Международный эндокринологический журнал Том 14, №1, 2018
Вернуться к номеру
Проблемні питання застосування топічних кортикостероїдів у практиці сімейного лікаря
Авторы: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В статті розглядаються проблемні питання застосування топічних кортикостероїдів (ТКС) у практиці сімейного лікаря. Підкреслюється, що велику роль у виборі ТКС відіграє виробник препарату: оригінальний препарат чи генеричний, оскільки всі вагомі дослідження з ефективності та безпеки проводять саме на оригінальних препаратах. Оригінальні препарати мають доведену клінічну ефективність і добре вивчений профіль безпеки, що дозволяє їх використовувати без ризику розвитку непередбачених реакцій або ускладнень.
В статье рассматриваются проблемные вопросы применения топических кортикостероидов (ТКС) в практике семейного врача. Подчеркивается, что большую роль в выборе ТКС играет производитель препарата: оригинальный препарат или генерический, поскольку все весомые исследования по эффективности и безопасности проводят именно на оригинальных препаратах. Оригинальные препараты имеют доказанную клиническую эффективность и хорошо изученный профиль безопасности, что позволяет их использовать без риска развития побочных реакций или осложнений.
The article considers the problematic issues of topical corticosteroid use in practice of general practitioner. It is underlined that manufacturer of the drug plays an important role in the choice of topical corticosteroids: whether the drug is original or generic, as all significant researches on the efficiency and safety are being conducted exactly with original preparations. Original medications have the well-proven clinical efficiency and well-studied profile of safety that allows using them without the risk of developing side effects or complications.
Ключевые слова
топічні кортикостероїди; ефективність; побічні ефекти
топические кортикостероиды; эффективность; побочные эффекты
topical corticosteroids; efficiency; side effects
Вступ
У клінічній практиці на сьогодні використовуються синтетичні глюкокортикостероїди, що мають потужну протизапальну, імуносупресивну та антиалергічну активність за відсутності мінералокортикоїдних ефектів. Тому їх застосовують у різних галузях медицини. Використання топічних кортикостероїдів (ТКС) — найвідчутніший крок в успішному менеджменті багатьох захворювань. Існують ТКС в різних формах: спреї назальні, розчини для застосування в небулайзерах, порошкові інгалятори, креми, мазі, лосьйони. Також досить значним є перелік діючих речовин ТКС: беклометазон, будезонід, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат, мометазону фуроат, флуоцинолону ацетонід, метилпреднізолону ацепонат та ін. Для практикуючих лікарів і науковців на перший план постає питання максимального зниження ризику виникнення побічних явищ застосування ТКС за умов збереження їх терапевтичної ефективності. Найчастішими сферами застосування ТКС є дерматологічна та алергологічна патологія.
Механізм дії ТКС
До основних механізмів дії ТКС належать:
— протизапальний;
— судинозвужувальний;
— антипроліферативний.
Основна активна речовина препаратів — глюкокортикоїди, що впливають на організм на клітинному рівні. Гормон вільно проникає в клітину через мембрану і вступає у взаємодію з рецепторами визначеного типу.
Протизапальна дія ТКС у шкірі та інших тканинах зумовлена участю різноманітних механізмів, але найбільше значення має ефект, опосередкований цитозольними рецепторами глюкокортикостероїдів. Гормонорецепторний комплекс, проникаючи у ядро клітини-мішені шкіри (кератиноцити, фібробласти, лімфоцити), збільшує експресію генів, що кодують синтез пептидів так званими ліпокортинами, які інгібують активність фосфоліпази А. Внаслідок цього зменшується утворення медіаторів запалення (простагландинів, лейкотрієнів) із фосфоліпідів. Глюкокортикостероїди гальмують синтез глюкозаміногліканів, колагену й еластину. Потрапляючи у кровообіг, вони пригнічують як систему «гіпоталамус — гіпофіз — надниркові залози», так і імунну систему. Отже, разом зі значною протизапальною дією глюкокортикостероїди мають і місцевий, і системний побічний вплив.
Судинозвужувальний механізм дії ТКС до кінця не вивчений. Ймовірно, що під їх впливом потенціюється здатність катехоламінів спричиняти звуження мезартеріол зі зменшенням набряку колагенових волокон і міжклітинного простору.
Антипроліферативна дія топічних стероїдів пов’язана із гальмуванням синтезу нуклеїнових кислот (насамперед ДНК).
Найважливіші фармакологічні ефекти ТКС: збільшення зв’язування гістаміну й серотоніну в шкірі і зменшення чутливості нервових закінчень до нейропептидів і гістаміну; здатність гальмувати синтез інтерлейкінів (ІЛ), фактора некрозу пухлини α, а також інших цитокінів і хемокінів; зниження експресії молекул клітинної адгезії і чутливості ендотелію до медіаторів алергії; гальмування міграції еозинофілів і проліферації Т-лімфоцитів; інгібування активності колагенази, синтезу окису азоту, судинної проникності.
