Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 13, №5, 2017

Чоловічий гіпогонадизм (частина 2)

Авторы: Лучицький Є.В.(1, 2), Лучицький В.Є.(1), Тронько М.Д.(1, 2)
(1) — ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна
(2) — Національна академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Резюме

У другій частині лекції наведені сучасні дані щодо методів діагностики різних форм гіпогонадизму, описано лікування найбільш поширених форм цієї патології.

Во второй части лекции приведены современные данные о методах диагностики различных форм гипогонадизма, описано лечение наиболее распространенных форм этой патологии.

The second part of the review shows the current approaches to the methods of diagnosis and treatment of various forms of hypogonadism in men.

Ключевые слова

гіпогонадизм; тестостерон

гипогонадизм; тестостерон

hypogonadism; testosterone

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.13.5.2017.110030

Діагностика чоловічого гіпогонадизму

Діагностика гіпогонадизму (ГГ) у чоловіків з його класичними формами не є складною, особливо у пацієнтів на пізніх етапах пубертатного розвитку. Однак у чоловіків старших вікових груп діагностика тестостеронової недостатності (ТН) ускладнена, оскільки симптоми й ознаки андрогенодефіциту у них неспецифічні, відсутні чіткі порогові рівні нижньої границі концентрації тесто–стерону (Т). У дослідженнях, проведених у США, показник нижньої границі нормальних коливань гормона в різних лабораторіях відрізнявся в декілька разів.

Для діагностики ГГ використовують:

— анамнестичні дані;

— фізикальне обстеження;

— гормональні дослідження;

— сперматологічні дослідження;

— біохімічні дослідження крові;

— генетичні дослідження;

— інструментальні дослідження (ультразвукове дослідження (УЗД), рентгенографія, комп’ютерна або магнітно-резонансна томографія (МРТ));

— біопсію яєчок.

Мета діагностики у пацієнтів 13–14 років з відсутністю клінічних ознак статевого дозрівання полягає у визначенні характеру затримки пубертатного розвитку (конституційна затримка розвитку чи ГГ) та рівня ураження гіпоталамо-гіпофізарно-статевої системи (ГГСС). У хлопчиків більш раннього віку диференційно-діагностичні тести не дають повної інформації. В осіб постпубертатного віку визначають тип ГГ та рівень ураження ГГСС, а у чоловіків старших вікових груп — наявність синдрому ТН та можливість проведення лікування.

Анамнестичні дані збираються детально, з’ясо–вують родинний анамнез, перебіг вагітності та пологів у матері, наявність перенесених захворювань у дитячому віці, прийом гормональних препаратів в періоді внутрішньоутробного розвитку, в дитячому та дорослому віці — травми або перекрути яєчок, операції на органах малого таза, наявність постпубертатного орхіту, професійних чинників ризику, негативних чинників довкілля (фізичних і хімічних), хіміотерапії та дії іонізуючого випромінювання, прийом препаратів, що впливають на статеву систему, наркотиків, наявність скарг на нюх, слух, зір.

Фізикальне обстеження включає антропометричні дані (зріст, маса тіла, ширина таза, ширина плечей, довжина ноги, розмах рук, відношення верхньої частини тулуба до нижньої), наявність характерних ознак вроджених і спадкових захворювань, стигми дизембріогенезу, розвиток вторинних статевих ознак (оволосіння на обличчі, у пахвовій ямці, на лобку, тілі), визначення розмірів зовнішніх статевих органів (довжина, окружність статевого члена, гіпо-/епіспадія, фімоз, довжина і ширина або об’єм яєчок, стан мошонки, придатків яєчок, наявність гінекомастії, стан передміхурової залози). При огляді звертають увагу на розвиток і будову зовнішніх статевих органів, оцінюють їх розвиток за шкалою Таннера. Оцінюють розмір і консистенцію яєчок (за орхідометром Прадера). Препубертатні яєчка мають в об’ємі 3–4 мл і в довжину 2 см, пубертатні яєчка — в об’ємі 4–15 мл та понад 2 см в довжину і постпубертатні яєчка — в об’ємі 20–30 мл, довжиною 4,5–6,5 см, шириною 2,8–3,3 см. Консистенція яєчок — малі та щільні у хворих із гіпергонадотропним ГГ, малі та м’які — при гіпогонадотропному ГГ. Мошонка при ГГ нерозвинута, слабо пігментована, атонічна.

Статевий член має довжину в препубертатному періоді 4–8 см, окружність — менше 2 см у спокійному стані, а у дорослих чоловіків довжина — 8–10 см, окружність — понад 3 см.

