Международный эндокринологический журнал Том 14, №4, 2018
Вернуться к номеру
Корекція показників ліпідного спектра крові і функціонального стану печінки у хворих на гіпотиреоз
Авторы: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У лекції висвітлено взаємозв’язок між зниженою функцією щитоподібної залози й неалкогольною жировою хворобою печінки. Описано комплексний метод лікування цих пацієнтів із застосуванням урсодезоксихолевої кислоти, що сприяє зменшенню вираженості стеатозу печінки, виявів дисліпідемії, синдромів цитолізу та холестазу, зниженню інсулінорезистентності у хворих на гіпотиреоз.
В лекции отражена взаимосвязь между сниженной функцией щитовидной железы и неалкогольной жировой болезнью печени. Описан комплексный метод лечения этих пациентов с применением урсодезоксихолевой кислоты, который способствует уменьшению выраженности стеатоза печени, проявлений дислипидемии, синдромов цитолиза и холестаза, снижению инсулинорезистентности у больных гипотиреозом.
The lecture considers the relationship between hypothyroidism and non-alcoholic fatty liver disease. A comprehensive method of treatment of these patients is described, with application of ursodeoxycholic acid that reduced the severity of hepatic steatosis, manifestations of dyslipidemia, syndromes of cytolysis and cholestasis and, consequently, positively influenced the insulin resistance.
Ключевые слова
гіпотиреоз; урсодезоксихолева кислота; інсулінорезистентність
гипотиреоз; урсодезоксихолевая кислота; инсулинорезистентность
hypothyroidism; ursodeoxycholic acid; insulin resistance
Після Чорнобильської катастрофи 1986 року патологія щитоподібної залози (ЩЗ) посідає перше місце серед усіх ендокринопатій в Україні. За останнє десятиліття кількість хворих на дисфункцію ЩЗ збільшилась у 5 разів, понад 3,5 млн осіб перебувають під диспансерним спостереженням, а більшість населення України зазнає впливу йодної недостатності в довкіллі [МОЗ України]. Найпоширенішою формою тиреоїдної патології залишається гіпотиреоз, поширеність якого в середньому становить 2—6 %, а в жінок старшого віку поширеність усіх форм гіпотиреозу досягає 20 %.
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) — одне з найпоширеніших гастроентерологічних захворювань, що призводить до погіршення якості життя, інвалідизації та смерті. Це зумовлено підвищеним ризиком прогресування НАЖХП із розвитком цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми [Бабак О.Я., 2013]. У рейтингу уражень печінки НАЖХП займає друге місце (12 %), поступаючись лише гепатиту С (32 %). Частота неалкогольного стеатозу печінки серед мешканців економічно розвинених країн становить у середньому 20–35 %, неалкогольного стеатогепатиту — 3,0 % [Williams C.D. et al., 2011].
Нещодавні дослідження вказують на роль гіпотиреозу в патогенезі НАЖХП. Частота гіпотиреозу становить від 15,2 до 36,3 % серед осіб із НАЖХП, що свідчить про наявність зниженої функції ЩЗ як коморбідного до НАЖХП стану [Eshraghian A. et al., 2014].
За останні роки щоразу більше публікацій стосовно виявлення дисфункції ЩЗ в осіб із НАЖХП [Chung G.E., Kim D., 2012], що зумовлено як поширенням патології ЩЗ у популяції, так і порушенням метаболізму тиреоїдних гормонів при НАЖХП. Установлено, що підвищення вмісту тиреотропного гормону (ТТГ) є статистично значущим предиктором стеатозу печінки й порушень ліпідного та вуглеводного обміну [Pacifico L. et al., 2013]. Проведено чимало досліджень, присвячених механізмам впливу гіпотиреозу на серцево-судинні захворювання (ССЗ). Доведено, що гіпотиреоз ще на субклінічній стадії значною мірою впливає на формування і розвиток ССЗ. За результатами метааналізу досліджень за участю 55 287 осіб із субклінічним гіпотиреозом виявлено підвищення відносного ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) і смерті внаслідок ССЗ [Rodondi N. et al., 2010].
Відомо, що гормони ЩЗ впливають на всі основні шляхи метаболізму. Зниження функції ЩЗ призводить до розвитку дисліпідемії, інсулінорезистентності (ІР), ожиріння, тобто чинників, які формують метаболічний синдром (МС). Тому гіпотиреоз має цілком визначені механізми впливу на окремі компоненти МС [Мітченко О.І. та співавт., 2011].
