Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 3(9) 2007

Генетика доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы

Авторы: Дагмар ФЮРЕР, Кафедра эндокринологии и диабета, госпиталь Лейпцигского университета, Германия

Рубрики: Эндокринология, Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Узловой зоб является наиболее часто встречающейся патологией желез внутренней секреции — его распространенность среди взрослых в регионах йодного дефицита достигает 30 % [1, 2]. Узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) могут классифицироваться по морфологическим и функциональным критериям [3, 5]. «Холодным» узлом могут быть представлены коллоидный зоб, фолликулярная аденома или (менее чем в 10 % случаев) рак ЩЖ. С другой стороны, фолликулярная аденома по данным сцинтиграфии может оказаться как «горячим», так и «холодным» и даже «теплым» (нормально функционирующим) узлом. Такое расхождение функциональных и морфологических характеристик узловых образований, происходящих из одних и тех же эпителиальных клеток, является важной особенностью ЩЖ.

В патогенезе узлового зоба давно известна роль факторов внешней среды (таких как йодный дефицит, курение, радиация) и генетических факторов (женский пол, семейная предрасположенность), тем не менее узловой зоб часто развивается и при отсутствии данных факторов риска. Важным исходным условием развития клинически значимого узла является длительная фокальная пролиферация клеток. Она может происходить под воздействием как эндогенных факторов, благоприятствующих формированию узлов, так и под воздействием экзогенных стимулов [6, 7]. Важные данные о молекулярном патогенезе узловых образований ЩЖ были получены при изучении их клональных свойств с помощью оценки паттерна инактивации Х?хромосомы в опухолях. Так, было показано, что до 60 % доброкачественных узлов ЩЖ имеют моноклональное происхождение, что означает их происхождение из одной клетки-предшественницы, которая «модифицировалась генетически» вследствие соматической мутации [8–12]. Такая мутация должна давать мутировавшей клетке некое биологическое преимущество, например ускорение клеточного цикла, благодаря которому она будет делиться. В настоящее время появляется все больше данных о том, что фенотип опухолей ЩЖ в первую очередь детерминирован тем геном, в котором произошла соматическая мутация. В этом небольшом обзоре будут представлены данные, свидетельствующие о «генетической детерминированности» двух клинически наиболее значимых опухолей ЩЖ, генетика которых наиболее изучена: токсической аденомы ЩЖ и папиллярного рака. Далее хотелось бы обсудить современные данные о молекулярных дефектах в патогенезе других опухолей ЩЖ и то, как изучение молекулярных дефектов может отразиться на подходах к их лечению.

Структурная активация каскада цамф как генетическая основа развития автономии ЩЖ

Функциональная автономия ЩЖ является основной причиной тиреотоксикоза в регионах йодного дефицита и клинически может быть представлена солитарным токсическим зобом (токсической аденомой) или, значительно чаще, множественными автономными участками, что принято обозначать термином «многоузловой токсический зоб» [3, 13, 14]. Мутация гена рецептора ТТГ (рТТГ), которая приводила к стойкой активации рецептора независимо от ТТГ, впервые была описана при токсическом зобе Parma et al [15] в 1993 году. Сигнал от измененного рецептора приводит к стойкой активации продукции цАМФ внутри клетки, в результате чего стимулируется продукция тиреоидных гормонов и рост клетки [16]. Хроническая активация каскада цАМФ детерминирует клинический фенотип: тиреотоксикоз и разрастание измененных клеток (узловой (многоузловой) токсический зоб). Распространенность мутаций рТТГ при функциональной автономии, по данным разных авторов, составляет порядка 55–80 %; причиной такого разброса, вероятно, является использование разных методов исследования [3, 14, 17, 18]. К настоящему времени идентифицировано более пятидесяти активирующих мутаций рТТГ, которые затрагивают каскад цАМФ [19]. Помимо всего, эти работы внесли неоценимый вклад в изучение самого рецептора ТТГ. Важно заметить, что мутации рТТГ возникают как при солитарном, так и при многоузловом зобе, при этом они никак не отражаются на гистологической картине «горячих» узлов [20–22]. Большие дискуссии вызывают данные о том, что активирующие мутации рТТГ обнаруживаются как в регионах йодного дефицита, так и при его отсутствии [23].

В небольшой части (2–10 %) горячих узлов, в которых не определялись мутации рТТГ, были обнаружены активирующие мутации a-субъединицы белка Gs (Gsp) [18, 24]. Следует отметить, что активация аденилатциклазы происходит в результате взаимодействия Gs с рТТГ. В связи с этим при автономии ЩЖ соматические мутации рТТГ и Gsp представляют собой комплементарные генетические события, в результате которых происходит стойкая активация одного и того же сигнального пути. Описанные молекулярные основы патогенеза автономии ЩЖ были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований. Во-первых, соматические мутации рТТГ, то есть автономные тироциты, были обнаружены при помощи ауторадиографии в автономных участках при эутиреоидном зобе; это свидетельствует о том, что такие мутации возникают на ранних этапах эволюции автономии ЩЖ [6, 25]. Во-вторых, «горячие» узлы, в которых обнаружены мутации рТТГ (или Gsp), являются моноклональной патологией [25]. В-третьих, известны врожденные мутации гена рТТГ, наследуемые аутосомно-доминантно [26, 27]. Кроме того, при развитии мутации Gsp у пациентов с синдромом МакКьюна —Олбрайта также развивается автономия ЩЖ [28, 29]. В-четвертых, трансгенные мыши, у которых моделируется хроническая активация каскада цАМФ (например, при помощи гиперэкспрессии рецептора аденозина-А2), приобретают фенотип токсического зоба [30–33]. Наконец, экспрессия активирующей мутации рТТГ в тироцитах in vitro приводит к стимуляции продукции цАМФ, а также функции и роста клеток [34].

Активирующие мутации каскада
RAS — BRAF — MAPK в патогенезе папиллярного рака щитовидной железы

Папиллярный рак ЩЖ (ПРЩЖ) является ее наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью, а с позиции молекулярной биологии представляет собой наиболее полно охарактеризованную неоплазию ЩЖ в отношении взаимосвязи эпидемиологических факторов риска (радиационно-индуцированный или спорадический ПРЩЖ) с имеющимся на молекулярном уровне дефектом.