У хворих на ГГ пубертатного віку окружність яєчок не перевищує 5 см, а у нелікованих чоловіків з ГГ окружність яєчок менша від 9 см, довжина статевого члена — 4–6 см. Розміри статевих органів у практично здорових підлітків пубертатного віку наведені в табл. 1 (Лучицький В.Є., 2006).

Визначають статуру пацієнта з ГГ, яка може бути нормальною, євнухоїдною (порушення раціонального співвідношення між верхньою та нижньою половинами тіла з переважанням нижньої) або гіноїдною (збільшення розмірів таза відносно до зросту). Євнухоїдність може спостерігатися на ранньому етапі пубертатного періоду, але вона зникає в 15–16-річному віці. У підлітків з порушенням процесів статевого розвитку та ГГ євнухоїдність залишається. Гіноїдність (збільшення розмірів таза відносно до зросту) спостерігається тільки у підлітків з ГГ і є проявом фемінізації. Про порушення процесів статевого розвитку та ГГ свідчить наявність інфантильності — зменшення поперечних розмірів тіла відносно зросту.

Морфотипічні ознаки визначають за морфограмами (Демченко А.Н., 2000):

інфантильність = (ЗР + 21) / 3–2ШТ,

гіноїдність = 2ШТ – (ЗР + 21) / 3,

євнухоїдність = 2ДН – (ЗР + 7) / 3,

де ЗР — зріст в см; ШТ — ширина таза в см; ДН — довжина ніг в см.

У хворих на ГГ пубертатного віку окружність яєчок не перевищує 5 см, а у нелікованих чоловіків з ГГ окружність яєчок менша від 9 см, а довжина статевого члена становить 4–6 см.

Гормональні дослідження. Визначають в крові концентрацію Т, естрадіолу, лютропіну, фолітропіну та пролактину. Рівень гормонів визначають в ранні (8–11) години. Зважаючи на імпульсну секрецію гормонів ГГСС, бажано забір крові проводити двічі з інтервалом 20–30 хв. Низькі рівні Т в крові в поєднанні зі зниженими рівнями лютропіну та фолітропіну вказують на гіпогонадотропний ГГ, а в поєднанні з підвищеними рівнями гонадотропінів — на гіпергонадотропний ГГ. В табл. 2 наводиться інтерпретація результатів гормональних досліджень.

Якщо рівні гормонів субнормальні, необхідно провести повторні аналізи, визначити рівень вільного Т або використати функціональні тести. Визначення концентрації Т в крові — найбільш доказовий діагностичний показник. Лише 2 % Т циркулюють в крові у вільній формі, але саме вони забезпечують біологічну дію гормона.

Підвищена концентрація естрадіолу в крові може вказувати на відносну недостатність Т, особливо у літніх чоловіків.

Підвищена концентрація пролактину в крові вказує на гіперпролактинемічний ГГ.

При підозрі на гіпопітуїтаризм проводиться визначення базальних рівнів тиреотропного гормона, соматотропного гормона, адренокортикотропного гормона; за необхідністю — проведення функціональних стимуляційних тестів.

Для уточнення діагнозу в сумнівних випадках, коли рівні Т субнормальні, використовують функціональні динамічні тести. Тест з гонадоліберином: внутрішньовенно вводять 100 мкг (2,5 мкг/кг маси тіла) гонадоліберину і визначають рівні Т, лютропіну та фолітропіну до і через 15, 30, 45, 60, 90 і 120 хвилин після його введення. У здорових чоловіків спостерігається підвищення концентрації лютеїнізуючого гормона (ЛГ) в 3–6 разів та фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) — на 20–50 % на 30-й і 45-й хвилинах. При гіпогонадотропному ГГ збільшення рівня гонадотропінів ослаблене, а при гіпергонадотропному ГГ — підвищене.

Проба з введенням дифереліну: препарат вводять внутрішньом’язово в дозі 100 мкг і через 4 год визначають концентрацію ЛГ в крові. Якщо ГГ зумовлений патологічним процесом у гіпофізі, рівень ЛГ не підвищується, а при локалізації процесу в гіпоталамусі рівень ЛГ значно збільшується.

Тест з кломіфену цитратом: призначають кломіфену цитрат в дозі 100 мг/добу протягом 5–7 днів. До і після прийому препарату визначають рівні ЛГ та ФСГ в крові. У здорових чоловіків спостерігається підвищення концентрації ЛГ вдвічі, а ФСГ — на 20–50 % порівняно з початковим рівнем гормона. При гіпогонадотропному ГГ реакція гонадотропних гормонів ослаблена.