Впливу гіпотиреозу на ліпідний обмін присвячена низка досліджень. Так, за даними Колорадського дослідження за участю 25 862 осіб, підвищення рівня ТТГ перебувало в межах від 4 до 21 % у жінок та від 3 до 16 % у чоловіків залежно від віку. Підвищення вмісту ТТГ безпосередньо залежало від вираженості гіперхолестеринемії [Manowitz N.R., Mayor G., 2000]. Зміни ліпідного спектра пояснюються тим, що в разі гіпотиреозу знижується активність печінкової ліпопротеїнліпази, погіршується транспорт та виведення атерогенних ліпідів із жовчі. Водночас відбувається порушення структури холестерину (ХС) ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), зниження кількості та чутливості рецепторів ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у гепатоцитах, які спричиняють зниження печінкової екскреції ХС та в подальшому підвищення ХС ЛПНЩ та ХС ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) [Бланкова З.Н. та співавт., 2014].
Зв’язок гіпофункції ЩЗ із дисліпідемією встановлено не лише при маніфестному, але й при субклінічному гіпотиреозі. Практично в усіх осіб незалежно від тяжкості гіпотиреозу трапляються порушення ліпідного обміну: підвищений рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ, тригліцеридів та низьке значення ХС ЛПВЩ [Iqbal A., Jorde R., 2006]. Результати популяційного дослідження HUNT демонструють, що в осіб без тиреоїдної патології, цукрового діабету (ЦД) та ССЗ зв’язок між рівнем ТТГ і показниками ліпідограми виявляється навіть у межах нормальних значень ТТГ, тобто при вищому вмісті ТТГ спростерігається зростання рівня ХС у крові [Asvold B.O., Bjoro T., 2007]. У дослідженні HUNT також виявлено позитивний зв’язок між рівнем ТТГ у межах референтних значень і ризиком смерті від ІХС у жінок без тиреоїдної патології.
Дисліпідемії при гіпотиреозі притаманний атерогенний характер. Результати досліджень свідчать, що ліпідний профіль у жінок із МС на тлі субклінічного гіпотиреозу (СГ) характеризується суттєвими атерогенними порушеннями. У таких жінок було виявлено підвищення рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ (у 98 та 97 % відповідно). У той же час класичні прояви дисліпідемії на тлі МС без СГ, яким властиві гіпертригліцеридемія та зниження ХС ЛПВЩ, були діагностовані менше ніж у половини жінок (47 та 46 % відповідно) [Мітченко О.І. та співавт., 2011]. Дані Роттердамського дослідження, у якому оцінювали випадкову вибірку жінок віком 69,0 ± 7,5 року, свідчать, що СГ виявляли в 10,8 %, і саме в цій групі відзначали найвищий рівень загального ХС і найбільш низький рівень ХС ЛПВЩ [Макушева М.В., 2008].
Установлено, що гіпотиреоз асоціюється з підвищеним рівнем ІР. Причиною зниження тканинної чутливості до інсуліну в разі гіпотиреозу розглядається різке зменшення вироблення низки клітинних ферментів. Разом із тим гіперінсулінемія і, як наслідок, розвиток ІР при гіпотиреозі можуть бути пов’язані зі зниженням швидкості кліренсу інсуліну [Бабак О.Я., Тельнова С.М., 2015]. Показано, що стан ІР виявляють не тільки при маніфестному гіпотиреозі, але й у разі СГ [Петунина Н.А., 2013]. При цьому чутливість до інсуліну у хворих на гіпотиреоз знижується при наростанні показника індексу маси тіла (ІМТ) [Вербовая Н.И. та співавт., 2014]. Загалом прояви ІР за показниками індексу НОМА виявляють майже у 65 % пацієнтів з МС на тлі СГ.
З огляду на важливу роль зниженої функції ЩЗ у розвитку дисліпідемії та ІР у хворих на гіпотиреоз очікуваним є поєднання перебігу гіпотиреозу і НАЖХП, при якій порушенням ліпідного та вуглеводного обміну належить провідне місце. Нещодавно опубліковано результати досліджень, присвячених вивченню наявності гіпофункції ЩЗ у пацієнтів із НАЖХП.