Первый генетический дефект, развивающийся при ПРЩЖ — перестановка RET/PTC — известен с 1990 года [35, 36]. Ген RET кодирует экспрессирующийся в нейроэндокринных клетках рецептор тирозинкиназы для фактора роста, происходящего из глиальных клеток [37, 38]. Неправильная экспрессия измененного RET происходит при ПРЩЖ вследствие слияния промотора и N-терминального региона неродственных генов (обозначаются PTC-1, PTC-2 и т.д.) и функционального, содержащего тирозинкиназный домен, С-терминального региона гена RET [37, 39]. Это приводит к конструктивной активации каскада RAS-BRAF-MAPK. К настоящему времени в папиллярном раке идентифицировано более 8 химерных генов RET/PTC, при этом в 80 % случаев речь идет о RET/PTC-1 и RET/PTC-3. Перестановка RET/PTC специфична для ПРЩЖ и встречается с достаточно высокой частотой (30–65 %) при радиационно-индуцированном раке (особенно чернобыльском) и достаточно редко (5–15 %) при спорадическом раке [37, 39, 40].

Элегантное объяснение причины слияния RET/PTC в ЩЖ было предложено в очень важной работе Nikiforova et al [41]. При помощи флуоресцентной гибридизации in situ было продемонстрировано, что фрагменты генов RET и PTC, которые локализованы на хромосоме 10, несмотря на расстояние примерно в 20 мегабаз между ними, примерно на 35 % сливаются с нормальными генами тироцитов в интерфазе. В других клетках такое слияние не происходит. Радиоактивное облучение приводит к нарушению структуры ДНК, а в этой ситуации может обусловить образование патологической рекомбинации RET/PTC. В эксперименте было показано, что ионизирующее облучение тироцитов может индуцировать развитие RET/PTC-1 и RET/PTC-3 (наиболее частые перестановки, обнаруженные в детских чернобыльских раках) [42]. Кроме того, о значении образования химерных генов RET/PTC в патогенезе ПРЩЖ свидетельствует их обнаружение в папиллярных микрокарциномах, а также, что более важно, развитие ПРЩЖ у трансгенных животных при моделировании перестановки RET/PTC [40, 43].

Каков же патогенез спорадического ПРЩЖ? Описанные ранее точечные мутации гена RAS обнаруживаются лишь в небольшом числе опухолей (около 15 %) [44]. В дальнейшем, в 2002 году, была описана мутация BRAF, которая с высокой частотой обнаруживалась в злокачественных меланомах, после чего выяснилось, что она является ключевым онкогеном при опухолях ЩЖ [39, 44–51]. BRAF является серин-треонинкиназой и обеспечивает взаимодействие RAS с сигнальным путем MAPK. Среди трех изоформ фермента RAF BRAF имеет наибольшую чувствительность к МАРК. Интересно отметить, что мутация в гене BRAF происходит почти исключительно в кодоне 600, при этом, как правило, происходит замена валина на глутамат (V600E). Мутация V600E в гене BRAF, вероятно, приводит к структурной активации RAF-киназы, при этом in vitro было показано, что в результате клеточная трансформация происходит значительно более эффективно, чем при воздействии неизмененного (дикого) типа BRAF [51, 52]. Мутация V600E в гене BRAF на сегодняшний день расценивается как наиболее распространенный молекулярный дефект (39–69 %) при спорадическом ПРЩЖ и, напротив, редкий при радиационно-индуцированном ПРЩЖ [39, 45–47, 49, 53–55]. Кроме того, фенотип папиллярного рака удалось смоделировать на трансгенных мышах с мутацией V600E в гене BRAF [56].

Таким образом, по аналогии с патологией сигнального пути цАМФ при автономии ЩЖ, структурная активация каскада RAS-BRAF-MAPK, судя по всему, лежит в основе патогенеза ПРЩЖ. Последний может иметь два различных сценария: точечная мутация (в генах BRAF и Ras — 70 %) преимущественно при спорадическом ПРЩЖ и генетические перестановки (около 70 %) при радиационно-индуцированном ПРЩЖ. Эту закономерность подтверждают более поздние исследования, которые выявили другие перестановки генов в опухолях, где не обнаруживалась перестановка RET/PTC, а именно перестановку TRK и химерный ген AKAP9-BRAF [39, 54, 57]. Оба дефекта преимущественно выявляются в радиационно-индуцированном варианте ПРЩЖ и аналогичным образом затрагивают каскад МАРК. Важно отметить, что перекресты между молекулярными дефектами при ПРЩЖ отсутствуют [57]. Некоторым исключением из этого правила является ПРЩЖ, манифестирующий в детском возрасте, поскольку мутации BRAF в этой ситуации встречаются исключительно редко, при этом как при радиационно-индуцированном, так и при спорадическом ПРЩЖ обнаруживаются перестановки RET/PTC [48, 55]. Это свидетельствует о том, что возраст является еще одним важным детерминантом онкогенного процесса в тироцитах.

Следует отметить, что, судя по всему, независимо от того, активация какого сигнального пути стимулируется в тироците, происходит формирование одних и тех же фенотипических вариантов ПРЩЖ и функциональной автономии ЩЖ. Можно предположить, что отдельные мутации приводят к разной степени структурной активации различных каскадов [34, 45, 58] и могут дополнительно затрагивать другие их компоненты, помимо изученных [45, 58].

Есть ли данные о генетических основах патогенеза других опухолей?

Фолликулярные неоплазии остаются одной из наибольших проблем как в плане дифференциальной диагностики при узловом зобе, так и потому, что молекулярные основы их развития остаются невыясненными. Фолликулярные опухоли характеризуются повышенной анеуплоидией; кроме того, к настоящему времени в них были обнаружены два генетических дефекта [12, 59, 60]. Во-первых, это мутация генов RAS (H-, N- и K-RAS), которые были обнаружены как в фолликулярной аденоме, так и в фолликулярном раке, при этом в последнем несколько чаще [12, 61]. Фолликулярные опухоли были смоделированы у трансгенных животных с мутацией RAS; кроме того, была выявлена взаимосвязь между активацией онкогена RAS и анеуплоидией [12, 62, 63]. Роль мутаций RAS многими принимается, хотя это плохо сочетается с теми данными о мутациях RAS при ПРЩЖ, которые приводились выше. В этом контексте Zhu et al. [64] предположили, что мутации RAS при ПРЩЖ преимущественно встречаются при его фолликулярном варианте.

