Международный эндокринологический журнал 5 (53) 2013

Обзор литературы

Введение

Гормон роста (ГР) необходим для продольного роста, и уже больше 40 лет дети с недостатком ГР лечатся заместительной терапией. ГР имеет важное биологическое значение и у взрослых, что подтверждают экспериментальные исследования и эксперимент природы с акромегалией.

В 1989 году было продемонстрировано, что недостаток ГР у взрослых со сниженной функцией гипофиза связан с различными отклонениями, которые нивелировались заместительной терапией ГР. Однако в этой области все еще имеются многие нерешенные проблемы. Статья включает в себя обновленную информацию о некоторых нерешенных проблемах, связанных с нейроэндокринными и сердечно-сосудистыми осложнениями дефицита гормона роста у взрослых (ДГРВ).

Эпидемиология ДГРВ

На сегодня имеется только одно популяционное исследование, которое оценивало распространенность гипопитуитаризма [11]. Среди взрослого белого населения северо-западной Испании два перекрестных исследования показали распространенность гипопитуитаризма 29 и 46 на 100 000 жителей. Средняя заболеваемость составляла 4,2 на 100 000 и оставалась стабильной во время периода наблюдения. Заболеваемость была более высокой среди лиц старше 50 лет, но разницы по половому признаку не наблюдалось.

Социально-экономическое значение ДГРВ

На лечение пациентов с ДГРВ выделяется значительно больше ресурсов здравоохранения (прямых и косвенных), чем в общей популяции [6]. В одном из исследований установлено, что у пациентов с ДГРВ была утрачена трудоспособность, а среди работающих временная нетрудоспособность регистрировалась в два раза чаще, чем в общей популяции или среди людей с другими хроническими заболеваниями, например сахарным диабетом [10]. Пациенты с ДГРВ чаще находились на стационарном лечении и чаще посещали семейного врача. Затраты на оказание медицинской помощи взрослым пациентам с ДГРВ в течение одного года превышают на 35 % национальные средние показатели, что главным образом связано с более длительным стационарным лечением [40].

Клинические, этиологические и патогенетические аспекты ДГРВ

Прошло уже свыше 20 лет с тех пор, как клинические особенности ДГРВ были признаны, и первые плацебо-контролируемые исследования показали эффективность заместительной терапии ГР у таких пациентов [6, 21]. С тех пор ДГРВ приобрел важное значение по двум главным причинам: накопление доказательств, что ДГРВ имеет неблагоприятные последствия, а также наличие рекомбинантных препаратов ГР [7, 17]. Плацебо-контролируемые и открытые исследования последовательно подтверждают эффективность заместительной терапии ГР при ДГРВ. При этом установлено, что значительное улучшение поддерживается в течение 10 лет [5]. Одновременно снижаются сердечно-сосудистые факторы риска, увеличивается плотность костной ткани, нормализуется работоспособность [6, 21]. Улучшение состояния и качества жизни сопровождается подтверждением значительного снижения расходов здравоохранения на лечение таких пациентов [33].

Основная причина гипопитуитаризма — опухоли гипофиза. Были попытки косвенно оценить гипопитуитаризм через показатели заболеваемости этими опухолями и их распространенности. Большинство гипофизарных опухолей являются аденомами, которые могут быть секретирующими или несекретирующими. Они эффективно лечатся с применением хирургической, лучевой и медикаментозной терапии [6, 7, 17].

ДГРВ чаще всего возникает вторично из-за поражения гипофиза опухолью и/или его удаления (обычно гормонально-неактивной макроаденомы гипофиза). Наибольший риск развития ДГРВ у тех пациентов, которые имеют недостаток большинства гормонов гипофиза. Чем больше выражен гипофизарный дефицит, тем значительнее снижение концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме и средняя пиковая реакция на провокационный тест [8, 11, 36].

Облучение черепа также является весомой причиной гипопитуитаризма, тяжесть которого зависит от дозы и времени облучения [11]. Гипоталамус, как полагают, является более чувствительным к облучению, чем передний отдел гипофиза [1], и недостаток ГР является обычно первым и часто единственным гормональным проявлением гипопитуитаризма, вызванного облучением [4]. Риск развития недостатка ГР после комбинации операции и облучения аденом гипофиза через 5 лет составляет 90 % [14]. Больные с гипопитуитаризмом получают традиционное лечение кортикостероидами, гормонами щитовидной железы и половыми стероидными гормонами. В последние годы ГР был предложен для лечения, когда имеется подтвержденный недостаток этого гормона после хирургических вмешательств на гипофизе [14].