У дослідженні за участю великої когорти пацієнтів установлено тісний зв’язок між гормонами ЩЗ та активністю ферментів печінки в сироватці крові [Targher G. et al., 2008]. Автори вказують на сильний позитивний зв’язок між рівнем ТТГ, аланінамінотрансферазою (АЛТ) і γ-глутамілтранспептидазою. Дані іншого популяційного масштабного дослідження (SHIP) підтвердили позитивний зв’язок між концентраціями тироксину (Т4) і АЛТ у пацієнтів із НАЖХП [Ittermann T. et al., 2012]. У дослідженні за участю 4648 пацієнтів G.E. Chung i D. Kim (2012) виявили наявність НАЖХП як при маніфестному, так і при субклінічному гіпотиреозі: ультразвукові ознаки НАЖХП були у третини осіб із явним і майже у третини осіб із СГ.
L. Pacifico et al. (2013) обстежили 402 дитини з надмірною масою тіла та ожирінням без тиреоїдної патології і встановили, що 21,9 % дітей мали рівень ТТГ понад 4,0 мМО/л, тоді як уміст Т4 і трийодтироніну (Т3) був у межах референтних значень. Підвищення рівня ТТГ асоціювалося зі збільшеною частотою стеатозу, стеатогепатиту з підвищенням вмісту АЛТ, гіпертригліцеридемією, підвищеним рівнем загального ХС та ІР незалежно від віку, статі, ІМТ. На думку авторів, у дітей із надмірною масою тіла або ожирінням підвищення рівня ТТГ навіть у межах високих нормальних показників належить до значущих предикторів стеатозу печінки й порушень ліпідного та вуглеводного обміну незалежно від ступеня загального або вісцерального ожиріння.
Установлена вагома роль тиреоїдних гормонів у печінковому обміні ліпідів. Свої фізіологічні функції вони проявляють шляхом зв’язування із специфічними рецепторами ядра — тиреоїдними рецепторами α і β, серед яких останній є основною ізоформою, що експресується в печінці. Активування тиреоїдних рецепторів β сприяє зниженню вмісту ХС ЛПНЩ, зменшуючи ступінь ожиріння і збільшуючи швидкість метаболізму в печінці, що призводить до зниження вмісту ліпідів [Pramfalk C. et al., 2011].
Установлено, що Т3 чинить виражену гальмівну дію на розвиткок жирової інфільтрації печінки і сприяє регресу вже сформованого стеатозу [Perra A. et al., 2008]. Зокрема, тиреоїдні гормони сприяють зворотному розвитку стеатозу внаслідок зниження вмісту триацилгліцеролів у печінці та крові, зменшення активності циклооксигенази-2 та сигнального трансдуктора й активатора транскрипції, тобто чинників, що активуються за умов запалення.
Т3 збільшує експресію декількох генів, залучених до процесів ліпогенезу в печінці: гена синтази жирних кислот, ацил-КоА-синтетази 5, транспортного білка жирних кислот, малеїнового ферменту, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази [Chou W.Y. et al., 2007]. Тиреоїдні гормони здатні регулювати експресію рецепторів PPAR-α, PPAR-γ та PPAR-σ та коактиватора рецептора PPAR-γ, які є рецепторами-мішенями для ферментів ацил-КоА-оксидази, стероїл-коензиму А, адипоцитарної ліпази і регулюють метаболізм ліпідів [Thakran S. et al., 2013]. Більше того, синтез аполіпопротеїну В, основного білкового компонента ЛПДНЩ, регулюється гормонами ЩЗ. Зазначене вказує на те, що на додаток до стимулювання окиснення тиреоїдні гормони пригнічують шляхи, які сприяють накопиченню ліпідів у печінці та стимулюють використання ліпідів із їх депо [Grasselli E. et al., 2012].
Т3 та агоністи тиреоїдних рецепторів β сприяють індукції печінкового фактора росту фібробластів 21, який підвищує чутливість до інсуліну та кліренс глюкози, зменшує вміст триацилгліцеролів у плазмі крові. Водночас Т3 виявляє супресивну дію на фактор росту фібробластів 21, що знаходиться у білій жировій тканині, що може вказувати на важливість підтримання фізіологічної концентрації тиреоїдних гормонів у крові пацієнтів із НАЖХП із метою оптимізації їх лікування [Adams A.C. et al., 2010].