Вторым генетическим дефектом, идентифицированным в фолликулярных опухолях, являются перестановки PAX8-PPARg1, описанные Kroll и соавт. в 2000 году, при этом речь шла только о фолликулярном раке ЩЖ [65]. Химерный ген PAX8-PPARg1 образуется при слиянии гена фактора транскрипции PAX8 (на хромосоме 2) и гена рецептора g, активируемого пролифератором пероксисом (PPARg) (на хромосоме 3). В этом же исследовании впервые были получены данные (не на модели клеток ЩЖ), что перестановка PAX8-PPARg1 приводит к подавлению PPARг [в]. Значение для ЩЖ PPARg остается не вполне понятным. Тем не менее два недавних исследования, проведенные на клеточных линиях тироцитов, показали, что PPARg может играть роль в контроле апоптоза и дифференцировки, а при мутации гена и образовании PAX8-PPARg1 происходит подавление функции как PPARg, так и PAX8 [66, 67]. После первого описания этого химерного гена ряд исследователей подтвердили, что PAX8-PPARg1 присутствует в клетках фолликулярного рака (26–56 %), а также в клетках фолликулярной аденомы (13–25 %) [68–70]. В связи с этим появилось мнение, что наличие PAX8-PPARg1 в предположительно доброкачественной фолликулярной неоплазии может свидетельствовать о том, что это преинвазивный фолликулярный рак [71].

Каково значение этих молекулярных изменений для туморогенеза и канцерогенеза в фолликулярных тироцитах? Наличие одних и тех же генетических дефектов как в фолликулярных аденомах, так и в карциномах при их одинаковой морфологии позволяет предположить, но никак не доказывает возможность перехода аденомы в карциному. Кроме того, Vasko et al в своем метаанализе, изучавшем мутации RAS в опухолях ЩЖ, показали, что генотип N-RAS преимущественно ассоциирован с фолликулярной аденомой, тогда как H-RAS чаще обнаруживался при фолликулярном раке [61]. Более того, если был возможен переход фолликулярной аденомы в карциному, а PAX8-PPARg был бы триггером в механизме этой трансформации, тогда в одной и той же опухоли должны были бы выявляться оба химерных гена: как RAS, так и PAX8-PPARg, если конечно RAS не теряется в процессе опухолевой трансформации. В одном исследовании, где изучались оба гена, соотношение RAS и PAX8-PPARg в фолликулярном раке составило соответственно 49 % и 36 %, а в фолликулярных аденомах — 48 % и 4 %. Одновременно оба гена были обнаружены только в 1 из 33 случаев фолликулярного рака [71]. В другом исследовании оба гена обнаруживались в 14 % случаев фолликулярного рака [60]. Таким образом, по имеющимся данным, можно принять концепцию, в соответствии с которой мутации RAS и перестановки PAX8-PPARg являются при фолликулярном раке самостоятельными и независимыми феноменами [71]. Могут ли эти два, вероятно, различных дефекта быть задействованы в каком-то одном сигнальном каскаде (по аналогии с ПРЩЖ и функциональной автономией ЩЖ) — неизвестно. В связи с этим наиболее вероятно, что самые важные детали в молекулярном пазле туморогенеза фолликулярных тироцитов еще не известны.

Один из путей, который может пролить свет на эту проблему, — технологии генных микрочипов, которые позволяют идентифицировать гены, специфически регулируемые в различных опухолях. Можно предположить, что идентификация специфического транскриптома позволит проследить нарушенный сигнальный путь и обнаружить причинный молекулярный дефект [72–77]. Следующим шагом могло бы быть использование той же методики для полной расшифровки молекулярных механизмов, лежащих в основе процесса перехода локализованной опухоли в метастатическую.

Непосредственным результатом исследований с использованием генных микрочипов явилась идентификация «маркерных генов» для некоторых опухолей ЩЖ [75–86]. Среди многих других к ним относятся DDIT3, ARG2, PLAB, PCSK2, CCND2, TTF-3, Gal-3 для фолликулярных опухолей, митохондриальная ДНК, кодирующая гены для онкоцитарной патологии, а также CITD1, CHI3L1, PDGF для ПРЩЖ. Принимая во внимание относительно небольшое количество и значительную гетерогенность опухолей ЩЖ, для изучения транскриптомов должны быть испробованы различные методы, а результаты этих работ до внедрения в рутинную клиническую практику должны пройти испытание в независимых многоцентровых исследованиях.

Анапластический рак ЩЖ (АРЩЖ) представляет собой наиболее агрессивную опухоль человека, сопровождающуюся очень высокой смертностью, в связи с рефрактерностью к радио- и химиотерапии [47, 87]. В настоящее время принята концепция патогенеза АРЩЖ, в соответствии с которой речь идет о дальнейшей генетической модификации папиллярного и фолликулярного рака. Об этом свидетельствует то, что мутации BRAF и RAS обнаруживаются в 73 % случаев АРЩЖ [88]. Инактивация р53 — «защитника генома» — вследствие соматической мутации многими рассматривается как критическое событие патогенеза АРЩЖ, поскольку мутации р53 обнаруживаются в 22–82 % случаев этой опухоли [89–91]. Кроме того, при АРЩЖ обнаружена структурная активация двух специфических сигнальных путей: каскада PTENPI3K-AKT (вследствие соматической мутации PI3K) и каскада WNT-b-катенина (вследствие соматической мутации b-катенина) [88, 92]. Это хорошо согласуется с концепцией многоступенчатости патогенеза злокачественных опухолей ЩЖ.

