Международный эндокринологический журнал Том 13, №1, 2017
Вернуться к номеру
Лікування діабетичної полінейропатії
Авторы: Хижняк О.О., Микитюк М.Р., Караченцев Ю.І.
ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті наведені дані про патогенез діабетичної дистальної полінейропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу. Обговорюється значення оксидативного стресу й дефіциту вітамінів групи В у розвитку симптомів полінейропатії, на підставі чого обґрунтовані шляхи патогенетичної терапії. Наведені власні дані поєднаного застосування препаратів Актовегін у терапії цукрового діабету 2-го типу, ускладненого дистальною полінейропатією.
В статье представлены данные относительно патогенеза диабетической дистальной полинейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Обсуждается значение оксидативного стресса и дефицита витаминов группы В в развитии симптомов полинейропатии, на основании чего обоснованы пути патогенетической терапии. Приведены собственные данные сочетанного применения препаратов Актовегин в терапии сахарного диабета 2-го типа, осложненного дистальной полинейропатией.
The article presents data on the pathogenesis of distal polyneuropathy in patients with diabetes mellitus type 2. The importance of oxidative stress and vitamin B deficiency in the development of symptoms of polyneuropathy is discussed, whereby the ways of pathogenetic therapy are substantiated. Own data are presented on the combined use of the drugs Actovegin in treating diabetes mellitus type 2 complicated by distal polyneuropathy.
Ключевые слова
цукровий діабет 2-го типу; дистальна полінейропатія; Актовегін
сахарный диабет 2-го типа; дистальная полинейропатия; Актовегин
diabetes mellitus type 2; distal polyneuropathy; Actovegin
Поширеність цукрового діабету (ЦД) у світі з кожним роком збільшується. За даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF), поширеність ЦД у світі становить 8,3 %, за прогнозами, до 2030 року кількість дорослих, які страждають від ЦД, збільшиться на 69 % [1]. Ступінь тяжкості ЦД обумовлений пошкодженням органів-мішеней, у тому числі розвитком найбільш клінічно значущих ускладнень, так званої мікросудинної тріади: нефропатії, нейропатії й ретинопатії. Діабетична дистальна полінейропатія (ДПН) являє собою гетерогенну групу захворювань, обумовлених нейрональною дисфункцією у хворих на ЦД, і уражує принаймні 50 % хворих протягом їх життя [2], у 14–20 % хворих виявляють ДПН уже на етапі первинної діагностики ЦД 2-го типу, а при тривалості ЦД більш ніж 15 років це ускладнення зустрічається в 50–70 % хворих [3]. За даними популяційного дослідження KORA-A, поширеність ДПН серед хворих на ЦД становить до 28 % (із них у 13,3 % — больова форма) [4]. Вагоме клінічне значення має дистальна симетрична сенсорно-моторна нейропатія, що зустрічається у 20–30 % хворих на ЦД. ДПН справляє значний негативний вплив на якість життя пацієнтів і за відсутності адекватної терапії призводить до ранньої інвалідизації та високого рівня смертності в даного контингенту хворих [5]. ДПН є значним економічним тягарем як для пацієнтів, так і для системи охорони здоров’я в цілому [6–8].
ДНП формується в результаті погіршення ендоневрального кровотоку внаслідок впливу надлишкового вмісту глюкози в крові на метаболічні процеси в нервових волокнах [9]. Ураження товстих і тонких нервових волокон при ДПН призводить до зниження чутливості в дистальних відділах нижніх кінцівок, ослаблення або відсутності сухожильних рефлексів, у першу чергу ахіллових, появи слабкості м’язів ступні та гомілки зі зміною архітектоніки ступні, що є причиною формування виразок і загрожує ампутацією кінцівки [10].
З огляду на різні патогенетичні механізми розвитку ДПН розроблені схеми терапії, що передбачають застосування антидепресантів, протисудомних препаратів, опіоїдних анальгетиків, інгібіторів альдозоредуктази, вітамінів групи В (тіамін, піридоксин, ціанокобаламін), а також препаратів з нейропротекторною дією [11]. Найкращий вплив на різні патогенетичні ланки ДПН можливий тільки при використанні комплексної терапії.