Гіпотиреоз, навіть у субклінічних формах, пов’язують зі зростанням ризику розвитку НАЖХП [Liu L. et al., 2017]. Окремі вчені вважають гіпотиреоїдний стан більш важливим чинником розвитку НАЖХП, ніж відомі чинники ризику виникнення цього захворювання, та вказують на рівень-залежний зв’язок між концентрацією ТТГ у крові та ступенем розвитку НАЖХП [Huang Y.Y. et al., 2013]. Концентрації вільного Т3 у крові корелюють із вмістом білірубіну, альбуміну та протромбіновим часом у хворих на хронічний гепатит. Водночас уміст вільного Т4 обернено корелює зі ступенем розвитку стеатозу печінки [Chi H.C. et al., 2013]. Уміст ТТГ є вищим у пацієнтів із НАЖХП порівняно із практично здоровими людьми. Однак в осіб із гіпотиреозом в еутиреоїдному стані вміст ТТГ у плазмі крові не розглядається як незалежний чинник ризику, а зміни його рівня не впливають на ступінь тяжкості НАЖХП [Carulli L. et al., 2013]. F. Yan et al. (2014) показали, що зростання концентрації ТТГ сприяє збільшенню рівня триацилгліцеролів у печінці.
При виявленні НАЖХП необхідно ретельно оцінювати антропометричні параметри і метаболічні чинники, а також наявність інших захворювань. Скринінгове обстеження для виявлення НАЖХП показане пацієнтам, у яких є доведені асоційовані стани: ожиріння, ЦД 2-го типу, дисліпідемія. Крім того, підвищувати ризик розвитку НАЖХП можуть такі захворювання: гіпотиреоз, синдром полікістозних яєчників, синдром обструктивного апное уві сні, гіпогонадизм, гіпопітуїтаризм, панкреатодуоденальна резекція, дефіцит вітаміну D [Thoma C. et al., 2011].
НАЖХП — гетерогенна група захворювань, що значно відрізняються за сукупністю етіологічних і патогенетичних чинників, швидкістю прогресування і прогнозом. Тоді як у більшості пацієнтів стеатоз так і залишається стеатозом упродовж усього життя, у деяких із них хвороба характеризується неухильно прогресуючим перебігом із розвитком цирозу, а у деяких випадках — гепатоцелюлярної карциноми. Гетерогенність НАЖХП обумовлює відсутність єдиного загальноприйнятого стандарту лікування таких хворих. Безумовно, усім пацієнтам із гіпотиреозом слід насамперед досягнути цільових рівнів ТТГ шляхом замісної терапії препаратами левотироксину. Хворим із надмірною масою тіла й ожирінням необхідно рекомендувати домагатися зменшення ІМТ за допомогою низькокалорійного харчування і регулярних фізичних навантажень, причому ефект останніх є більш значимим. Інший важливий механізм розвитку запалення — оксидативний стрес — призводить до ушкодження мембран і надмірної продукції прозапальних і профіброгенних цитокінів. Тому доцільним можна вважати призначення препаратів із мембраностабілізуючою та антиоксидантною дією пацієнтам із гіпотиреозом і НАЖХП.
У комплексному лікуванні гіпотиреозу та багатьох інших захворювань особлива увага звертається на застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) як ефективного цито- і гепатопротектора. УДХК (С24Н40О4) розглядається як епімер первинної хеноксидезоксихолевої жовчної кислоти, що відрізняється положенням гідроксильної групи поблизу С7 зі зміною положення α на β [Troisi G. et al., 2013]. Гідрофобні властивості забезпечують проникнення жовчних кислот в ліпідні шари плазматичних мембран і мембран мітохондрій, що призводить до зміни їх функціонування і загибелі гепатоцита. Установлено, що жовчні кислоти як сигнальні молекули чинять системний вплив шляхом стимуляції низки біологічно активних речовин.
УДХК має плейотропні властивості, що визначають її ефективність в терапії НАЖХП: цитопротективні щодо гепатоцитів, антиоксидантні й антифібротичні. Крім того, УДХК справляє модулюючу дію на процес апоптозу: зменшує, якщо він виражений надмірно і відіграє роль патогенетичного механізму ураження печінки, і, навпаки, стимулює недостатньо виражений апоптоз у певних ситуаціях. Із цією властивістю УДХК тісно пов’язана її антиканцерогенна дія, яка доповнюється зменшенням агресивного впливу токсичних жовчних кислот на клітини печінки і органи шлунково-кишкового тракту.