Клинические перспективы изучения генетики опухолей щитовидной железы

Расширение наших представлений о генетике опухолей ЩЖ может существенно улучшить результаты их лечения. Во-первых, выявление специфических молекулярных дефектов может решить проблему дифференциальной диагностики и лечения фолликулярных неоплазий, включая гюртлеклеточные опухоли и фолликулярный вариант ПРЩЖ. На принятии решения о лечении могут сказаться данные о том, являются эти опухоли стадиями одного заболевания или самостоятельной отдельной патологией. Во-вторых, вполне возможно, что создание молекулярной классификации злокачественных опухолей ЩЖ приведет к разработке новых, более точных прогностических критериев [93]. Фактически рядом недавних исследований было показано, что ПРЩЖ, в котором определяется мутация BRAF, характеризуется более агрессивным течением в противоположность ПРЩЖ с перестановкой RET/PTC. Кроме того, было показано, что фолликулярный рак, в котором определяется генетическое слияние PAX8/PPARg, характеризуется большей инвазивностью [58, 71]. Эти данные необходимо подтвердить многими другими исследованиями, прежде чем они войдут в клиническую практику. В настоящее время подобные корреляции генотипа и фенотипа уже используются в клинической медицине, например при медуллярном раке ЩЖ, где обнаружение определенных мутаций RET-протоонкогена при синдроме MЭН-2 является показанием для проведения профилактической тиреоидэктомии [94, 95].

В-третьих, обнаружение специфических для отдельных опухолей измененных в результате мутаций сигнальных путей открывает перспективы для фармакологических воздействий. В этом направлении сейчас ведутся интенсивные исследования, касающиеся, прежде всего, опухолей ЩЖ поздних стадий, которые лишены способности захватывать радиоактивный йод. При изучении ряда молекул были получены многообещающие результаты. В частности, речь идет о специфических ингибиторах тирозинкиназы, а именно о PP2-пирозолпирамиде для сигнальных путей RET/PTS или RET, а также об иматинибе для пути WNT-b-катенина [92, 96, 97] и тиазолидиндионах для стимуляции PPARг [98, 99]. По-видимому, новые специфические ингибиторы, подавляющие активацию сигнальных путей BRAF при ПРЩЖ и PI3K, при анапластическом раке будут разработаны в ближайшем будущем [39, 88].

Список литературы

1. Volzke H., Ludemann J., Robinson D.M., Spieker K.W., Schwahn C., Kramer A., John U., Meng W. (2003). The prevalence of undiagnosed thyroid disorders in a previously iodine-deficient area // Thyroid. 2003 13: 803-810.

2. Reiners C., Wegscheider K., Schicha H., Theissen P., Vaupel R., Wrbitzky R., Schumm-Draeger PM (2004) Prevalence of thyroid disorders in the working population of Germany: ultrasonography screening in 96,278 unselected employees // Thyroid 14: 926-932.

3. Krohn K., Fuhrer D., Bayer Y., Eszlinger M., Brauer V., Neumann S., Paschke R. (2005). Molecular pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular goiter // Endocr. Rev 26: 504-524.

4. Hegedus L. (2004). Clinical practice. The thyroid nodule // N Engl J Med 351: 1764-1771.

5. De Lellis R., Lloyd R.V., Heitz H., Eng C. World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of endocrine
organs. — IARC Press: Lyon, 2004.

6. Krohn K., Wohlgemuth S., Gerber H., Paschke R. (2000). Hot microscopic areas of iodine-deficient euthyroid goitres contain constitutively activating TSH receptor mutations // J Pathol 192: 37-42.

7. Hegedus L., Bonnema S.J., Bennedbaek F.N. (2003). Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives // Endocr Rev 24: 102-132.

8. Namba H., Matsuo K., Fagin J.A. (1990) Clonal composition of benign and malignant human thyroid tumors // J Clin Invest 86: 120-125.

9. Aeschimann S., Kopp P.A., Kimura E.T., Zbaeren J., Tobler A., Fey M.F., Studer H. (1993) Morphological and functional polymorphism within clonal thyroid nodules // J Clin Endocrinol Metab 77: 846-851.

10. Bond J.A., Haughton M.F., Rowson J.M., Smith P.J., Gire V., Wynford-Thomas D., Wyllie F.S. (1999) Control of replicative life span in human cells: barriers to clonal expansion intermediate between M1 senescence and M2 crisis // Mol Cell Biol 19: 3103-3114.

11. Krohn K., Reske A., Ackermann F., Muller A., Paschke R. (2001) Ras-mutations are rare in solitary cold and toxic thyroid nodules // Clin Endocrinol (Oxf) 55: 241-248.

12. Fagin J.A. (2002) Minireview: branded from the start-distinct oncogenic initiating events may determine tumor fate in the thyroid // Mol Endocrinol 16: 903-911.

13. Krohn K., Paschke R. (2001) Clinical review 133: Progress in understanding the etiology of thyroid autonomy // J Clin Endocrinol Metab 86: 3336-3345.

14. Fuhrer D., Krohn K., Paschke R. Toxic adenom and toxic multinodular goiter.Werner & Ingbar’s The Thyroid A Fundamental and Clinical text (Ninth Edition). 2005.

15. Parma J., Duprez L., Van Sande J., Cochaux P., Gervy C., Mockel J., Dumont J., Vassart G. (1993). Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas // Nature 365: 649-651.

16. Kimura T., Van Keymeulen A., Golstein J., Fusco A., Dumont J.E., Roger P.P. (2001). Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models // Endocr Rev 22: 631-656.

17. Trulzsch B., Krohn K., Wonerow P., Chey S., Holzapfel H.P., Ackermann F., Fuhrer D., Paschke R. (2001). Detection of thyroidstimulating hormone receptor and Gsalpha mutations: in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis // J Mol Med 78: 684-691.

18. Parma J., Duprez L., Van Sande J., Hermans J., Rocmans P., Van Vliet G., Costagliola S., Rodien P., Dumont J.E., Vassart G. (1997). Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gs alpha genes as a cause of toxic thyroid adenomas // J Clin Endocrinol Metab 82: 2695-2701.

19. Fuhrer D., Lachmund P., Nebel I.T., Paschke R. (2003). The thyrotropin receptor mutation database: update 2003 // Thyroid 13: 1123-1126.

20. Duprez L., Hermans J., Van Sande J., Dumont J.E., Vassart G., Parma J. (1997). Two autonomous nodules of a patient with multinodular goiter harbor different activating mutations of the thyrotropin receptor gene // J Clin Endocrinol Metab 82: 306-308.