Особливості патогенезу ДПН створюють певні труднощі при виборі терапії. Основною умовою профілактики й лікування будь-яких ускладнень ЦД є стійка компенсація вуглеводного обміну [12–15]. За результатами дослідження DСCT, досягнення довгострокового адекватного контролю глікемії може звести до мінімуму ризик розвитку ДПН, але не в змозі повністю запобігти її виникненню або призвести до її регресу [16].
Гіперглікемія індукує кілька базисних механізмів, що відповідають за розвиток ДПН:
— активацію поліолового шляху обміну глюкози;
— порушення функції мітохондрій супероксидом, що викликає блокаду гексозамінового шляху метаболізму глюкози й розвиток основних порушень при ЦД;
— збільшення внутрішньоклітинних кінцевих про–дуктів надлишкового глікування (Advanced Glycation End-products — AGEs);
— активацію протеїнкінази С.
На даний час доведено, що гіперглікемія призводить до збільшення в плазмі крові, мембранах і клітинах рівня вільних радикалів на тлі недостатності ферментів захисної антиоксидантної системи — оксидативного стресу [17]. З огляду на існуючі дослідження поліморфізму генів антиоксидантних ферментів доведено, що недостатність антиоксидантної системи генетично обумовлена [18].
Пусковим механізмом у цій складній багатофакторній системі порушень обміну, що викликає зміни у структурах периферичних нервів і мікроциркуляторному руслі, слід вважати оксидативний стрес. Основними препаратами, що чинять патогенетичну дію, є антиоксиданти й тіамін. Антиоксиданти зменшують вираженість оксидативного стресу й діють як «пастки» для вільних радикалів, у тому числі супероксиду, а тіамін збільшує активність ферменту транскетолази й забезпечує утилізацію проміжних продуктів гліколізу в пентозофосфатному циклі.
Антиоксидантній терапії ДПН в останнє десятиліття присвячено безліч публікацій, у яких докладно обговорено механізм дії основного антиоксиданту — альфа-ліпоєвої кислоти, її вплив на клінічні і електрофізіологічні прояви нейропатії [19–21]. Зовсім по-іншому виглядає ситуація з тіаміном, якому приділяється мало уваги як засобу для лікування ДПН.
Вітаміни групи В традиційно використовуються для лікування різних нейропатій. Підставою для цього є те, що недостатність вітамінів В1 (тіамін), В6 (піридоксин) і В12 (кобаламін) призводить до ураження периферичних нервів. У зв’язку із цим значне місце в патогенетичній терапії ДПН має застосування нейротропних комплексів вітамінів групи В, що позитивно впливають на метаболізм нервової тканини, зменшують вираженість больового синдрому й мають інші позитивні метаболічні ефекти [22].
Між тим залишається досить обмежений вибір лікарських засобів, що мають комплексний політопний вплив на метаболичні процеси в нейронах, насамперед в умовах гіпоксії. Одним із важливих патогенетичних факторів ДПН є мікроциркуляторні зміни з боку vasa nervorum і зниження кровотоку в ендоневрії, що призводить до розвитку гіпоксії [29]. З огляду на це набуває клінічного значення нейрометаболічний ефект депротеїнізованого гемодеривату із крові телят (препарат Актовегін), в основі якого лежить важлива з точки зору нейропротекції комбінація антигіпоксичного й антиоксидантного ефектів [30, 31].
Ці теоретичні передумови дозволяють розглядати Актовегін як патогенетичний засіб для лікування ДПН. Регресія клінічних симптомів ДПН, поліпшення якості життя пацієнтів і підтвердження сприятливого профілю безпеки Актовегіну отримані в багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю 567 пацієнтів, які отримували лікування ДПН препаратом Актовегін (Takeda) у вигляді 20 внутрішньовенних інфузій (2000 мг/добу) із наступним пероральним призначенням у дозі 1800 мг/добу протягом 140 днів [31]. Отримані результати вказують на регресію клінічних симптомів ДПН, поліпшення якості життя хворих і підтверджують сприятливий профіль безпеки досліджуваного препарату. З огляду на це в клініці ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» протягом більше ніж 10 років у комплексній терапії ДПН у хворих на ЦД 2-го типу застосовується препарат з нейропротекторною дією Актовегін.
