Международный эндокринологический журнал 1(13) 2008

Введение

Глюкофаж^® появился в далеком 1957-м. Таким образом, в 2007 г. ему исполнилось 50 лет. Казалось бы, мы знаем все или почти все о нем и о сахарном диабете. Оказалось, что нет.

Научные исследования последних десятилетий открыли неизвестные механизмы развития сахарного диабета типа 2 (СД-2) и возможности Глюкофажа^®, о которых мы до этого времени не знали.

Современное понимание развития СД-2 значительно расширилось. Переедание и малоподвижный образ жизни чреваты избыточной массой тела. Центральное (висцеральное) отложение жира стимулирует инсулинорезистентность, которая усиливает гиперинсулинемию. Инсулинорезистентность жировой ткани провоцирует чрезмерное или недостаточное выделение в кровь некоторых факторов (лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и др.), которые усиливают инсулинорезистентность не только жировой, но и других тканей, ухудшают реологию крови, выделяют избыток свободных жирных кислот (СЖК). Последние захватываются печенью и превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность ткани служит причиной гипергликемии, а повышенный уровень СЖК нарушает чувствительность β-клеток к глюкозе и правильный ритм выделения инсулина. Инсулинорезистентная печень запускает механизм глюконеогенеза, несмотря на повышение уровня глюкозы в крови. А инсулинорезистентные мышцы не способны утилизировать глюкозу. Гликированные ЛПНП и ЛПОНП проявляют атерогенный эффект, а гликированные липопротеины высокой плотности (ЛПВП) утрачивают антиатерогенную способность. Активация симпатоадреналовой системы запускает ренин-ангиотензиновую систему, которая при условиях, описанных выше, приводит к артериальной гипертензии. Собственно поэтому в лечении СД-2 большое внимание уделяется чувствительности периферических тканей к инсулину, дислипидемии, атерогенезу, повышенному артериальному давлению, ожирению. А в число критериев компенсации СД-2 включен контроль за гликемией, дислипидемией, артериальной гипертензией, микроальбуминурией, индексом массы тела (ИМТ).

До появления выраженного повышения глюкозы в крови больные преимущественно проходят стадии нарушения толерантности к глюкозе и изменения уровня глюкозы натощак на фоне инсулинорезистентности различной степени. А к моменту определения диагноза СД-2 больные часто имеют артериальную гипертензию, дислипидемию, диабетическую болезнь почек (диабетическая нефропатия), перенесенный инфаркт миокарда или другие заболевания.

В арсенале врача имеется препарат, который может положительно влиять на эти сложные механизмы. Глюкофаж^® (международное название — метформин), как отмечено выше, известен клиницистам 50 лет. Так, значимое для диабетологии двадцатилетнее исследование UKPDS, которое охватило 5000 больных с СД-2, проводилось с использованием Глюкофажа^® [1]. В результате было выявлено, что Глюкофаж^® отличается дополнительными положительными эффектами независимо от гипогликемического действия. К ним относят ослабление атерогенеза, тромбообразования и неоангиогенеза, снижение проницаемости сосудов, усиление фибринолиза и капиллярного кровотока. Ангиопротекторный эффект Глюкофажа^® не зависит от его способности снижать уровень глюкозы. Кроме антиатерогенных и реологических свойств Глюкофажа^®, отмечено его положительное влияние на дислипидемию. Продолжительность жизни пациентов, которые принимали Глюкофаж^®, была большей по сравнению с теми, которые получали инсулин или производные сульфонилмочевины. Так, отмечено снижение смертности на 36 % на 1000 пациентов за год по сравнению с применением другой терапии. Кроме того, в исследовании DPP выявили снижение частоты возникновения диабета на фоне приема метформина, что дало основание рекомендовать его для профилактики и раннего лечения СД-2 [2].

Некоторое время считалось, что применение Глюкофажа^® увеличивает риск возникновения молочнокислой комы. Позднее выяснилось, что появление лактат-ацидоза вероятно у трех больных на 100 000 пациентов, или в 0,01–0,08 случая на 1000 больных, то есть встречается нечасто [3, 4]. Фатальные последствия возможны при условии нарушения функции почек [5].

Таким образом, согласно Всемирному руководству по лечению СД-2, метформин является препаратом первого выбора. А Глюкофаж^®, собственно, и был тем первым препаратом, эффективность и необходимость первоочередного назначения которого были доказаны.

Материал и методы

Мы провели собственное исследование применения Глюкофажа^® с целью выяснения его влияния на ряд показателей инсулинорезистентности. Поскольку это понятие включает печеночную, жировую, мышечную и эндотелиальную инсулинорезистентность, мы также решили остановиться на изучении некоторых маркеров поражений этих тканей.