21. Holzapfel H.P., Fuhrer D., Wonerow P., Weinland G., Scherbaum W.A., Paschke R. (1997) Identification of constitutively activating somatic thyrotropin receptor mutations in a subset of toxic multinodular goiters // J Clin Endocrinol Metab 82: 4229-4233.

22. Fuhrer D., Holzapfel H.P., Wonerow P., Scherbaum W.A., Paschke R. (1997) Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene and not in the Gs alpha protein gene in 31 toxic thyroid nodules // J Clin Endocrinol Metab 82: 3885-3891.

23. Vanvooren V., Uchino S., Duprez L., Costa M.J., Vandekerckhove J., Parma J., Vassart G., Dumont J.E., Van Sande J., Noguchi S. (2002) Oncogenic mutations in the thyrotropin receptor of autonomously functioning thyroid nodules in the Japanese population // Eur J Endocrinol 147: 287-291.

24. Trulzsch B., Krohn K., Wonerow P., Chey S., Holzapfel H.P., Ackermann F., Fuhrer D., Paschke R. (2001) Detection of thyroidstimulating hormone receptor and Gsalpha mutations: in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis // J Mol Med 78: 684-691.

25. Krohn K., Fuhrer D., Holzapfel H.P., Paschke R. (1998) Clonal origin of toxic thyroid nodules with constitutively activating thyrotropin receptor mutations // J Clin Endocrinol Metab 83: 130-134.

26. Fuhrer D., Mix M., Willgerodt H., Holzapfel H.P., Von Petrykowski W., Wonerow P., Paschke R. (1998) Autosomal dominant nonautoimmune hyperthyroidism. Clinical features-diagnosis-therapy // Exp Clin Endocrinol Diabetes 106 Suppl 4: S10-S15.

27. Duprez L., Parma J., Van Sande J., Allgeier A., Leclere J., Schvartz C., Delisle M.J., Decoulx M., Orgiazzi J., Dumont J. (1994) Germline mutations in the thyrotropin receptor gene cause non-autoimmune autosomal dominant hyperthyroidism // Nat Genet 7: 396-401.

28. Weinstein L.S., Shenker A., Gejman P.V., Merino M.J., Friedman E., Spiegel A.M. (1991) Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome // N Engl J Med 325: 1688-1695.

29. Feuillan P.P., Shawker T., Rose S.R., Jones J., Jeevanram R.K., Nisula B.C. (1990) Thyroid abnormalities in the McCune-Albright syndrome: ultrasonography and hormonal studies // J Clin Endocrinol Metab 71: 1596-1601.

30. Zeiger M.A., Saji M., Gusev Y., Westra W.H., Takiyama Y., Dooley W.C., Kohn L.D., Levine M.A. (1997) Thyroid-specific expression of cholera toxin A1 subunit causes thyroid hyperplasia and hyperthyroidism in transgenic
mice // Endocrinology 138: 3133-3140.

31. Ledent C., Coppee F., Dumont J.E., Vassart G., Parmentier M. (1996) Transgenic models for proliferative and hyperfunctional thyroid diseases // Exp Clin Endocrinol Diabetes 104 Suppl 3: 43-46.

32. Ledent C., Dumont J.E., Vassart G., Parmentier M. (1992) Thyroid expression of an A2 adenosine receptor transgene induces thyroid hyperplasia and hyperthyroidism // EMBO J 11: 537-542.

33. Michiels F.M., Caillou B., Talbot M., Dessarps-Freichey F.,
Maunoury M.T., Schlumberger M., Mercken L., Monier R., Feunteun J. (1994) Oncogenic potential of guanine nucleotide stimulatory factor alpha subunit in thyroid glands of transgenic mice // Proc Natl Acad Sci USA 91: 10488-10492.

34. Fuhrer D., Lewis M.D., Alkhafaji F., Starkey K., Paschke R., Wynford-Thomas D., Eggo M., Ludgate M. (2003) Biological activity of activating thyroid-stimulating hormone receptor mutants depends on the cellular
context // Endocrinology 144: 4018-4030.

35. Fusco A., Grieco M., Santoro M., Berlingieri M.T., Pilotti S., Pierotti M.A., Della P.G., Vecchio G. (1987) A new oncogene in human thyroid papillary carcinomas and their lymph-nodal metastases // Nature 328: 170-172.

36. Grieco M., Santoro M., Berlingieri M.T., Melillo R.M., Donghi R., Bongarzone I., Pierotti M.A., Della P.G., Fusco A., Vecchio G. (1990) PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene and is frequently detected in vivo in human thyroid papillary carcinomas // Cell 60: 557-563.

37. Santoro M., Melillo R.M., Carlomagno F., Vecchio G., Fusco A. (2004) Minireview: RET: normal and abnormal functions // Endocrinology 145: 5448-5451.

38. Jhiang S.M. (2000) The RET proto-oncogene in human cancers // Oncogene 19: 5590-5597.

39. Fagin J.A. (2004) Challenging dogma in thyroid cancer molecular genetics—role of RET/PTC and BRAF in tumor initiation // J Clin Endocrinol Metab 89: 4264-4266.

40. Jhiang S.M., Sagartz J.E., Tong Q., Parker-Thornburg J., Capen C.C., Cho J.Y., Xing S., Ledent C. (1996) Targeted expression of the ret/PTC1 oncogene induces papillary thyroid carcinomas // Endocrinology 137: 375-378.

41. Nikiforova M.N., Stringer J.R., Blough R., Medvedovic M., Fagin J.A., Nikiforov Y.E. (2000) Proximity of chromosomal loci that participate in radiation-induced rearrangements in human cells // Science 290: 138-141.

42. Caudill C.M., Zhu Z., Ciampi R., Stringer J.R., Nikiforov Y.E. (2005) Dose-dependent generation of RET/PTC in human thyroid cells after in vitro exposure to gamma-radiation: a model of carcinogenic chromosomal rearrangement induced by ionizing radiation // J Clin Endocrinol Metab 90: 2364-2369.

43. Powell D.J., Jr., Russell J., Nibu K., Li G., Rhee E., Liao M., Goldstein M., Keane W.M., Santoro M., Fusco A., Rothstein J.L. (1998) The RET/PTC3 oncogene: metastatic solid-type papillary carcinomas in murine thyroids. Cancer Res 58: 5523-5528.