Тест з хоріонічним гонадотропіном (ХГ): вводять внутрішньом’язово одноразово 5000 МО/мл препарату або по 1500 МО/мл щодня протягом трьох днів і визначають рівень Т в крові до і через 72 години після введення препарату. У здорових чоловіків рівень Т в крові підвищується вдвічі, при гіпогонадотропному ГГ — вдвічі та більше, а при гіпергонадотропному ГГ — менше ніж в 1,5 раза.

Інструментальні дослідження включають денситометрію хребта або стегнової кістки для визначення мінеральної щільності, яка знижена при ГГ, а також ультрасонографію яєчок, рентгенографію кистей рук, МРТ гіпофіза, біопсію яєчок.

Рентгенограма кистей рук дозволяє встановити кістковий вік. УЗД яєчок дозволяє оцінити розміри та структуру тестикулярної тканини і наявність новоутворень. УЗД надниркових залоз, органів черевної порожнини, нирок дозволяє виявити вади розвитку сечостатевої системи. Селективна тестикулярна венографія дозволяє уточнити відсутність або наявність яєчок та місце їх розташування. Рентгенограма черепа, комп’ютерна томографія/МРТ головного мозку дозволяють виявити пухлини та інші органічні ураження центральної нервової системи. Лапароскопія/лапаротомія дозволяє уточнити місце розташування яєчок, виявити дисгенезію та злоякісні новоутворення. Біопсія яєчок дає змогу виявити наявність сперматозоїдів при азооспермії або підтвердити їх відсутність, а подальше патогістологічне дослідження біоптатів дозволяє зробити висновок про стан гермінативного епітелію та наявність і вираженість його деструктивних уражень. Сперматологічні дослідження — дослідження цитоморфологічних і біохімічних показників сперми у чоловіків з ГГ та безпліддям. Генетичні методи включають каріотипування та визначення статевого хроматину.

В останніх рекомендаціях Європейської асоціації урологів [3] наводяться докази та рекомендації для діагностики ГГ. Діагноз чоловічого ГГ ґрунтується на ознаках і симптомах андрогенної недостатності разом із послідовно низькими рівнями Т в крові. Рекомендовано обмежити діагноз ТН чоловікам з постійними симптомами, що передбачають ГГ.

Клінічні симптоми та ознаки, що передбачають андрогенну недостатність [3]:

— затримка пубертації;

— малі яєчка;

— чоловіче безпліддя;

— знижене оволосіння на тілі;

— гінекомастія;

— зниження пісних жирових мас і сили м’язів;

— вісцеральне ожиріння;

— зниження мінеральної щільності кісток (остеопороз);

— знижені статеве бажання та статева активність;

— еректильна дисфункція;

— рідші та ослаблені нічні ерекції;

— припливи жару;

— зміни настрою, втомлюваність, роздратованість;

— порушення сну;

— метаболічний синдром;

— інсулінорезистентність і цукровий діабет 2-го типу;

— знижена когнітивна функція.

Слід пам’ятати, що поєднання спектра ознак і симптомів ТН у чоловіків залежить від віку, в якому виник низький рівень Т, тривалості некомпенсованої ТН та її тяжкості. Ці ж симптоми та ознаки можуть спостерігатися у чоловіків із нормальними показниками рівнів Т, оскільки спричинені не ТН, а іншими причинами.

Симптоми ТН у чоловіків старших вікових груп можуть проявлятися не тільки при рівнях загального Т (зТ) нижче 8,0 нмоль/л, але також спостерігатися при різних рівнях зТ між 8–12 нмоль/л залежно від типу симптому ТН та індивідуальної чутливості до Т кожного чоловіка [11, 22]. Міжнародні організації (ISA, ISSAM, ESU) рекомендують такі порогові рівні Т в клінічній практиці [23]:

— рівні зТ в крові < 8 нмоль/л (2,31 нг/мл) або вільного Т (вТ) < 180 пмоль/л (52 пг/мл) є показанням для замісної терапії тестостероном (ЗТТ);

— рівні зТ > 12 нмоль/л (3,46 нг/мл) або вТ > 250 пмоль/л (72 пг/мл) не є показанням для ЗТТ;

— спроба ЗТТ може бути обговорена у чоловіків із симптомами ТН при рівнях зТ в крові 8–12 нмоль/л.