На базі клініки ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» ми обстежили 60 хворих на ЦД 2-го типу в поєднанні із ДНП. Середній вік хворих становив 48,5 ± 6,2 року, тривалість захворювання — від 3 до 18 років. Усі хворі одержували пероральну цукрознижуючу терапію препаратами метформіну в комбінації із глімепіридом. Обстежені були розділені на дві групи, репрезентативні за статтю, віком, тривалістю захворювання. Перша (основна) група включала 36 пацієнтів, яким поряд з основною цукрознижуючою терапією було проведено 20 внутрішньовенних інфузій 20% розчину Актовегіну (Takeda). Група порівняння (група 2), репрезентативна за статтю, віком і тривалістю захворювання, включала 24 хворих на ЦД 2-го типу із ДПН, які одержували тільки цукрознижуючу та симптоматичну терапію.
Для діагностики ДПН використовували показники Quantitative sensory testing: a consensus report from the Peripheral Neuropathy Association [33]. Питому вагу симптомів ДПН оцінювали за шкалою TSS (двомірне підсумовування ваги й частоти основних симптомів: біль, печіння, парестезії та оніміння) і комбінованою шкалою нейропатичних уражень для нижніх кінцівок (NIS-LL). На обох ступнях досліджували температурну чутливість приладом Tip-Term, тактильну — набором монофіламентів Semmes-Weinstein, больову — дотиком притупленою голкою, вібраційну — за допомогою градуйованого камертона Riedel-Seifert із частотою коливань 128 Гц і пропріоцептивну — за пасивними рухами I пальця стопи хворого [34].
При вивченні анамнезу захворювання звертали увагу на факти, що дозволяють запідозрити ДПН іншого генезу (алкоголь, тютюнопаління, хіміотерапія, профшкідливості тощо).
Оцінку стану компенсації вуглеводного обміну проводили за рівнем глікемії натще глюкозооксидазним методом на автоматичному аналізаторі «Biosen C line» і глікованого гемоглобіну (HbА1c), що визначали фотоколориметричним методом наборами АТ «Реагент».
На момент проведення обстеження 84,2 % пацієнтів пред’являли скарги на помірний епізодичний біль у ногах після фізичного навантаження і в нічний час і 21,1 % — на парестезії.
Дані об’єктивного обстеження вказували на існуючий неврологічний дефіцит, порушення чутливості всіх модальностей і зниження ахіллових і колінних рефлексів (61,4 і 43,9 % відповідно). Виявлено
було також зниження больової (28,1 %), температурної (31,6 %) і вібраційної чутливості (10,5 %). Порушень м’язової сили в нижніх кінцівках виявлено не було (табл. 1).
На тлі комплексної патогенетичної терапії спостерігався регрес суб’єктивної симптоматики ДПН. Пацієнти вказували на зниження інтенсивності больового синдрому, особливо вночі. Відзначене вірогідне поліпшення температурної чутливості (p < 0,01). При об’єктивному обстеженні звертала на себе увагу позитивна динаміка ахіллових і колінних рефлексів у пацієнтів 1-ї групи в порівнянні з 2-ю. На тлі комплексної терапії у пацієнтів 1-ї групи було виявлено вірогідне зниження балів за шкалами TSS і NIS-LL (табл. 2).
Після завершення курсу інфузійної терапії Актовегіном у хворих 1-ї групи відзначали значуще зменшення вираженості клінічних симптомів за шкалою TSS на 1,2 порівняно із станом до початку лікування (р = 0,01) і підвищення тактильної і больової чутливості (р = 0,02). Аналіз позитивної динаміки балів кожного окремого симптому (біль, печіння, оніміння, парестезії) показав вірогідне зменшення вираженості всіх симптомів в 1-й групі порівняно з 2-ю групою (p < 0,001).
Слід зазначити, що у хворих основної групи спостерігалося зниження рівня глікемії натще (р = 0,01), що можна пояснити центральним і периферичним інсуліноподібними ефектами інозитолфосфатолігосахаридів (ІФО), що є компонентом Актовегіну. ІФО стимулюють, активуючи GLUT-1, транспорт глюкози в головний мозок незалежно від інсуліну й інсулінових рецепторів, що має велике клінічне значення у хворих на ЦД з інсулінорезистентністю [35]. Крім цього, ІФО здатні регулювати активність деяких інсулінозалежних ферментів, наприклад цАМФ-фосфодіестерази, аденілатциклази і піруватдегідрогенази [36].