44. Kimura E.T., Nikiforova M.N., Zhu Z., Knauf J.A., Nikiforov Y.E., Fagin J.A. (2003) High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RASBRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma // Cancer Res 63: 1454-1457.

45. Nikiforova M.N., Kimura E.T., Gandhi M., Biddinger P.W., Knauf J.A., Basolo F., Zhu Z., Giannini R., Salvatore G., Fusco A., Santoro M., Fagin J.A., Nikiforov Y.E. (2003) BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas // J Clin Endocrinol Metab 88: 5399-5404.

46. Kimura E.T., Nikiforova M.N., Zhu Z., Knauf J.A., Nikiforov Y.E.,
Fagin J.A. (2003) High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RASBRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma // Cancer Res 63: 1454-1457.

47. Namba H., Nakashima M., Hayashi T., Hayashida N., Maeda S., Rogounovitch T.I., Ohtsuru A., Saenko V.A., Kanematsu T., Yamashita S. (2003) Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers // J Clin Endocrinol Metab 88: 4393-4397.

48. Kumagai A., Namba H., Saenko V.A., Ashizawa K., Ohtsuru A., Ito M., Ishikawa N., Sugino K., Ito K., Jeremiah S., Thomas G.A., Bogdanova T.I., Tronko M.D., Nagayasu T., Shibata Y., Yamashita S. (2004) Low frequency of BRAFT1796A mutations in childhood thyroid carcinomas // J Clin Endocrinol Metab 89: 4280-4284.

49. Giordano T.J., Kuick R., Thomas D.G., Misek D.E., Vinco M., Sanders D., Zhu Z., Ciampi R., Roh M., Shedden K., Gauger P., Doherty G., Thompson N.W., Hanash S., Koenig R.J., Nikiforov Y.E. (2005) Molecular classification of papillary thyroid carcinoma: distinct BRAF, RAS, and RET/PTC mutation-specific gene expression profiles discovered by DNA microarray analysis // Oncogene .

50. Melillo R.M., Castellone M.D., Guarino V., De F., V., Cirafici A.M., Salvatore G., Caiazzo F., Basolo F., Giannini R., Kruhoffer M., Orntoft T., Fusco A., Santoro M. (2005) The RET/PTC-RAS-BRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer
cells // J Clin Invest 115: 1068-1081.

51. Mitsutake N., Miyagishi M., Mitsutake S., Akeno N., Mesa J.C.,
Knauf J.A., Zhang L., Taira K., Fagin J.A. (2005) BRAF mediates RET/PTCinduced MAPK activation in thyroid cells: functional support for requirement of the RET/PTC-RAS-BRAF pathway in papillary thyroid carcinogenesis // Endocrinology.

52. Wan P.T., Garnett M.J., Roe S.M., Lee S., Niculescu-Duvaz D.,
Good V.M., Jones C.M., Marshall C.J., Springer C.J., Barford D., Marais R. (2004) Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF // Cell 116: 855-867.

53. Nikiforova M.N., Ciampi R., Salvatore G., Santoro M., Gandhi M., Knauf J.A., Thomas G.A., Jeremiah S., Bogdanova T.I., Tronko M.D.,
Fagin J.A., Nikiforov Y.E. (2004) Low prevalence of BRAF mutations in radiation-induced thyroid tumors in contrast to sporadic papillary
carcinomas // Cancer Lett 209: 1-6.

54. Mudher A., Chapman S., Richardson J., Asuni A., Gibb G., Pollard C., Killick R., Iqbal T., Raymond L., Varndell I., Sheppard P., Makoff A.,
Gower E., Soden P.E., Lewis P., Murphy M., Golde T.E., Rupniak H.T., Anderton B.H., Lovestone S. (2001) Dishevelled regulates the metabolism of amyloid precursor protein via protein kinase C/mitogen-activated protein kinase and c-Jun terminal kinase // J Neurosci 21: 4987-4995.

55. Lima J., Trovisco V., Soares P., Maximo V., Magalhaes J., Salvatore G., Santoro M., Bogdanova T., Tronko M., Abrosimov A., Jeremiah S.,
Thomas G., Williams D., Sobrinho-Simoes M. (2004) BRAF mutations are not a major event in post-Chernobyl childhood thyroid carcinomas // J Clin Endocrinol Metab 89: 4267-4271.

56. Knauf J.A., Ma X., Smith E.P., Zhang L., Mitsutake N., Liao X.H.,
Refetoff S., Nikiforov Y.E., Fagin J.A. (2005) Targeted expression of BRAFV600E in thyroid cells of transgenic mice results in papillary thyroid cancers that undergo dedifferentiation // Cancer Res 65: 4238-4245.

57. Ciampi R., Knauf J.A., Kerler R., Gandhi M., Zhu Z., Nikiforova M.N., Rabes H.M., Fagin J.A., Nikiforov Y.E. (2005) Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer // J Clin Invest 115: 94-101.

58. Fagin J.A. (2002) Perspective: lessons learned from molecular genetic studies of thyroid cancer-insights into pathogenesis and tumor-specific therapeutic targets // Endocrinology 143: 2025-2028.

59. Castro P., Eknaes M., Teixeira M.R., Danielsen H.E., Soares P.,
Lothe R.A., Sobrinho-Simoes M. (2005) Adenomas and follicular carcinomas of the thyroid display two major patterns of chromosomal changes // J Pathol 206: 305-311.

60. Sobrinho-Simoes M., Preto A., Rocha A.S., Castro P., Maximo V.,
Fonseca E., Soares P. (2005) Molecular pathology of well-differentiated thyroid carcinomas // Virchows Arch 447: 787-793.

61. Vasko V., Ferrand M., Di Cristofaro J., Carayon P., Henry J.F., De Micco C. (2003) Specific pattern of RAS oncogene mutations in follicular thyroid tumors // J Clin Endocrinol Metab 88: 2745-2752.

62. Rochefort P., Caillou B., Michiels F.M., Ledent C., Talbot M., Schlumberger M., Lavelle F., Monier R., Feunteun J. (1996) Thyroid pathologies in transgenic mice expressing a human activated Ras gene driven by a thyroglobulin promoter // Oncogene 12: 111-118.