Согласно двум исследованиям, тяжелые формы ДГРВ наблюдались у 87–91 % пациентов, которые имели дефицит двух или больше гормонов гипофиза [10, 37]. Новые данные подтверждают предположения об увеличении распространенности ДГРВ, возникшего в результате перенесенных в детстве опухолей и их лечения, как следствия улучшения долговременной выживаемости [1]. Большинство (65 %) случаев дефицита ГР в детстве являются идиопатическими, [4] и, как правило, он не проявляется во взрослом возрасте.

Точные данные о заболеваемости ДГРВ неизвестны, но косвенные данные дают возможность предположить, что у 10–20 человек на 1 млн населения ДГРВ диагностируется ежегодно [14, 27].

Последствия ДГРВ

В то время как низкий рост является критерием для диагностики дефицита ГР в детстве, никакой отдельный симптом или признак не является патогномоничным для ДГРВ. Однако накопленные доказательства позволяют предполагать, что пациенты и физически, и в психологическом отношении менее здоровы, чем их ровесники. Клинические особенности, обусловленные ДГРВ, отмечаются при условии, что недостаток других гормонов гипофиза не может быть оптимально компенсирован, и у больных с исходным дефицитом ГР, появившимся в детском возрасте, при котором другие гормоны гипофиза часто интактны.

Качество жизни больных с ДГРВ

Взрослые с дефицитом ГР имеют ослабленное психологическое состояние и потенциально значимые психоневрологические проявления, такие как уменьшение концентрации внимания и снижение памяти, по сравнению с общим населением [23, 25]. Анкетный опрос качества жизни (QoL-AGHDA) разработан специально для людей с ДГРВ. Исследования, в которых использовался этот опросник, указывают, что взрослые с дефицитом ГР имеют ослабленное психологическое состояние по сравнению с контрольными группами, подобранными по возрасту, полу и социально-экономическому статусу [25].

В одном из исследований пациенты с ДГРВ отмечали быструю утомляемость, повышенную эмоциональную лабильность, проблемы в половом отношении, сниженную физическую активность и более выраженное чувство социальной изолированности, чем подобранные по возрасту контрольные группы [25]. Другие исследования показали, что пациенты с ДГРВ менее открыты и менее оптимистичны по сравнению с контрольными группами [38]. Изучение отдаленных результатов показывает, что эти пациенты, более вероятно, останутся неженатыми и безработными, чаще будут страдать депрессией вследствие пониженного чувства собственного достоинства, большей умственной усталости и имеют меньше достижений в жизни, чем общая популяция [39].

Минеральная плотность костной ткани

Было доказано, что взрослые с дефицитом ГР имеют сниженную минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и увеличенный риск переломов [5] по сравнению со здоровыми контрольными группами [20]. Действительно, сниженное пиковое значение ГР при стимуляции определено как фактор риска переломов [23].

Доказательства переломов позвонка, обусловленных остеопорозом, были получены у 17 % из 122 пациентов, получавших общепринятую заместительную терапию гормонами (но без ГР) для лечения недостаточности гипофиза [21]. Более того, в одном ретроспективном исследовании со 107 взрослыми пациентами с дефицитом ГР частота переломов составила 24,1 %, что значительно больше, чем в контрольной группе (8,7 %) (отношение шансов 3,49) (p < 0,001) [22].

Несколько исследований продемонстрировали снижение костной массы в нескольких местах у взрослых пациентов с дефицитом ГР [35]. Взаимоотношение ДГРВ и МПКТ является сложным и зависит от возраста возникновения недостаточности ГР, пола и недостатка других гормонов гипофиза [18]. Пациенты, у которых дефицит ГР наступил в более раннем возрасте, до средних лет более подвержены остеопении, чем те, которые заболели позже [19]. В целом вероятно, что ДГРВ приводит к снижению массы костной ткани, что клинически проявляется повышением риска переломов с увеличением возраста.

Сердечно-сосудистые осложнения ДГРВ

ДГРВ связан с преждевременным развитием атеросклероза [30] и увеличением частоты заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии [3]. Новые данные из Великобритании при исследовании более чем 1000 взрослых с гипопитуитаризмом подтвердили не только общий высокий стандартизированный показатель смертности (в большей степени у женщин), но и повышенную летальность вследствие сердечно-сосудистых, цереброваскулярных причин и дыхательной недостаточности [32].