На сьогодні УДХК має найширшу доказову базу при терапії неалкогольного стеатогепатозу (НАСГ) серед інших гепатопротекторних препаратів [Морозов С.В., Кучерявий Ю.А., 2011]. Основні перспективи для застосування УДХК відкриваються за умов лікування коморбідної або поєднаної патології, передусім поєднаного перебігу хвороб печінки, жовчного міхура, ендокринної і серцево-судинної системи, особливо при гіпотиреозі та НАЖХП. Систематичний огляд 12 рандомізованих клінічних досліджень (7 досліджень — монотерапія УДХК, 5 — комбінація з іншими препаратами; усього 1160 пацієнтів) продемонстрував, що монотерапія УДХК призводила до поліпшення функції печінки у 5 дослідженнях і зменшувала вираженість стеатозу і фіброзу — у двох. У свою чергу, усі 5 досліджень, у яких оцінювалася ефективність комбінації УДХК з іншими препаратами, продемонстрували істотне поліпшення функціональних печінкових показників, при цьому в двох із них констатовано зменшення стеатозу й запалення за даними гістології [Xiang Z. et al., 2013]. Важливо відзначити, що застосування високих доз УДХК (28–30 мг/кг) при НАСГ сприяє зменшенню прогресу фіброзу печінки в динаміці [Ratziu V. et al., 2011].
До оптимальних лікарських препаратів УДХК належить Урсофальк®, що виробляється в Німеччині. Інші лікарські засоби, що містять УДХК, є аналогами й можуть мати відмінності як у профілі ефективності, так і безпеки. Схема прийому препарату Урсофальк при НАСГ на тлі гіпотиреозу: 13–15 мг на 1 кг маси тіла за добу у 3 прийоми. Тривалість лікування — 6–12 місяців і більше. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу.
До безперечних переваг УДХК слід віднести опосередковану антифібротичну дію, велику доказову базу (рівень доказів А–В), практично повну відсутність побічних ефектів на тлі тривалого застосування [Troisi G. et al., 2013]. Так, на тлі лікування УДХК встановлено зниження рівня імунореактивного інсуліну та стеатозу в осіб із метаболічним синдромом [Журавлева Л.В., Кривоносова Е.М., 2014], що пов’язано з гіпохолестеринемічною, антиоксидантною та імуномодулюючою дією УДХК, поліпшенням чутливості рецепторів периферичних тканин до інсуліну, здатністю УДХК знижувати інтенсивність апоптозу.
Тому патогенетично виправданим є призначення УДХК у комплексній терапії пацієнтів із гіпотиреозом, що сприяє інгібуванню проявів синдромів цитолізу й холестазу, зменшенню вираженості дисліпідемії, інсулінорезистентності, стеатозу печінки. Медикаментозна терапія порушень ліпідного спектра крові й функціонального стану печінки у хворих на гіпотиреоз із НАЖХП передбачає два завдання: підвищення чутливості тканин до інсуліну і зменшення ступеня ураження печінки.
Відомо, що хворим на гіпотиреоз і атерогенну дисліпідемію призначають статини. Однак при цьому слід враховувати переносимість препаратів, а також стадію НАЖХП (жирова дистрофія печінки — стеатоз, жирова дистрофія із запаленням і ушкодженням гепатоцитів — НАСГ) і НАСГ із фіброзом (із можливим прогресуванням у цироз). Крім того, враховуючи гепатотоксичний ефект статинів, ця група препаратів протипоказана хворим із захворюваннями печінки в активній стадії. Тому для запобігання гепатотоксичному ефекту статинів таким пацієнтам із НАЖХП слід проводити курси гепатопротективної терапії есенціальними фосфоліпідами — по 2 капсули тричі на день упродовж двох місяців 2–3 рази на рік — переважно препаратами УДХК.