63. Santelli G., De F., V., Portella G., Chiappetta G., D’Alessio A.,
Califano D., Rosati R., Mineo A., Monaco C., Manzo G., (1993) Production of transgenic mice expressing the Ki-ras oncogene under the control of a thyroglobulin promoter // Cancer Res 53: 5523-5527.

64. Zhu Z., Gandhi M., Nikiforova M.N., Fischer A.H., Nikiforov Y.E. (2003) Molecular profile and clinical-pathologic features of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. An unusually high prevalence of ras mutations // Am J Clin Pathol 120: 71-77.

65. Kroll T.G., Sarraf P., Pecciarini L., Chen C.J., Mueller E.,
Spiegelman B.M., Fletcher J.A. (2000) PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma (corrected) // Science 289: 1357-1360.

66. Gregory P.J., Wang X., Allard B.L., Sahin M., Wang X.L., Hay I.D., Hiddinga H.J., Deshpande S.S., Kroll T.G., Grebe S.K., Eberhardt N.L.,
McIver B. (2004) The PAX8/PPARgamma fusion oncoprotein transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism probably involving wild-type PPARgamma inhibition // Oncogene 23: 3634-3641.

67. Au A.Y., McBride C., Wilhelm K.G., Jr., Koenig R.J., Speller B.,
Cheung L., Messina M., Wentworth J., Tasevski V., Learoyd D., Robinson B.G., Clifton-Bligh R.J. (2006) PAX8-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor {gamma} (PPAR{gamma}) Disrupts Normal PAX8 or PPAR{gamma} Transcriptional Function and Stimulates Follicular Thyroid Cell Growth // Endocrinology 147: 367-376.

68. Cheung L., Messina M., Gill A., Clarkson A., Learoyd D., Delbridge L., Wentworth J., Philips J., Clifton-Bligh R., Robinson BG (2003) Detection of the PAX8-PPAR gamma fusion oncogene in both follicular thyroid carcinomas and adenomas // J Clin Endocrinol Metab 88: 354-357.

69. Marques A.R., Espadinha C., Catarino A.L., Moniz S., Pereira T., Sobrinho L.G., Leite V. (2002) Expression of PAX8-PPAR gamma 1 rearrangements in both follicular thyroid carcinomas and adenomas // J Clin Endocrinol Metab 87: 3947-3952.

70. Nikiforova M.N., Biddinger P.W., Caudill C.M., Kroll T.G., Nikiforov Y.E. (2002) PAX8-PPARgamma rearrangement in thyroid tumors: RT-PCR and immunohistochemical analyses // Am J Surg Pathol 26: 1016-1023.

71. Nikiforova M.N., Lynch R.A., Biddinger P.W., Alexander E.K.,
Dorn G.W., Tallini G., Kroll T.G., Nikiforov Y.E. (2003) RAS point mutations and PAX8-PPAR gamma rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma // J Clin Endocrinol Metab 88: 2318-2326.

72. Eszlinger M., Krohn K., Paschke R. (2001) Complementary DNA expression array analysis suggests a lower expression of signal transduction proteins and receptors in cold and hot thyroid nodules // J Clin Endocrinol Metab 86: 4834-4842.

73. Lui W.O., Foukakis T., Liden J., Thoppe S.R., Dwight T., Hoog A., Zedenius J., Wallin G., Reimers M., Larsson C. (2005) Expression profiling reveals a distinct transcription signature in follicular thyroid carcinomas with a PAX8-PPAR(gamma) fusion oncogene // Oncogene 24: 1467-1476.

74. Jarzab B., Wodak S.J., Lapi P., Oddweig N.G., Chong Z.Z., Czech C., Kraft M.L., Fujieda K., Simeone A., Sykiotis G.P. The distance between histotypes of differentiated thyroid cancer: gene expression profiling study. Thyroid, 13th International Thyroid Congress (2005) (abstract).

75. Aldred M.A., Morrison C., Gimm O., Hoang-Vu C., Krause U.,
Dralle H., Jhiang S., Eng C. (2003) Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is frequently downregulated in a diversity of sporadic nonmedullary thyroid carcinomas // Oncogene 22: 3412-3416.

76. Aldred M.A., Huang Y., Liyanarachchi S., Pellegata N.S., Gimm O., Jhiang S., Davuluri R.V., De la C.A., Eng C. (2004) Papillary and follicular thyroid carcinomas show distinctly different microarray expression profiles and can be distinguished by a minimum of five genes // J Clin Oncol 22: 3531-3539.

77. Weber F., Shen L., Aldred M.A., Morrison C.D., Frilling A., Saji M., Schuppert F., Broelsch C.E., Ringel M.D., Eng C. (2005) Genetic classification of benign and malignant thyroid follicular neoplasia based on a three-gene combination // J Clin Endocrinol Metab 90: 2512-2521.

78. Baris O., Mirebeau-Prunier D., Savagner F., Rodien P., Ballester B., Loriod B., Granjeaud S., Guyetant S., Franc B., Houlgatte R., Reynier P., Malthiery Y. (2005) Gene profiling reveals specific oncogenic mechanisms and signaling pathways in oncocytic and papillary thyroid carcinoma // Oncogene 24: 4155-4161.

79. Jarzab B., Wiench M., Fujarewicz K., Simek K., Jarzab M.,
Oczko-Wojciechowska M., Wloch J., Czarniecka A., Chmielik E., Lange D., Pawlaczek A., Szpak S., Gubala E., Swierniak A. (2005) Gene expression profile of papillary thyroid cancer: sources of variability and diagnostic implications // Cancer Res 65: 1587-1597.

80. Jacques C., Baris O., Prunier-Mirebeau D., Savagner F., Rodien P., Rohmer V., Franc B., Guyetant S., Malthiery Y., Reynier P. (2005) Twostep differential expression analysis reveals a new set of genes involved in thyroid oncocytic tumors // J Clin Endocrinol Metab 90: 2314-2320.