База данных KIMS (Международная метаболическая база данных) не является рандомизированным клиническим испытанием, а представляет собой исследование пациентов, получающих заместительную терапию ГР. KIMS позволило наблюдать очень большой контингент пациентов на заместительной терапии ГР в течение большого промежутка времени и, несмотря на отсутствие рандомизированной контрольной группы, не получающей лечение, оказалось полезным научным инструментом. KIMS позволило в больших группах пациентов подтвердить или опровергнуть результаты ранее проведенных рандомизированных исследований и проанализировать определенные подгруппы пациентов согласно этиологии, гормональному статусу, терапевтическим возможностям и другим условиям.

Данные KIMS подтверждают и расширяют предыдущее исследование, показывая, что у взрослых с дефицитом ГР наблюдается неблагоприятный профиль сердечно-сосудистого риска. У пациентов с ДГРВ установлена высокая частота дислипидемии, увеличен индекс массы тела (ИМТ), нарушены показатели окружности талии и бедер и высок риск возникновения артериальной гипертензии. Это, вероятно, объясняет повышенную сердечно-сосудистую летальность, наблюдаемую у больных с гипопитуитаризмом. При назначении заместительной терапии ГР в KIMS, как и в более ранних исследованиях, отмечено улучшение липидного профиля, показателей артериального давления (АД). Дополнительным преимуществом KIMS перед предыдущими исследованиями является то, что оно вовлекает намного большее количество пациентов, проведение исследований (концентрации липидов и ИФР-1) в единой центральной лаборатории, большая длительность изучения эффектов заместительной терапии ГР. Важно изучить эффекты ГР в подгруппах пациентов пожилого возраста, с идиопатическим ДГРВ, с краниофарингиомой, после облучения и т.д. Кроме того, KIMS позволило более точно рассчитать влияние начальных параметров на эти сердечно-сосудистые параметры риска и их ответ на терапию ГР [41].

Гипотеза о том, что ДГРВ увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, подтверждается наличием факторов риска, общих для синдрома ДГРВ, таких как неблагоприятный липидный профиль [10–12], повышенное АД, увеличенная масса тела [15, 16], повышенная свертываемость крови [17] и увеличенный уровень маркеров воспаления [18], что приводит к ускоренному атероматозу.

В дополнение к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний многие исследования продемонстрировали изменения в структуре и функции сердца у взрослых пациентов с дефицитом ГР. Наряду с нарушенной функцией желудочков [36, 37] установлено уменьшение толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки [34, 35].

Моделирование факторов риска показало увеличенный коронарный риск, связанный с гипопитуитаризмом (особенно среди женщин), в значительной степени вследствие патологического профиля липидов, который был, вероятно, связан с ДГРВ либо напрямую, либо косвенно через центральное ожирение [4].

Таким образом, у взрослых пациентов с дефицитом ГР имеются патологические изменения в структуре и функции сердца, что также способствует повышенному уровню сердечно-сосудистой летальности.

По данным испанских авторов [42], которые поставили цель сравнить заболеваемость и распространенность метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний через три года у большого контингента пациентов, получающих ГР, у которых ранее была болезнь Кушинга (БК), с пациентами, получающими ГР, у которых ранее были неактивные аденомы гипофиза (НАГ). При этом авторы проанализировали субпопуляцию (7895 субъектов) из 362 регионов исследования в 16 странах в Северной Америке и Европе, которые были зарегистрированы в Международном наблюдательном исследовании HypoCCS с 1995 по 2006 год. Авторы отметили увеличенную заболеваемость метаболическим синдромом в течение 3-летнего периода наблюдения и увеличенную распространенность сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в течение исследования среди лиц, получающих ГР, с предшествовавшей БК по сравнению с лицами, получающими ГР, с предшествовавшими НАГ. Эти результаты показывают, что предшествовавший гиперкортицизм предрасполагает пациентов с ДГРВ, которые получают лечение по поводу БК, к большему риску метаболических и сосудистых заболеваний. Хотя все пациенты с заболеваниями гипофиза должны быть тщательно обследованы на предмет развития метаболических и сосудистых нарушений, врачи должны особенно помнить о повышенной восприимчивости к этим состояниям пациентов с предшествовавшей БК.