За даними ЕMAS, найбільш визначеними предикторами ТН у чоловіків віком 40–79 років є три сексуальні симптоми — зниження лібідо та сексуальних думок, ослаблення спонтанних ерекцій, еректильна дисфункція, а також рівень зТ < 8,0 нмоль/л або рівень зТ в межах 8,0–11,0 нмоль/л і вТ < 220,0 пмоль/л [3].

Відсутність чітких діагностичних критеріїв чоловічого ГГ зумовлена декількома обставинами [3]: різні симптоми розвиваються при різних порогових рівнях, адже існують індивідуальні варіації нормальних рівнів зТ.

Попри велику кількість досліджень, до цього часу не встановлено чітко визначеного порогового рівня Т, який би реально розрізняв чоловіків, які відповідатимуть на лікування, від тих, які не відповідатимуть. Чітке встановлення однорідних порогових концентрацій Т в крові є необхідним для осіб різного віку, насамперед літніх чоловіків, як первинний інструмент діагностики ТН.

В Настановах ЄАУ [3] наводиться резюме доказів і рекомендацій стосовно діагностики ГГ у чоловіків:

— діагноз чоловічого ГГ ґрунтується на показниках і симптомах андрогенної недостатності, підтверджених послідовно низькими рівнями Т

в крові;

— діагноз ТН обмежується чоловіками з постійними симптомами, що передбачають ГГ: визначення рівнів Т проводиться зранку до 11 год, повторне дослідження рівня зТ принаймні двічі є вірогідним методом діагностики; додатково визначають рівень вТ у чоловіків з рівнем зТ 8,0–12,0 нмоль/л та

з підоз–рою на ненормальний рівень ССЗГ; оцінюють рівень зТ у чоловіків із захворюваннями або пролікованими, у яких ТН асоційована і котрим лікування може бути показане (цукровий діабет 2-го типу, метаболічний синдром, ожиріння, ліковані радіоактивними препаратами при захворюваннях гіпофіза, гіпоталамусу; пацієнти, які тривалий час на гемодіалізі; прийом кортикостероїдів і опіатів, що спричиняють пригнічення секреції Т; помірні або тяжкі форми обстуктивних захворювань легень; безпліддя; остеопороз або переломи; ВІЛ-інфіковані

з саркопенією).

Після діагностики ТН у літніх чоловіків слід ідентифікувати внесок супутніх захворювань, таких як цукровий діабет (ЦД), ожиріння, атеросклероз, артеріальна гіпертензія, ниркова/печінкова недостатність, в розвиток ТН і призначити адекватне лікування.

Лікування

Мета лікування ТН — відновлення рівнів Т до фізіологічних меж, а також покращення якості життя, статевої функції, м’язової сили і мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ).

Показання для лікування препаратами тестостерону [3]:

— затримка пубертації (ідіопатична, синдром Кальмана);

— синдром Клайнфельтера з ГГ;

— статева дисфункція і низький вміст Т;

— низька кісткова маса при ГГ;

— дорослі чоловіки з низьким вмістом Т та чисельними симптомами ГГ після безуспішного лікування ожиріння та інших супутніх станів;

— гіпопітуїтаризм;

— тестикулярний дисгенез і ГГ;

— ЦД 2-го типу з ГГ.

Завданням лікування препубертатного ГГ є формування вторинних статевих ознак, статевих органів, чоловічої будови тіла, диференціації скелета, а в подальшому — призначення підтримуючої гормональної терапії для забезпечення статевої функції та поведінки [13].

Гормональна терапія ГГ носить замісний характер. Основна мета:

— стимуляція розвитку вторинних статевих ознак;

— стимуляція розвитку і росту зовнішніх та внутрішніх статевих органів;

— формування будови тіла і фенотипу відповідно до статі;

— забезпечення у постпубертатному періоді статевої функції, психосоціальної адаптації, а за можливості — фертильності хворих;

— активація процесів мінералізації кісткової тканини, профілактика остеопорозу.

У підлітків з гіпергонадотропним ГГ лікування призначається при досягненні кісткового віку — у 13–13,5 року. Оптимальною розглядається андрогенозамісна терапія, яка забезпечує підтримання рівнів Т, дигідротестостерону та естрадіолу в межах фізіологічних коливань, що може забезпечити оптимальну вірилізацію та нормальну статеву функцію.

Препарати повинні відповідати таким вимогам:

— бути ефективними і здатними призвести до відновлення рівня Т до його фізіологічних значень;

— не створювати супрафізіологічних рівнів Т

в крові та не пригнічувати продукцію гормонів

яєчками;

— відсутність гепатотоксичного і гепатоканцерогенного ефектів на організм;

— мати повний спектр андрогенної активності;

— бути зручними для введення в організм.