81. Onda M., Emi M., Yoshida A., Miyamoto S., Akaishi J., Asaka S., Mizutani K., Shimizu K., Nagahama M., Ito K., Tanaka T., Tsunoda T. (2004) Comprehensive gene expression profiling of anaplastic thyroid cancers with cDNA microarray of 25 344 genes // Endocr Relat Cancer 11: 843-854.

82. Yano Y., Uematsu N., Yashiro T., Hara H., Ueno E., Miwa M.,
Tsujimoto G., Aiyoshi Y., Uchida K. (2004) Gene expression profiling identifies platelet-derived growth factor as a diagnostic molecular marker for papillary thyroid carcinoma // Clin Cancer Res 10: 2035-2043.

83. Aldred M.A., Ginn-Pease M.E., Morrison C.D., Popkie A.P., Gimm O., Hoang-Vu C., Krause U., Dralle H., Jhiang S.M., Plass C., Eng C. (2003) Caveolin-1 and caveolin-2, together with three bone morphogenetic protein-related genes, may encode novel tumor suppressors down-regulated in sporadic follicular thyroid carcinogenesis // Cancer Res 63: 2864-2871.

84. Barden C.B., Shister K.W., Zhu B., Guiter G., Greenblatt D.Y.,
Zeiger M.A., Fahey T.J., III 2003 Classification of follicular thyroid tumors by molecular signature: results of gene profiling // Clin Cancer Res 9: 1792-1800.

85. Takano T., Miyauchi A., Yoshida H., Kuma K., Amino N. (2005) Decreased relative expression level of trefoil factor 3 mRNA to galectin-3 mRNA distinguishes thyroid follicular carcinoma from adenoma // Cancer Lett 219: 91-96.

86. Cerutti J.M., Delcelo R., Amadei M.J., Nakabashi C., Maciel R.M., Peterson B., Shoemaker J., Riggins G.J. (2004) A preoperative diagnostic test that distinguishes benign from malignant thyroid carcinoma based on gene expression // J Clin Invest 113: 1234-1242.

87. Xing M., Westra W.H., Tufano R.P., Cohen Y., Rosenbaum E., Rhoden K.J., Carson K.A., Vasko V., Larin A., Tallini G., Tolaney S., Holt E.H., Hui P., Umbricht C.B., Basaria S., Ewertz M., Tufaro A.P., Califano J.A., Ringel M.D., Zeiger M.A., Sidransky D., Ladenson PW (2005) BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer // J Clin Endocrinol Metab 90: 6373-6379.

88. Garcia-Rostan G., Costa A.M., Pereira-Castro I., Salvatore G., Hernandez R., Hermsem M.J., Herrero A., Fusco A., Cameselle-Teijeiro J., Santoro M. (2005) Mutation of the PIK3CA gene in anaplastic thyroid
cancer // Cancer Res 65: 10199-10207.

89. Wynford-Thomas D., Jones C.J., Wyllie F.S. (1996) The tumour suppressor gene p53 as a regulator of proliferative life-span and tumour progression // Biol Signals 5: 139-153.

90. Moretti F., Farsetti A., Soddu S., Misiti S., Crescenzi M., Filetti S.,
Andreoli M., Sacchi A., Pontecorvi A. (1997) p53 re-expression inhibits proliferation and restores differentiation of human thyroid anaplastic carcinoma cells // Oncogene 14: 729-740.

91. Fagin J.A., Matsuo K., Karmakar A., Chen D.L., Tang S.H.,
Koeffler H.P. (1993) High prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas // J Clin Invest 91: 179-184.

92. Rao A.S., Kremenevskaja N., Von Wasielewski R., Jakubcakova V.,
Kant S., Resch J., Brabant G. (2005) Wnt/{beta}-catenin signalling mediates anti-neoplastic effects of Imatinib mesylate (Glivec) in anaplastic thyroid
cancer // J Clin Endocrinol Metab.

93. Nikiforov Y.E., Nikiforova M.N., Gnepp D.R., Fagin J.A. (1996) Prevalence of mutations of ras and p53 in benign and malignant thyroid tumors from children exposed to radiation after the Chernobyl nuclear accident // Оncogene 13: 687-693.

94. Santoro M., Carlomagno F., Melillo R.M., Fusco A. (2004) Dysfunction of the RET receptor in human cancer // Cell Mol Life Sci 61: 2954-2964.

95. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., Conte-Devolx B., Falchetti A., Gheri R.G., Libroia A., Lips C.J., Lombardi G., Mannelli M., Pacini F., Ponder B.A., Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker R.V., Thompson N.W., Tomassetti P., Tonelli F.,
Wells S.A., Jr., Marx S.J. (2001) Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin Endocrinol Metab 86: 5658-5671.

96. Podtcheko A., Ohtsuru A., Tsuda S., Namba H., Saenko V.,
Nakashima M., Mitsutake N., Kanda S., Kurebayashi J., Yamashita S. (2003) The selective tyrosine kinase inhibitor, STI571, inhibits growth of anaplastic thyroid cancer cells // J Clin Endocrinol Metab 88: 1889-1896.

97. Carlomagno F., Vitagliano D., Guida T., Basolo F., Castellone M.D., Melillo R.M., Fusco A., Santoro M. (2003) Efficient inhibition of RET/papillary thyroid carcinoma oncogenic kinases by 4-amino-5-(4-chloro-phenyl)-7-
(t-butyl) pyrazolo (3,4-d) pyrimidine (PP2) // J Clin Endocrinol Metab 88:
1897-1902.

98. Park J.W., Zarnegar R., Kanauchi H., Wong M.G., Hyun W.C.,
Ginzinger D.G., Lobo M., Cotter P., Duh Q.Y., Clark O.H. (2005) Troglitazone, the peroxisome proliferator-activated receptorgamma agonist, induces antiproliferation and redifferentiation in human thyroid cancer cell lines // Thyroid 15: 222-231.

99. Martelli M.L., Iuliano R., Le P., I., Sama I., Monaco C., Cammarota S., Kroll T., Chiariotti L., Santoro M., Fusco A. (2002) Inhibitory effects of peroxisome poliferator-activated receptor gamma on thyroid carcinoma cell growth // J Clin Endocrinol Metab 87: 4728-4735

Международный эндокринологический журнал 3(9) 2007

Вернуться к номеру

Генетика доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы

Версия для печати

Вернуться к номеру