Состав (композиция) тела у взрослых с дефицитом ГР

Взрослые с дефицитом ГР имеют увеличенную жировую массу (ЖМ) и уменьшенную нежировую массу тела (НМТ) по сравнению со здоровыми людьми [36, 38]. Хотя ИМТ, возможно, не увеличивается у взрослых с дефицитом ГР, пациенты имеют непропорциональное увеличение абдоминальной жировой массы [40, 42]. Увеличение массы висцерального жира — известный фактор риска повышенной летальности и заболеваемости вследствие сердечно-сосудистой патологии, инсулинорезистентности и сахарного диабета. Избыточный жир тела обычно на 7–10 % больше ожидаемых показателей (возраст, пол, рост и вес), что эквивалент-но увеличению на 2,4 кг жировой массы тела для мужчин и на 3,3 кг для женщин [40].

НМТ обычно снижена примерно до 7–8 %, что соответствует приблизительно 4 кг нежировой ткани [2], и исследования с использованием компьютерной томографии продемонстрировали, что общая площадь мышц также значительно меньше, чем у подобранных здоровых в контрольных группах. В исследовании Jorgensen и др. [38] показано, что у взрослых пациентов с дефицитом ГР в среднем в бедре содержание мышц и жира составляло 65 и 35 % соответственно по сравнению с приблизительно 85 % мышечной ткани и 15 % жира у здоровых людей.

Кроме того, ДГРВ приводит к снижению содержания общей жидкости тела, которое частично влияет на снижение объема внеклеточной жидкости, плазмы и объема циркулирующей крови [4].

Помимо подтверждения более ранних данных, KIMS указало на различия в зависимости от исходных характеристик, таких как различная этиология ДГРВ, эффект облучения, возраст начала заболевания, изолированная или множественная гипофизарная недостаточность, влияние применения эстрогенов и кортикостероидов и т.д.

В первом анализе 1034 пациентов в 1999 г. Abs и соавт. [41] подтвердили избыточный вес как у мужчин, так и у женщин (28,2 и 28,8 кг/м² соответственно), что было выше контрольной популяции в исследованиях PROCAM и МОNICA (25,3 и 26,5 кг/м² для мужчин и 24,3 и 25,8 кг/м² для женщин (р < 0,001)). В новом анализе, 7 лет спустя, у 2589 пациентов KIMS средний ИМТ составил 28,2 кг/м², а у 32 % пациентов ИМТ был выше 30 кг/м² [25], что еще раз указало, что дефицит ГР является фактором риска ожирения. Излишек висцерального жира был продемонстрирован у 2589 пациентов, у которых окружность талии исходно превышала 102 см у 40 % мужчин и 88 см у 56 % женщин. В исследовании KIMS, сравнивающем НАГ с краниофарингиомами, ЖМ у 370 пациентов с НАГ составила 26,5 % (при норме < 19 %) у мужчин и 39,4 % (при норме < 30 %) у женщин. Эти данные на очень большой группе пациентов подтверждают типичную картину ДГРВ: избыточный вес, высокий процент жировой ткани, избыток висцерального жира.

У взрослых с дефицитом ГР наблюдается сниженная способность к физическим упражнениям с жалобами на слабость мышц и усталость. Доказано, что изометрическая сила четырехглавой мышцы снижена по сравнению с показателями в контрольных группах [28]. Снижение поперечной площади мышцы (обычно 76 % от установленного значения) способствует развитию ее слабости. Максимальная производительность у нелеченных взрослых пациентов с дефицитом ГР, оцененная циклической эргометрией, также значительно снижена (на 20–30 %), и, для сравнения, такие показатели наблюдаются и у больных с застойной сердечной недостаточностью [21]. Указанные показатели обусловлены не только снижением мышечной массы и поглощения кислорода, но и сердечно-сосудистой дисфункцией [7].

Углеводный обмен при ДГРВ

У взрослых с дефицитом ГР телосложение и метаболические расстройства соответствуют синдрому инсулинорезистентности с увеличением центрально накопленной жировой массы [6, 40], уровня инсулина натощак [6], увеличением частоты нарушения толерантности к глюкозе по сравнению со страдающими ожирением в подобранных контрольных группах [4]. Несколько исследований продемонстрировали, что взрослые с дефицитом ГР являются резистентными к инсулину [37] вследствие дефектов в периферической инсулин-стимулированной восприимчивости к глюкозе. При этом сообщают об увеличении распространенности сахарного диабета у пациентов с гипопитуитаризмом [5]. Установлено снижение чувствительности к инсулину на 45 % у взрослых пациентов с дефицитом ГР по сравнению со здоровыми в контрольных группах [5].