Здебільшого призначаються пролонговані препа–рати — суміші естерів Т, які вводяться внутрішньо–м’язово 1 раз на місяць. Початкова доза препарату становить 50 мг на місяць у перший рік лікування, збільшується до 100 мг на другий рік лікування і 200–250 мг — на третій рік лікування. Прийом андрогенів (протягом шести місяців) поєднують з прийомом анаболічних препаратів (ретаболілу): по 50 мг на місяць протягом трьох місяців. В подальшому переходять на замісну терапію — 1 раз на 3–4 тижні (доза препарату залежить від ступеня андрогенної недостатності).

Тестостерону ундеканоат вводиться у дозі 1000 мг внутрішньом’язово один раз на 12 тижнів. Препарат не створює супрафізіологічних рівнів Т у крові, забезпечуючи підтримання рівнів Т у крові в межах нормальних коливань протягом усього періоду дії.

Замісна терапія препаратами Т не відновлює сперматогенез у пацієнтів з гіпергонадотропним ГГ.

Окрім препаратів пролонгованої дії, можна використовувати тестостерону ундеканоат пероральний, доза якого становить 80–160 мг на добу у 2 прийоми.

У молодих чоловіків (< 50 років) з класичним ГГ, спричиненим відомими захворюваннями гіпоталамусу, гіпофіза і яєчок, ЗТТ призводить до корисних позитивних ефектів: розвиток вторинних статевих ознак, покращення і підтримка статевої функції, маси скелетних м’язів і МЩКТ. ЗТТ у чоловіків з класичними формами ГГ зазвичай довготривала. Слід підкреслити, що довготривалі дослідження підтвердили безпеку прийому препаратів Т.

Побічні ефекти ЗТТ у молодих чоловіків з ГГ нечасті і включають підвищення гематокриту, виникнення акне, маслянистості шкіри, гінекомастії.

Лікування препубертатних форм вторинного ГГ розпочинають з 13–14-річного віку, застосовуючи андрогенозамісну терапію препаратами Т для ініціації розвитку та підтримання вторинних статевих ознак. Однак ЗТТ не призводить до збільшення розмірів яєчок і відновлення фертильності. Тому можливе призначення стимулюючої гормональної терапії препаратами гонадотропних гормонів або пульсуюче введення препаратів гонадотропін-рилізинг-гормона. Така терапія передбачає збільшення розмірів яєчок у пацієнтів, якщо об’єм яєчок до початку лікування становив понад 4 мл.

Препарати хоріонічного гонадотропіну вводять внутрішньом’язово в дозі 1000–1500 МО двічі на тиждень протягом 1,5–2 місяців і через 1 місяць проводять повторний курс. При недостатньому ефекті лікування через 6 місяців дозу препарату збільшують до 2000–3000 МО. Лікування триває 1–2 роки. У перервах між курсами лікування препаратами ХГ можливе застосування ЗТТ. Після досягнення 17–18-річного віку застосовують ЗТТ.

Препарати ХГ чоловікам з вторинним ГГ призначають у випадках, коли виникає потреба у відновленні та підтриманні сперматогенезу, для досягнення вагітності партнершею, 5000 МО 1 раз на тиждень протягом двох місяців, декілька курсів з перервами 2 місяці. Додатково призначають препарати ФСГ в дозі 75–150 МО внутрішньом’язово 2–3 рази на тиждень протягом 3–6–12 місяців.

У підлітків із гіпоталамічною формою ГГ (синдром Кальмана) ефективним є імпульсне введення аналогів ЛГ-РГ. Препарат вводиться за допомогою спеціальної помпи-дозатора [24]. Проводиться моніторинг із щомісячним визначенням рівнів Т і гонадотропінів у крові пацієнтів, а коли об’єм яєчок досягає 8,0 мл, регулярно досліджують сперму. При застосуванні препаратів гонадоліберину спостерігається більш виражений ріст яєчок і необхідний менш тривалий період для досягнення сперматогенезу, ніж при лікуванні препаратами гонадотропінів.

Для лікування гіпогонадотропного ГГ з ураженням інших тропних функцій аденогіпофіза необхідно призначати замісну терапію препаратами надниркових залоз і щитоподібної залози, гормона росту.