Вимоги до ідеального препарату ТКС
— Сильна протизапальна дія.
— Низька системна біодоступність.
— Швидкий початок дії.
— Мінімальні місцеві та системні побічні ефекти.
— Добрий показник індексу «ризик — безпека».
Ефективність ТКС залежить від швидкості, сили та часу зв’язування препарату з ГКС-рецепторами, що визначається діючою речовиною препарату та його лікарською формою. Крім високої тропності до ГКС-рецепторів ТКС утворюють міцні хімічні зв’язки з ними, забезпечуючи триваліше блокування симптомів. Завдяки тривалому часу зв’язування виникає змога краще контролювати перебіг захворювання.
Потенційно можливі системні ефекти у разі довгострокового застосування ТКС залежать від ступеня зв’язування молекули препарату при потраплянні його у кров з транспортним білком — транскортином (чим міцніший зв’язок, тим менше препарату у вільному стані і менший системний ефект) і швидкості метаболізму цього топічного стероїду (чим вона вища, тим слабша системна дія).
Широкий спектр препаратів ТКС зумовлює завдання вибору найоптимальнішого. Тому наукові дослідження скеровані на пошуки сильнодіючих ТКС із поліпшеним коефіцієнтом «ефективність — безпека».
Ефективність дії місцевих стероїдних препаратів у дерматологічній практиці залежить від їх проникнення в епідерміс і дерму. Після місцевого застосування ТКС це відбувається трьома головними шляхами: через роговий шар епідермісу, волосяні фолікули і сальні або потові залози. Раціональне зволоження рогового шару епідермісу збільшує проникнення стероїдних препаратів. Швидкість залежить також від лікарської форми (мазь, крем, лосьйон) і ліпофільності самого засобу. Ступінь проникнення ТКС також залежить від властивостей активних складових, використаної основи, методу застосування препарату, локалізації ураження, стану патологічного процесу на шкірі, а також віку пацієнта. У разі місцевого застосування ТКС на слизовій оболонці (слизова носа) важливими моментами є дисперсність та геометрія факелу розпилу розчину, площа дотику зі слизовою та можливість доставки в зону вихідних отворів придаткових пазух, час аплікації на слизовій оболонці.
Велику роль у виборі ТКС відіграє виробник препарату: оригінальний препарат чи генеричний. Оскільки усі вагомі дослідження з ефективності та безпеки проводять саме на оригінальних препаратах, лікар може очікувати на вірогідний результат у конкретного пацієнта за конкретний проміжок часу від їх застосування та рівень безпеки.
Для прикладу, при інтраназальному застосуванні системна біодоступність мометазону фуроату становить < 1 % (при чутливості методу визначення 0,25 пг/мл). Це стає можливим завдяки тому, що мометазон погано всмоктується із шлунково-кишкового тракту і зазнає активного метаболізму в печінці. Подібні дані системної біодоступності мометазону і в інших формах застосування. Ці дані отримані при дослідженні оригінального мометазону фуроату та не досліджувалися на генеричних.
Чи можна вважати рівноцінною заміну оригінального препарату ТКС його генеричною версією?
Хоча оригінальні ТКС і генерики можуть містити однакову кількість глюкокортикоїдних молекул (хімічна схожість) і мати подібний судинозвужувальний ефект (біологічна схожість), їх терапевтична дія не рівноцінна. Терапевтичну ефективність ТКС визначає не лише активна речовина, що співпадає за хімічною структурою, але й сировина та технологія виробництва останньої, ступінь очищення від домішок та засоби доставки, що включають в себе значною мірою основу різних лікарських форм (допоміжні речовини) та пристрої доставки (помпи для спреїв та інгаляторів). Залежно від основи ефективність глюкокортикоїду при одній і тій же його концентрації може бути різною.
В Україні не проводяться дослідження з терапевтичної еквівалентності, а лише обмежені клінічні випробування генеричних препаратів, у зв’язку з чим їх терапевтична ефективність і безпека вивчені меншою мірою, ніж препаратів-брендів. При цьому дослідження біоеквівалентності, які є обов’язковими для генериків, допускають відхилення характеристик препарату-аналога порівняно з оригінальним не більше ніж на 20 %. Крім того, відносно генериків не проводяться клінічні дослідження, широкий спектр яких обов’язковий для оригінального препарату. Саме ці чинники справляють істотний вплив на ефективність терапії і профіль безпеки генеричного і оригінального лікарських засобів.
Системні та локальні побічні ефекти при використанні ТКС
Нераціональне використання ТКС може призвести до виникнення системних та локальних побічних ефектів.
Раціональний менеджмент препаратами ТКС лише зрідка супроводжується ускладненнями.