Липидный обмен при ДГРВ

Показатели ГР у здоровых лиц находятся в корреляции с содержанием общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов [19]. ГР оказывает физиологические эффекты и на липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), и на метаболизм холестерина, что объясняет нарушения липидного обмена, наблюдаемые у больных с дефицитом ГР. Хотя ГР стимулирует секрецию aпo-B ЛПОНП, увеличивая внутрипеченочное содержание липидов, предполагалось, что заместительная терапия ГР улучшает липидный профиль крови (усиленное удаление частиц ЛПОНП, стимуляция рецепторов ЛПНП и изменение состава ЛПОНП) [20]. Однако, поскольку синтез ЛПОНП остается повышенным, уровень триглицеридов не нормализуется во время терапии ГР. Кроме того, ГР стимулирует экспрессию и активность ключевых ферментов, вовлеченных в синтез холестерина и метаболизм желчных кислот. Наоборот, при ДГРВ сниженная активность 7a-гидроксилазы холестерина приводит к внутрипеченочному накоплению холестерина. Это снижает количество рецепторов ЛПНП и увеличивает активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы, которая впоследствии увеличивает синтез холестерина [33].

У взрослых с дефицитом ГР уровень общего и холестерина ЛПНП увеличен, также повышен уровень аполипопротеина-В, а у 50 % пациентов наблюдаются повышенные показатели по сравнению с подобранными по возрасту, весу и полу контрольными группами [4]. Повышение синтеза и уменьшение клиренса апо-В у взрослых с дефицитом ГР предоставляет новые доказательства риска возникновения атеросклероза у таких пациентов.

Эндокринные нарушения у больных с ДГРВ

Гормон роста стимулирует периферическую конверсию T4 в T3, который может маскировать ранний центральный гипотиреоз, если судить по результатам измерений тироксина в плазме [24]. У нелеченых взрослых мужчин с дефицитом ГР наблюдается оволосение андроген-незрелого типа, независимо от того, получают ли пациенты заместительную терапию андрогенами [8]. Установлено, что ГР подавляет внутриклеточное ферментативное превращение кортизона в кортизол [8], но не установлено, приводит ли это к клинически значимым альтерациям.

Летальность больных с гипопитуитаризмом

У больных с гипопитуитаризмом, получающих стандартную гормональную терапию без замещения недостатка ГР, средняя вероятная продолжительность жизни сокращается [20–22]. В шведской когорте, включающей 344 больных, общая летальность (стандартизированный относительный показатель смерт-ности (SMR) 2,17; 95% CI 1,88–2,51) была в два раза больше по сравнению с общей популяцией [21]. Наблюдался больший риск летальности у женщин (SMR 2,93), чем у мужчин (SMR 1,91).

В британской когорте, включавшей 1014 больных гипопитуитаризмом, общая летальность была почти на том же уровне (SMR 1,87, 95% CI 1,62–2,16), как и в шведском, а летальность была также выше у женщин (SMR 2,29), чем у мужчин (SMR 1,57) [5]. В британском исследовании возрастная медиана летальных исходов составила 56,2 года (диапазон 14–89) у мужчин и 52 года (диапазон 7–92) у женщин.

Сердечно-сосудистая летальность и заболеваемость

Было установлено, что у больных гипопитуитаризмом, получающих традиционную гормональную терапию без замещения дефицита ГР, средняя продолжительность жизни сокращена из-за сердечно-сосудистой летальности [5, 33]. Наблюдалась высокая цереброваскулярная летальность, а женщины были поражены больше, чем мужчины [33]. Эти данные были основаны на больших когортных исследованиях в Швеции и Великобритании [33]. Традиционная гормональная терапия несколько отличалась в разных исследованиях, например использование различных кортикостероидов (ацетат кортизона в шведских исследованиях и гидрокортизон в британском исследовании), показатели сердечно-сосудистой летальности были почти одинаковые.

Шведское когортное исследование включало 333 больных с гипопитуитаризмом, из них 77 % — после лечения опухоли гипофиза [20]. Результаты показали значительное увеличение сосудистой летальности, соответствующей коэффициенту риска 1,95. Следующее исследование было основано на небольшом контингенте 172 больных с гипопитуитаризмом (76 % из них вследствие лечения опухолей гипофиза) [15]. Наблюдалось небольшое и статистически незначимое увеличение сосудистой летальности (SMR 1,35). Эти больные позже были включены в более всестороннее когортное исследование в Великобритании [22], но неясно, был ли включен целый контингент или только часть его.