Лікування крипторхізму рекомендують проводити у дітей віком від шести місяців до двох років. У той же час необхідно пам’ятати, що в 70 % хлопчиків із крипторхізмом яєчко може самостійно опускатися в мошонку у віці до одного року. У клінічній практиці зазвичай застосовуються дози ХГ від 500 до 1500 МО/м2, залежно від віку дитини. Лікування препаратами ХГ проводиться одним-двома курсами в рік під спостереженням ендокринологів. Препарати призначають внутрішньом’язово двічі на тиждень протягом 5–6 тижнів. Відповідно до протоколів застосування ХГ, при лікуванні крипторхізму пацієнтам до чотирьох років призначається доза, загалом не перевищуюча 8000 МО, хлопчикам старше чотирьох років — 12 000 МО.

Лікування синтетичним препаратом гонадоліберину (гонадорелін) розпочинають після першого року життя дитини у добовій дозі 1,2 мг інтраназально тричі на день протягом чотирьох тижнів. Через 3 місяці курс лікування можна повторити.

Призначаючи терапію препаратами Т, необхідно враховувати протипоказання.

Протипоказання для лікування препаратами Т:

— рак передміхурової залози;

— рак молочних залоз;

— тяжка форма апное уві сні;

— чоловіче безпліддя — активне бажання мати дітей;

— гематокріт > 0,54 %;

— тяжка форма симптомів нижніх сечових шляхів, зумовлена доброякісною гіперплазією передміхурової залози;

— тяжка хронічна серцева недостатність/клас ІV Нью-Йоркської асоціації кардіологів.

У літніх чоловіків із субнормальними рівнями Т у крові відзначається несприятливий метаболічний профіль і розподіл жиру — вищі маса тіла, окружність талії (ОТ), маса жиру і тотальна абдомінальна жирова тканина, вищі рівні глюкози та інсуліну в крові, показники ІР. Лікування Т в основному впливає на композицію тіла, знижуючи жирові маси, індекс маси тіла і ОТ, підвищуючи пісні жирові маси, м’язову масу та силу, покращує ліпідний і глікемічний контроль, настрій та пізнання [1, 25, 26], знижує показники смертності у чоловіків [27]. Вважають, що прийом Т може відігравати антиатерогенну роль, призводячи до збереження цілісності ендотеліальних клітин і клітин гладеньких м’язів. Однак для нормалізації метаболічного профілю необхідне більш тривале і раннє лікування. Пацієнт повинен бути проінформований стосовно експериментальної природи ЗТТ, оскільки відсутня доказово підтверджена інформація стосовно відносно довготривалих ризиків і вигоди, до того ж немає специфічних рекомендацій з використання терапії препаратами Т.

При оцінці результатів лікування Т необхідно взяти до уваги, що навіть плацебо-лікування ТН може призводити до статистично вірогідних ефектів. Т не може бути виписаний для лікування симптомів, що не є специфічними для ТН і можуть бути спричинені іншими захворюваннями — вісцерально-абдомінальним ожирінням, ЦД 2-го типу, метаболічним станом, депресією, оскільки низький Т асоційований з цими станами. Призначаючи таку терапію, необхідно брати до уваги індивідуальні показники рівнів Т, думку пацієнта при виборі препарату Т, а також ціну препарату, зручність та користь лікування [30].

У літніх чоловіків із ТН та вісцерально-абдомінальним ожирінням і підвищеними рівнями естрадіолу в крові можна використовувати інгібітори ароматази — летрозол або анастрозол, які нормалізують рівні естрадіолу і підвищують рівні Т в крові, покращуючи лібідо, м’язову силу, кількість пісної жирової маси і працездатність.

Покращення симптомів можна оцінити через декілька місяців терапії Т. Якщо пацієнт не повідомляє про користь від лікування, необхідно його припинити і встановити інші причини наявних симптомів. Моніторинг включає перевірку гормонів гіпофізарно-статевої системи і гематокриту, гемоглобіну і простатоспецифічного антигена (ПСА) крові та ректальне дослідження передміхурової залози кожні 3 місяці протягом одного року лікування та кожні 6 місяців щорічно в подальшому [3]. Побічні ефекти терапії Т у літніх чоловіків включають еритроцитоз, обструктивне апное уві сні, гінекомастію, потенційно підвищений ризик погіршення захворювань передміхурової залози і можливе зростання рівнів ПСА, акне, подразнення шкіри. Зважаючи на можливість розвитку побічних ефектів, бажано починати терапію Т з призначення короткодіючих препаратів, що дає можливість перервати лікування при появі побічних ефектів [28]. Якщо гематокрит перебуває на рівні верхньої межі референтних значень, знижують дозу препаратів Т, якщо підвищений — припиняють терапію і відновлюють з меншими дозами Т після його нормалізації. Детальний метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень не підтвердив несприятливого впливу терапії Т на серцево-судинні захворювання [29]. Більшість досліджень повідомляють про зменшення частоти серцево-судинних подій у популяції чоловіків із високим ризиком, зумовленим метаболічними станами. Однак необхідно уважно спостерігати за пацієнтами, які приймають терапію Т, якщо хронічні серцеві захворювання були діагностовані до її початку.