Основне правило застосування ТКС — оптимальний вибір препарату для певної групи пацієнтів (відповідно до віку та інших чинників).
Враховуючи значну васкуляризацію шкіри, стоншені шари епідермісу, значну проникність та інші анатомо-фізіологічні особливості, у дітей вірогідність системних побічних ефектів значно підвищена.
Діти мають більш високу схильність до системної дії ТКС порівняно з дорослими пацієнтами (затримка розвитку і росту, пригнічення функції залоз внутрішньої секреції). Це пов’язано з тим, що у дітей співвідношення площі поверхні тіла до маси тіла більше, ніж у дорослих.
При тривалому прийомі інгаляційних ТКС кількість тканинних базофілів у слизовій оболонці дихальних шляхів вірогідно зменшується. Припускають, що це пов’язано з пригніченням продукції ІЛ-4 та ІЛ-3. ТКС також вірогідно зменшують кількість дендритних клітин у слизовій оболонці не лише бронхів, але й порожнини носа. Під впливом інгаляційних ТКС знижується секреція слизу із слизових залоз дихальних шляхів. Вважають, що це не прямий ефект препаратів, а результат впливу останніх на зниження запальних медіаторів, які стимулюють секрецію слизу.
Оригінальні препарати мають доведену клінічну ефективність і добре вивчений профіль безпеки, тому їх можна використовувати без ризику розвитку непередбачених реакцій або ускладнень. У той же час вміст діючої речовини в генеричних препаратах, а також склад допоміжних речовин здебільшого не відповідають цим показникам в оригінальному лікарському засобі. Це, у свою чергу, може призводити до зниження ефективності та/або зміни профілю безпеки генеричних препаратів. Передусім сприятливий профіль безпеки ТКС закладений в їх формулі. Ці препарати працюють тільки місцево, тому вони не дають жодних побічних ефектів системного характеру.
Як відомо, генерик визнається біоеквівалентним, навіть якщо його характеристики на ± 20 % не відповідають оригінальному препарату. Безумовно, ця різниця відчутна. Тому її слід враховувати при проведенні лікування. У генериках часто трапляється інша кількість діючої речовини та інший склад допоміжних речовин, використовуються інші стабілізатори та ін. Тому відмінності на рівні ± 20 % пов’язують саме з цими чинниками.
Успіх лікування насамперед визначається комплексним підходом з урахуванням індивідуальних особливостей організму хворого, клінічних проявів, стадії та характеру перебігу хвороби. Також важливим є точність і стабільність дозування лікарського засобу (ЛЗ), тому що навіть дія однакової дози препарату має індивідуальні відмінності у кожного пацієнта, що ускладнює лікарю вибір ЛЗ та потрібної дози. Відомо, що в процесі терапії гормональними препаратами важливо дотримуватися стабільності доз препарату. Відсутність стабільності в кількості активної речовини в кожній дозі препаратів ТКС істотно впливає на ефективність лікування. При отриманні недостатньої дози препарату можливий розвиток декомпенсації або рецидиву основного захворювання, що призводить до погіршення якості життя пацієнта, а перевищення дози може викликати зниження рівня безпеки.
Різниця між оригінальними та генеричними лікарськими засобами існує не тільки теоретично, але й практично. Наприклад, у результаті проведених в Україні досліджень були виявлені відмінності в однорідності маси доз і однорідності дозування діючої речовини (мометазону фуроату) в оригінальному та генеричних препаратах назальних спреїв, що дослідники пов’язують із незадовільною роботою механізму дозування генеричних препаратів (Останіна Н.В. і співавт., 2017).
Вплив недостатньої дози ТКС на організм
Отримуючи меншу (хоча б на 20 %) дозу ТКС, лікування може виявитися неефективним внаслідок використання занадто малих доз препарату. Зниження вмісту активної речовини в препараті ТКС призводить у багатьох випадках до загострення основного патологічного процесу.
Наслідки хронічного передозування препаратів ТКС для організму
У той же час при використанні надмірних (навіть на 20 %) доз препарату можуть розвинутися побічні ефекти. Гормони діють у мінімальних дозах, тому надходження в організм підвищеної кількості препарату призводить до передозування.
Відомо, що глюкокортикоїди активно впливають як на здатність організму взаємодіяти з іншими гормонами, так і на продукцію організмом цих гормонів. Глюкокортикоїди знижують активність щитоподібної залози, а також зменшують чутливість організму до статевих гормонів. Вони мають антиінсуліновий ефект. Не пригнічуючи безпосередньо вироблення інсуліну, глюкокортикоїди значно зменшують чутливість клітин до інсуліну. Саме із складним і різноплановим впливом пов’язані побічні ефекти, що виникають при прийомі глюкокортикоїдних препаратів.