Причина высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности у пациентов с гипопитуитаризмом неизвестна. Предполагали более раннее развитие атеросклероза вследствие недостатка ГР, неадекватное замещение недостаточности функции других гормонов гипофиза. Воздействие радиации также требует дальнейших исследований. В настоящее время имеются многочисленные отчеты в Medline, описывающие увеличение сердечно-сосудистых факторов риска у больных с гипопитуитаризмом, получающих традиционную гормональную терапию без замещения недостатка ГР. Эти факторы риска включают изменения липидного профиля, инсулинорезистентность и эндотелиальную дисфункцию [26, 27].

Лечение ДГРВ и подбор дозы

Цель заместительной терапии ГР состоит в том, чтобы обеспечить его физиологический уровень, исправить все отклонения, вызванные дефицитом ГР. Однако оптимальные режимы терапии все еще не установлены [41]. Когда ГР впервые стали назначать взрослым, дозы подбирали по опыту лечения детей. Однако эти дозы (примерно 25 мг/кг массы тела) оказались слишком высокими и привели к увеличению побочных эффектов (задержка жидкости). Консенсус GRS 1998 года рекомендует начальную дозу 0,15–0,3 мг/день, с постепенным увеличением с месячными интервалами до достижения целевой дозы (примерно 1 мг/день для молодых пациентов, а для старших пациентов < 0,5 мг/день). Женщины нуждаются в более высоких дозах, чем мужчины [34]. Начальная доза должна титроваться, пока уровень ИФР-1 не достигнет верхней границы нормы для соответствующего возраста без побочных эффектов. Поскольку уровни ГР естественно уменьшаются с возрастом, поддерживающая доза должна этому соответствовать.

Мониторинг эффективности лечения

Необходимо снизить дозу препаратов ГР при появлении побочных эффектов. При этом показатель ИФР-1 остается лучшим биохимическим маркером. Концентрация ИФР-1 в плазме увеличивается во время заместительной терапии ГР в зависимости от дозы [7], поэтому рекомендуется регулярное измерение во избежание передозировки [10]. Исследования показали, что индивидуальное титрование дозы по уровню ИФР-1 приводит к меньшим количествам побочных эффектов при аналогичной клинической эффективности. Стандарты, рекомендованные Обществом исследований гормона роста, устанавливают, что хотя уровень ИФР-1 и служит полезным биохимическим маркером для контроля дозы ГР, мониторинг лечения должен включать оценку психологического благополучия, МПКТ и уровень липидов плазмы [3].

Объединенные данные KIMS подтверждают сведения о важных преимуществах заместительной терапии ГР, а также о применении ГР в определенных подгруппах.

Заключение

Таким образом, дефицит ГР широко распространен и легко диагностируется у взрослых пациентов с органическим гипопитуитаризмом. Заболеваемость и смертность у этих пациентов увеличены в отсутствие заместительной терапии ГР. Последующее назначение ГР обеспечивает благоприятные длительные эффекты. Побочных эффектов терапии ГР можно избежать, если доза препарата индивидуально правильно подобрана с измерением уровня ИФР-1. Дефицит ГР у взрослых является показанием для лечения ГР в большинстве развитых стран.

В то же время требуются новые достоверные данные о снижении смертности после назначения генно-инженерного ГР. Имеющиеся данные не предоставлены надлежащим рандомизированным плацебо-контролированным исследованием. Необходимо исследовать не менее тысячи пациентов с продолжительностью наблюдения не менее пяти лет. Программы наблюдения, спонсируемые фармацевтической промышленностью, ведутся уже в течение последних 15–20 лет с набором нескольких тысяч пациентов. Такие программы, несомненно, предоставят достоверную информацию об эффектах и побочных эффектах во время долгосрочного лечения и могут использоваться для оценки заболеваемости и смертности по сравнению с общей популяцией.

Кроме этого, нерешенным остается вопрос о дальнейшем наблюдении пациента, у которого при повторном исследовании секреция ГР в норме. Показания к назначению ГР у взрослых могут включать пациентов с изолированным дефицитом ГР без явных признаков патологии гипофиза. То же самое относится к возможному дефициту ГР после травмы головного мозга, после хирургических вмешательств на гипофизе.

В заключение следует отметить, что у взрослых с выраженным дефицитом ГР и наличием патологии гипофиза в анамнезе следует считать назначение ГР стандартным лечением.