Перспективними препаратами для лікування ТН у літніх чоловіків є селективні модулятори андрогенових рецепторів, один з яких (енобосарм) проходить другу фазу клінічних досліджень.

Оптимальна тривалість лікування ТН у чоловіків старших вікових груп наразі не з’ясована, тому необхідні контрольовані, довготривалі дослідження для вирішення цієї проблеми.

Нами були проведені дослідження ефективності терапії ін’єкційним препаратом тривалої дії тестостерону ундеканоатом у чоловіків з класичними формами ГГ та у літніх чоловіків з ЦД 2-го типу і ТН.

Через 3 місяці після введення препарату відзначалося вірогідне підвищення концентрації зТ в крові (табл. 3), причому спостерігалося значне коливання показника — від середньонормальних значень до таких, що перебували у межах нижньої границі нормальних значень Т в крові у здорових чоловіків. Більш виражене вірогідне підвищення середнього рівня зТ в крові у пацієнтів спостерігалося через 6 місяців після введення препарату. Середня концентрація Т зросла вдвічі порівняно із середнім початковим показником і наблизилася до середнього показника в крові у чоловіків контрольної групи, вірогідно не відрізняючись від нього (табл. 3).

Проведене визначення відсотка підвищення рівнів Т в крові обстежених по закінченні лікування порівняно з початковими показниками показало, що середній відсоток приросту рівня Т у пацієнтів становив 99,3 ± 9,8 %. При цьому спостерігалися значні індивідуальні коливання показника — від 66,0 до 138,7 %. Тобто концентрація Т в окремих пацієнтів із ЦД 2-го типу та андрогенодефіцитом через 6 місяців після введення препарату зросла більше ніж втричі, причому більший приріст вмісту Т спостерігався у пацієнтів із нижчими початковими рівнями гормона.

Середній рівень ЛГ в крові пацієнтів через 6 місяців після введення препарату знизився приблизно на 25 % порівняно з показником контрольної групи, але вірогідно не відрізнявся від нього (табл. 3).

Результати проведених нами досліджень підтвердили ефективність та безпеку прийому цього препарату Т як у молодих чоловіків з класичними формами ГГ, так і у літніх чоловіків з ТН. При цьому у них спостерігалися рівні гормона, наближені до середньонормальних показників.

Оскільки у більшості літніх чоловіків ТН асоційована з коморбідними станами, необхідною умовою успішного лікування є модифікація стилю життя, зменшення маси тіла та лікування супутніх захворювань.

Для підлітків і молодих чоловіків актуальною проблемою залишається своєчасна діагностика та призначення адекватної терапії, результатом чого є успішне завершення пубертатного розвитку, забезпечення статевої та репродуктивної (при можливості) функції в подальшому та якості життя. Для літніх пацієнтів терапія Т може призводити до покращення метаболічних параметрів, підтримання статевої функції та якості життя.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J. et al. Testoste–rone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endo–crine Society Clinical Practice guideline. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2010. — Vol. 95. — P. 2536-2539.

2. Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3rd edn. / Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. — Heidelberg, 2010.

3. EAU Guidelines on Male Hypogonadism / Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C. et al. // EAU. — 2016. — 26 p.

4. Brinkman A.O. Molecular mechanisms of androgen action — a historical perspective // Methods Mol. Biol. — 2011. — Vol. 776. — P. 3-24. — doi: 10.1007/978-1-61779-243-4_1.

5. De Ronde W., de Jong F.H. Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2011. — Vol. 9. — P. 93. — doi: 10.1186/1477-7827-9-93.

6. Trinick T.R., Feneley M.R., Welford H., Carruthers M. International web survey shows high prevalence of symptomatic testosterone deficiency in men // The aging male. — 2015. — Vol. 14(1). — P. 10-15. — doi: 10.3109/13685538.2010.511325.

7. Hall S.A., Esche G.R., Araujo A.B. et al. Correlates of low testosterone and symptomatic androgen deficiency in a population-based sample // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93(10). — P. 3870-3877. — doi: 10.1210/jc.2008-0021.

8. Sykiotis G.P., Hoang X.-H., Avbelj M. et al. Congenital idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95(6). — P. 3019-3027. — doi: 10.1210/jc.2009-2582.