Обследовано 36 больных с СД-2 с избыточной массой тела. В группу вошли 12 мужчин и 24 женщины от 40 до 65 лет (средний возраст — 54,41 ± 3,14 года) с продолжительностью заболевания от 2 до 5 лет (в среднем 3,52 ± 0,90 года), с ИМТ 24,7 ± 3,5 кг/м², которые раньше регулярно не лечились, а несистематически принимали различные сахароснижающие препараты. Пациентам была рекомендована монотерапия Глюкофажем^® в течение 3 месяцев. Существует рекомендованная схема титрации метформина, начиная с 500 мг/сут. с постепенным увеличением каждые 7–14 дней на 500 мг до максимальной дозы 3000 мг (средняя рекомендованная доза, согласно UKPDS, для Глюкофажа^® составляет 2500 мг). Но поскольку в начале лечения средний уровень гликированного гемоглобина (HbА1c) составлял 8,26 ± 0,34 %, а уровень гликемии натощак — 12,15 ± 0,80 ммоль/л, то, учитывая собственный опыт, мы решили дозу препарата титровать от 2000 мг в сутки (препарат назначали 2 раза в сутки: 1000 мг с завтраком, 1000 мг с ужином) в течение двух недель до 2500 мг в сутки (доза распределялась на 3 приема: 1000 мг с завтраком, 500 мг за обедом,

1000 мг с ужином) до завершения наблюдения. В продолжение титрации Глюкофажа® не наблюдалось серьезных побочных действий, которые бы требовали отмены препарата или коррекции дозы. Артериальной гипертензией легкой степени тяжести страдали 8 больных, которые для контроля артериального давления получали блокаторы кальциевых каналов. У 6 больных в анамнезе был зафиксирован хронический пиелонефрит (в стадии ремиссии на момент исследования).

Исследовали уровень фактора некроза опухоли α как общего показателя инсулинорезистентности мышц и больших липоцитов [6, 7]; содержание С-реактивного белка как маркера реакции воспаления, который сопровождает эндотелиальную инсулинорезистентность и выступает маркером кардиоваскулярного риска при СД-2 и метаболическом синдроме [8, 9]; уровни ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов (ТГ), общего холестерина для анализа связи между печеночной и жировой инсулинорезистентностью [10]; показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) [11], гликемии натощак для изучения печеночной чувствительности к инсулину [7]; уровень HbА1c, С-пептида, инсулина, индекса НОМА как интегральных маркеров состояния инсулинорезистентности. Для исследования кислотно-щелочного баланса изучали уровни лактатдегидрогеназы и лактата в крови.

Определение ЛПНП в крови осуществляли на фотоэлектроколориметре КФК-2, уровня гликемии натощак и постпрандиальной гликемии в крови — на электрическом фотометре SOLAR PM 2111-У, содержания ЛПВП, холестерина, триглицеридов — на биохимическом полуавтоматическом фотометре-анализаторе HUMALYZER 2000, содержание ФНО-α, инсулина, С-пептида — на иммуноферментном полуавтоматическом фотометре-анализаторе HUMAREADER PLUS, уровень HbА1c определяли автоматическим анализатором гемоглобинов BIO- RAD D-10, уровень АЛТ в крови, малонового альдеги-да — на биохимическом фотометре-анализаторе ВА-88. Исследование проводили в лабораторном центре «МеДис», аккредитованном Госстандартом Украины (лицензия МЗ Украины № 216123) и региональным представителем Немецкого медико-диагностического института в Берлине (лаборатория доктора Редгера), а также в лаборатории Львовского областного эндокринологического диспансера.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программного обеспечения Statistica V.6.0 с использованием методов вариационной статистики с вычислением t-критерия Стьюдента. Нормальность распределения переменных подтверждали тестом Шапиро — Уилка. Разницу между средними значениями считали достоверной при р < 0,05, а при 0,05 < р < 0,1 отмечалась тенденция к достоверности отличий.

Результаты и обсуждение

Под влиянием лечения Глюкофажем^® в рамках монотерапии дозой 2500 мг в сутки констатировано статистически достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 12,15 ± 0,80 до 8,55 ± 0,65 ммоль/л (р < 0,05) и HbА1c — с 8,26 ± 0,34 до 7,30 ± 0,37 % (р < 0,05) (рис. 1). Уровень инсулина в сыворотке крови под действием Глюкофажа^® существенно не изменился: до лечения — 6,95 ± 1,17, после лечения — 6,71 ± 0,85 мкЕд/мл (р = 0,64) (рис. 2). Содержание С-пептида также не характеризовалось достоверными отклонениями до и после лечения:  от 620,17 ± 50,15 до 678,28 ± 92,34 пкмоль/л  соответственно (р = 0,32).