Результати проведеного дослідження свідчать про задовільну індивідуальну переносимість інфузійної терапії Актовегіном. Під час проведення дослідження не спостерігалося алергічних реакцій або інших побічних ефектів терапії. Це підтверджує сприятливий профіль безпеки Актовегіну, доведений у багатьох плацебо-контрольованих дослідженнях [32, 37], а також багаторічний досвід його клінічного застосування.
Висновки
1. Основою ефективного лікування ДПН у хворих на ЦД 2-го типу поряд із досягненням оптимального довгострокового контролю глікемії є комплексне призначення засобів патогенетичної терапії.
2. Терапія препаратом Актовегін задовольняє всім вимогам патогенетичної терапії й дозволяє швидко та ефективно зменшити неврологічний дефіцит і больовий синдром у хворих на ЦД у поєднанні із ДПН.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Список литературы
1. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 [Text] / J.E. Shaw, R.A. Sicree, P.Z. Zimmet // Diabetes Res. Clin. Prac. — 2010. — Vol. 87, № 1. — Р. 4-14.
2. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population [Text] / M.J. Young, A.J. Boulton, A.F. MacLeod [et al.] // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36, № 2. — Р. 150-154.
3. The natural history of chronic painful peripheral neuropathy in a community diabetes population [Text] / C. Daosi, S.J. Bendow, A. Woodward [et al.] // Diabet. Med. — 2006. — Vol. 23. — P. 1021-1024.
4. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Survey S2 and S3 [Text] / D. Ziegler, W. Rathmann, T. Dickhaus [et al.] //Diabetes Care. — 2008. — Vol. 31. — P. 464-469.
5. Global burden of disease attributable to diabetes mellitus in Brazil [Text] / A.F. Oliveira, J.G. Valente, C. Ida Leite [et al.] // Cad. Saude Publica. — 2009. — Vol. 25, № 6. — P. 1234-1244.
6. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2012 [Text] / W. Yang, T.M. Dall, P. Halder [et al.] // Diabetes Care. — 2013. — Vol. 36, № 4. — P. 1033-1046.
7. Humanistic and economic burden of painful diabetic peripheral neuropathy in Europe: A review of the literature [Text] / C.J. Alleman, K.Y. Westerhout, M. Hensen [et аl.] // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2015. — Vol. 109, № 2. — P. 215-225.
8. Relationship between pain relief and improvements in patient function/quality of life in patients with painful diabetic peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia treated with pregabalin [Text] / A. Vinik, B. Emir, R. Cheung [et аl.] // Clin. Ther. — 2013. — Vol. 35, № 5. — P. 612-623.
9. Vascular risk factors and diabetic neuropathy [Text] / S. Tesfaye, N. Chaturvedi, S.E. Eaton [et аl.] // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352, № 4. — P. 341-350.
10. Neuropathy and Diabetic Foot Syndrome [Text] / M. Volmer-Thole, R. Lobmann // Int. J. Mol. Sci. — 2016. — Vol. 17, № 6. — doi: 10.3390/ijms17060917.
11. Treating Diabetic Neuropathy: Present Strategies and Emerging Solutions [Text] / S. Javed, U. Alam, R.A. Malik // Rev. Diabet. Stud. — 2015. — Vol. 12, № 1–2. — P. 63-83.
12. Clinical Trials for Drugs Against Diabetic Neuropathy: Can We Combine Scientific Needs With Clinical Practicalities? [Text] / D. Ziegler, D. Luft // Int. Rev. Neurobiol. — 2002. — Vol. 50. — P. 431-463.
13. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study [Text] / S.O. Oyibo, Y.D. Prasad, N.J. Jackson [et аl.] // Diabet. Med. — 2002. — Vol. 19, № 10. — P. 870-873.
14. The effects of intensive glycemic control on neuropathy in the VA cooperative study on type II diabetes mellitus (VA CSDM) [Text] / N. Azad, N.V. Emanuele, C. Abraira [et аl.] // J. Diabetes Complications. — 1999. — Vol. 13, № 5–6. — P. 307-313.
15. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy [Text] / Callaghan B.C., Little A.А., Feldman E.L. [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — Vol. 13, № 6. — doi: 10.1002/14651858/
16. Malik R.A. Why are there no good treatments for diabetic neuropathy? [Text] / R.A. Malik // The Lancet Diabetes & Endocrinology. — 2014. — Vol. 2, № 8. — P. 607-609.
17. Oxidative stress in diabetes [Text] / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Antioxidants in diabetes management / Ed. by L. Packer. — N.Y.M.: Dekker Inc., 2000. — P. 77-92.
18. Sima A.A. New insights into the metabolic and molecular basis for diabetic neuropathy [Text] / А.А. Sima // Cell. Mol. Life Sci. — 2003. — Vol. 60, № 11. — P. 2445-2464.
19. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis [Text] / D. Ziegler, H. Nowak, P. Kempler [et al.] // Diabet. Med. — 2004. — Vol. 21, № 2. — P. 114-121.
20. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials [Text] / D. Ziegler, M. Reljanovic, H. Mehnert [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. — Vol. 107, № 7. — P. 421-430.
21. Efficacy of a-lipoic acid in diabetic neuropathy [Text] / N. Papanas, D. Ziegler // Expert Opin. Pharmacother. — 2014. — Vol. 15, № 18. — P. 2721-2731.
22. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study [Text] / H. Stracke, W. Gaus, U. Achenbach [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2008. — Vol. 116, № 10. — P. 600-605.
23. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy [Text] / H.P. Hammes, X. Du, D. Edelstein [et al.] // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9, № 3. — P. 294-299.
24. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments [Text] / B.C. Callaghan, H.T. Cheng, C.L. Stables [et аl.] // Lancet Neurol. — 2012. — Vol. 11, № 6. — P. 521-534.
25. Diabetic neuropathy [Text] / A. Vinik, M.L. Nevoret, C. Casellini [et al.] // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 2013. — Vol. 42, № 4. — P. 747-787.
26. A relationship between analgesic and neurotropic effects by the example of milgamma [Text] / M.V. Zhuravleva, E.V. Shikh, A.A. Makhova // Ter. Arkh. — 2012. — Vol. 84, № 12. — P. 131-134.
27. Vitamin B for treating peripheral neuropathy [Text] / C.D. Ang, M.J. Alviar, A.L. Dans [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2008. — Vol. 16, № 3.
28. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy [Text] / A. Talaei, M. Siavash, H. Majidi [et al.] // Int. J. Food Sci. Nutr. — 2009. — № 60. — Р. 71-76.
29. Metformin increases total serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease [Text] / S.M. Carlsen, I. Folling, V. Grill [et al.] // Clin. Lab. Invest. — 1997. — Vol. 57. — Р. 521-527.
30. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата Актовегин [Текст] / Б. Нордвик // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. — М., 2002. — С. 18-24.
31. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients [Text] / D. Ziegler, L. Movsesyan, B. Mankovsky [et al.] // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32, № 8. — P. 1479-1484.
32. Vitamin B for treating peripheral neuropathy [Text] / C.D. Ang, M.J. Alviar, A.L. Dans [et аl.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2008. — Vol. 16, № 3. — CD004573.
33. Quantitative sensory testing: a consensus report from the Peripheral Neuropathy Association [Text] // Neurology. — 1993. — Vol. 43. — P. 1050-1052.
34. Dyck R.J. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics [Text] / R.J. Dyck // Muscle & Nerve. — 1988. — Vol. 11. — P. 21-32.
35. Современное лечение диабетической нейропатии: Методические рекомендации [Текст] / Н.Д. Тронько, В.Г. Науменко — К., 2000 — 16 с.
36. The insulinomimetic effects of the polar head group of an insulin-sensitive glycophospholipid on piruvate dehydrogenase in both subcellular and whole cell assay [Text] / W.K. Gottschalk, L. Jarret // Arch. Biochem. Biophys. — 1988. — Vol. 261. — P. 175-185.
37. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain: how far have we come? [Text] / D. Ziegler // Diabetes Care. — 2008. — Suppl. 2. — S. 255-261.