9. Araujo A.B., Esche G.R., Kupelian V. et al. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92(11). — P. 4241-4247. — doi: 10.1210/jc.2007-1245.

10. Huhtaniemi I., Alevizaki M. Gonadotrophin resistance // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2006. — Vol. 20(4). — P. 561-576. — doi: 10.1016/j.beem.2006.09.003.

11. Zitzmann M., Faber S., Nieshlag E. Assotiation of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 4335-4343.

12. Древаль А.В., Редькин Ю.А. Возрастной гипогонадизм: основные принципы диагностики и лечения // Мед. аспекты здоровья мужчины. — 2016. — № 3. — С. 73-76.

13. Лучицький Є.В., Лучицький В.Є., Тронько М.Д. Чоловічий гіпогонадизм (частина 1) // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2017. — Т. 13(4). — С. 81-89. — doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.13.4.2017.106658.

14. Tüttelmann F., Gromoll J. Novel genetic aspects of Klinefelter’s syndrome // Mol. Hum. Reprod. — 2010. — Vol. 16(6). — P. 386-395. — Doi: https://doi.org/10.1093/molehr/gaq019.

15. Pühse G., Secker A., Kemper S. et al. Testosterone deficiency in testicular germ-cell cancer patients is not influenced by oncological treatment // Int. J. Androl. — 2011. — Vol. 34(5). — P. 351-357. — DOI: 10.1111/j.1365-2605.2010.01123.x.

16. Rosner W., Vesper H. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement // J. Clin. Endocr. Metab. — 2010. — Vol. 95(10). — P. 4542-4548. — doi: 10.1210/jc.2010-1314.

17. Jaaskelainen J. Molecular biology of androgen insensiti–vity // Mol. Cel. Endocrinol. — 2011. — Vol. 352. — P. 4-12.

18. Tajar A., Huhtaniemi I.T., O’Neill T.W. et al. EMAS Group. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging S tudy (EMAS) // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2012. — Vol. 97. — P. 1508-1516.

19. Lawrence K.L., Stewart F., Larson B.M. Approaches to male hypogonadism in primary care // The Nurse Pract. — 2017. — Vol. 42. — P. 32-37.

20. Wu F.C., Tajar A., Beynon J.M. et al. EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363(2). — P. 123-135. — doi: 10.1056/NEJMoa0911101.

21. Morgentaler A., Zitzman M., Traish A.M. et al. Fundamental Concepts Regarding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Consensus Resolutions // Mayo Clin. Proc. — 2016. — Vol. 91(7). — P. 881-896. — doi: 10.1016/j.mayocp.2016.04.007.

22. Lunenfeld B., Arver S., Moncada I. et al. How to help the aging male? Current approaches to hypogonadism in primary care // The Aging. Male. — 2015. — Vol. 15(4). — P. 187-197. — doi: 10.3109/13685538.2012.729110.

23. Tajar A., Mcbeth J., Lee D.M. et al. Elevated levels of gonadotrophins but not sex steroids are associated with musculoskeletal pain in middle-aged and older european men // Pain. — 2011. — Vol. 152(7). — P. 1495-1501. — doi: 10.1016/j.pain.2011.01.048.

24. Sykiotis G.P., Hoang X.N., Avbelj M. et al. Congenital idi–opatic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2010. — Vol. 95(6). — P. 3019-3027. — doi: 10.1210/jc.2009-2582.

25. Traish A.M., Haider A., Doros G., Saad F. Long-term testosterone therapy in hypogonadal men ameliorates elements of the metabolic syndrome: an observational, long-term registry study // Int. J. Clin. Pract. — 2014. — Vol. 68(3). — P. 314-329. — doi: 10.1111/ijcp.12319.

26. Aversa A., Bruzziches R., Francomano D. et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-month randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Sex. Med. — 2010. — Vol. 7. — P. 3495-3503.

27. Araujo A.B., Dixon J.M., Suarez E.A. et al. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2011. — Vol. 96(10). — P. 3007-3019. — doi: 10.1210/jc.2011-1137.

28. Parsons J.K., Carter H.B., Platz E.A. et al. Serum testo–sterone and the risk of prostate cancer: potencial implications for testosterone therapy // Cancer Epidemiol. Biomarkers Rev. — 2005. — Vol. 14(9). — P. 2257-2260.

29. Corona G., Maseroli E., Rastrelli G. et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis // Exp. Opin. Drug. Saf. — 2014. — Vol. 13(10). — P. 1327. — doi: 10.1517/

14740338.2014.950653.