На фоне приема Глюкофажа^® наблюдались достоверные изменения (р < 0,05) уровней общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов. В частности, содержание общего холестерина в плазме крови составляло 7,48 ± 0,51 и 7,02 ± 0,36 ммоль/л, уровень ЛПНП — 4,52 ± 0,14 и 3,93 ± 0,15 ммоль/л, содержание триглицеридов — 4,26 ± 1,25 и 3,15 ± 0,81 ммоль/л до и после лечения соответственно. Уровень ЛПВП существенно не изменялся: 1,58 ± 0,07 ммоль/л до лечения и 1,60 ± 0,03 ммоль/л после лечения (р = 0,77).

Следует отметить изменения содержания ФНО-α в крови. После трехмесячной монотерапии Глюкофажем^® уровень ФНО-α достоверно снизился (р < 0,05) с 13,82 ± 1,15 до 12,27 ± 0,75 пкг/мл (рис. 3).

Отмечалась выраженная динамика изменений уровня С-реактивного белка в крови. Количественный анализ показал достоверные изменения этого маркера воспаления от 5,27 ± 0,74 до 3,93 ± 0,83 мг/л в процессе лечения (р < 0,05) (рис. 4).

Исследование выявило изменения содержания АЛТ в крови с 15,13 ± 1,45 до 13,63 ± 1,19 Ед/л после назначения Глюкофажа^®, которые близки к статистически достоверным (р = 0,1). Наши наблюдения за изменениями АЛТ соответствуют данным о том, что повышение уровня АЛТ даже в пределах нормы свидетельствует о начальных проявлениях инсулинорезистентности. Считается, например, что уровень АЛТ указывает на развитие СД-2 независимо от других факторов (изменения уровня глюкозы натощак, увеличение ИМТ, дислипопротеинемия, повышение уровня C-реактивного белка, артериальная гипертензия или метаболический синдром). В частности, отмечается, что мужчины с базальным уровнем АЛТ свыше 29 Ед/л подвержены вдвое большему риску развития диабета, чем лица, у которых этот показатель ниже 17 Ед/л [11]. Следует предположить наличие такой связи и при развернутой картине СД-2. Весьма вероятно, что снижение уровня АЛТ, зафиксированное нами, указывает на снижение печеночной инсулинорезистентности. Таким образом, колебание уровня АЛТ в пределах нормы у больных с СД-2 под влиянием различных терапевтических подходов может представлять научный интерес. Тенденция к снижению АЛТ также является доказательством благотворного влияния препарата Глюкофаж^® на ферментную активность печени. Известно, что значительное превышение ее уровня является противопоказанием к употреблению целого ряда пероральных средств лечения, в частности и гипогликемических.

Монотерапия Глюкофажем^® приводила к статистически достоверному уменьшению показателя инсулинорезистентности НОМА: 4,30 ± 1,08 до лечения и 3,01 ± 0,54 после лечения (р < 0,05) (рис. 5).

Уровни лактата и лактатдегидрогеназы после лечения не изменились по сравнению с исходными: 2,03 ± 0,15 и 1,96 ± 0,19 ммоль/л соответственно (р = 0,71); 169,13 ± 4,16 и 167,12 ± 2,94 Ед/л соответственно (р = 0,55).

Выводы

1. Назначение Глюкофажа^® больным с СД-2 с избыточной массой тела благоприятно влияет на преодоление инсулинорезистентности, что подтверждается изменениями индекса НОМА.

2. На фоне лечения Глюкофажем^® уровни глюкозы и HbА1c снижались, тогда как содержание инсулина и С-пептида не повышалось, что доказывает более эффективное использование инсулина для усвоения глюкозы инсулинозависимыми тканями у обследованных больных.

3. Достоверное снижение содержания ФНО-α на фоне приема Глюкофажа^® свидетельствует об угнетении жировой инсулинорезистентности и соответствующем повышении чувствительности мышц к инсулину у больных с СД-2 с избыточной массой тела.

4. Значительное снижение уровня С-реактивного белка в крови больных указывает на уменьшение процессов воспаления и кардиоваскулярного риска, которые присутствуют в патогенезе СД-2.

5. Выявлено положительное влияние препарата Глюкофаж^® на дислипидемию у больных с СД-2 и избыточной массой тела.

6. Снижение содержания аланинаминотрансферазы в пределах нормы может служить дополнительным критерием безопасности назначения Глюкофажа^® и показателем улучшения ответа гепатоцитов на глюкозу при СД-2.

7. Мониторирование уровней лактата и лактатдегидрогеназы у больных с СД-2 с избыточной массой тела под влиянием использования Глюкофажа^® не выявило никаких отклонений от нормы.