Передозування полягає в можливому розвитку синдрому Кушинга (затримка води і натрію в організмі), набряків, порушень електролітного балансу (гіпокаліємія), виникненні артеріальної гіпертензії, гіперглікемії з подальшим розвитком стероїдного діабету, глюкокортикоїдіндукованого остеопорозу, аритмії, кардіоміопатії.
У дітей і підлітків на тлі хронічного передозування деяких ТКС відбувається затримка росту і розвитку, пригнічення процесу статевого дозрівання, гіпотрофія м’язів, порушення менструального циклу. При цьому також можливі нервово-психічні прояви: ейфорія, збудження, епілептоїдні судоми, розлади сну, біль в епігастральній ділянці, печія, нудота, блювання.
При прийомі глюкокортикоїдів у підвищених дозах спостерігається негативний вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему: вже через 1–2 тижні відзначається функціональне пригнічення кори надниркових залоз з подальшою її атрофією.
До місцевих побічних ефектів належать насамперед розвиток атрофії шкіри внаслідок пригнічення синтезу колагену і затримки проліферації фібробластів, а також формування телеангіоектазій, гіпер- і гіпопігментація шкіри, гіпертрихоз, приєднання мікробної і кандидозної інфекції. У разі застосування назального спрею до місцевих побічних ефектів належать насамперед носові кровотечі, подразнення, відчуття печії в носі, фарингіт та виразкові зміни слизової оболонки носа.
При використанні ТКС слід враховувати циркадні ритми активації кори надниркових залоз у дітей, оскільки саме в ранкові години відзначається найменше пригнічення функції системи «гіпофіз — надниркові залози».
Системні побічні ефекти ТКС:
— вплив на систему «гіпоталамус — гіпофіз — надниркові залози»;
— вплив на метаболізм глюкози;
— розвиток синдрому Кушинга;
— вплив на ріст;
— вплив на внутрішньочерепний тиск.
З інших можливих ускладнень ТКС слід зазначити:
— приєднання інфекцій шкіри, у тому числі грибкових, або їх загострення;
— затримку загоєння відкритих, а також хірургічних ран.
Застосування ТКС в периорбітальній ділянці може зумовити збільшення внутрішньоочного тиску.
Системна абсорбція ТКС може призвести до зворотної супресії системи «гіпоталамус — гіпофіз — надниркові залози» з можливою глюкокортикостероїдною недостатністю після лікування.
Для оцінки побічних явищ терапії глюкокортикоїдами запропонований на конгресі EULAR (2016 р.) новий індекс GTI — індекс токсичності глюкокортикоїдів. Це інтеграційний показник, що підсумовує вплив глюкокортикоїдів на різні органи і системи. Експерти шляхом використання методів консенсусу в групах і мультикритеріального аналізу рішень (1000 Mind) розробили і запропонували оцінювати токсичність глюкокортикоїдів за 31 показником. Складовими цього математичного показника є оцінки індексу маси тіла, толерантності до глюкози, артеріальна гіпертензія, дані ліпідного обміну, показники мінеральної щільності кісткової тканини, вираженість стероїдної міопатії, змін шкіри, нейропсихіатричні зміни та інфекції.
Висновки
Широкий спектр препаратів ТКС зумовлює завдання вибору найоптимальнішого, тому наукові дослідження скеровані на пошуки сильнодіючих ТКС із поліпшеним коефіцієнтом «ефективність — безпека».
Велику роль у виборі ТКС відіграє виробник препарату: оригінальний препарат чи генеричний, оскільки усі вагомі дослідження з ефективності та безпеки проводять саме на оригінальних препаратах.
Терапевтичну ефективність ТКС визначає не лише активна речовина, але й значною мірою основа різних лікарських форм і засоби доставки. Залежно від основи ефективність глюкокортикоїду при одній і тій же його концентрації в препараті може бути різною.
Оригінальні препарати мають доведену клінічну ефективність і добре вивчений профіль безпеки, що дозволяє їх використовувати без ризику розвитку непередбачених реакцій або ускладнень.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Степаненко В.И., Короленко В.В., Иванов С.В. Применение топического стероида — препарата «Мометазон™» в лечении больных аллергодерматозами // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. — 2010. — № 2(37). — С. 114-116.
2. Baida G., Bhalla P., Kirsanov K. et al. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse effects of topical glucocorticoids // EMBO Mol. Med. — 2015. — Vol. 7(1). — P. 42-58. — doi: 10.15252/emmm.201404601.
3. Kishibe M., Baida G., Bhalla P. et al. Important role of kallikrein 6 for the development of keratinocyte proliferative resistance to topical glucocorticoids // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7(43). — P. 69479-69488.
4. Schakman O., Kalista S., Barbé C. et al. Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2013. — Vol. 45(10). — P. 2163-72. — doi: 10.1016/j.biocel.2013.05.036.