Нижче пропонується схема призначення УДХК і статинів пацієнтам із гіпотиреозом і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень, дисліпідемією і супутньою патологією печінки. Якщо в пацієнта рівень трансаміназ більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, рекомендується розпочинати лікування з призначення УДХК у дозі 15 мг/кг маси тіла впродовж трьох місяців. Після зниження рівня трансаміназ рекомендується приєднати до терапії статини, але в меншій дозі. Спільне призначення статинів і УДХК дозволяє досягти нормалізації показників ліпідного спектра без підвищення рівня трансаміназ. Якщо рівень трансаміназ не перевищує більше ніж втричі верхню межу референсних значень, то пацієнтам із патологією печінки (у тому числі НАЖХП і НАСГ) із високим рівнем загального ХС і ХС ЛПНЩ можна відразу призначити комбіновану терапію статином у поєднанні з УДХК у дозі 15 мг/кг маси тіла курсом від трьох до шести місяців або до нормалізації рівня трансаміназ.
Застосування УДХК при лікуванні пацієнтів із НАЖХП дозволяє досягнути зниження рівнів трансаміназ, зменшити вираженість стеатозу, а також позитивно впливає на метаболічні показники, що визначають ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у цих пацієнтів. При цьому побічних ефектів УДХК у пацієнтів із гіпотиреозом і НАЖХП не відзначалося [Xiang Z. et al., 2013].
Власний досвід застосування препарату Урсофальк у хворих на гіпотиреоз у поєднанні з НАЖХП дозволяє рекомендувати прийом препарату в дозі 15 мг на 1 кг маси тіла за добу, розподіленій на три прийоми. При цьому тривалість такого лікування досягає трьох місяців.
За наявності НАЖХП доцільний прийом Урсофальку в дозі 13–15 мг/кг маси тіла впродовж шести місяців із щоквартальним контролем показників функціонального стану печінки. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу.
Отже, застосування УДХК у пацієнтів із гіпотиреозом є безпечним і ефективним у корекції порушень обміну ліпідів і функціонального стану печінки. Поєднане застосування УДХК із статинами дозволяє знизити дозу статинів при збереженні вираженого гіполіпідемічного ефекту в пацієнтів із гіпотиреозом на тлі хронічного НАСГ та ІХС.
Антихолестатична, холеретична, літолітична, цитопротективна, антиапоптична, імуномодулювальна, гіпохолестеринемічна, протипухлинна, протизапальна, антиоксидантна та захисна дія УДХК зумовлюють доцільність її застосування, особливо за умов коморбідної патології.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Список литературы
1. He W., An X., Li L. et al. Relationship between Hypothyroidism and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-analysis // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2017. — Vol. 8. — P. 335. doi: 10.3389/fendo.2017.00335.
2. Lee K.W., Bang K.B., Rhee E.J. et al. Impact of hypothyroidism on the development of non-alcoholic fatty liver disease: A 4-year retrospective cohort study // Clin. Mol. Hepatol. — 2015. — Vol. 21(4). — P. 372-8. doi: 10.3350/cmh.2015.21.4.372.
3. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review // JAMA. — 2015. — Vol. 313(22). — P. 2263-73. doi: 10.1001/jama.2015.5370.
4. Mehran L., Amouzegar A., Rahimabad P.K. et al. Thyroid function and metabolic syndrome: a population-based thyroid study // Horm. Metab. Res. — 2017. — Vol. 49(3). — P. 192-200. doi: 10.1055/s-0042-117279.
5. Eshraghian A., Hamidian Jahromi A. Non-alcoholic fatty liver disease and thyroid dysfunction: a systematic review // World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20(25). — P. 8102-9. doi: 10.3748/wjg.v20.i25.8102.
6. Chung G.E., Kim D., Kim W. et al. Non-alcoholic fatty li–ver disease across the spectrum of hypothyroidism // J. Hepatol. — 2012. — Vol. 57(1). — P. 150-6. doi: 10.1016/j.jhep.2012.02.027.
7. Pagadala M.R., Zein C.O., Dasarathy S. et al. Prevalence of hypothyroidism in nonalcoholic fatty liver disease // Dig. Dis Sci. — 2012. — Vol. 57(2). — P. 528–34. doi: 10.1007/s10620-011-2006-2.
8. Mazo D.F., Lima V.M., Stefano J.T. et al. Gluco-lipidic indices in treated hypothyroidism associated with nonalcoholic fatty liver disease // Arq. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 48(3). — P. 186-9. doi: 10.1590/S0004-28032011000300006.
9. Liu L., Yu Y., Zhao M. et al. Benefits of levothyroxine replacement therapy on nonalcoholic fatty liver disease in subclinical hypothyroidism patients // Int. J. Endocrinol. — 2017. — 2017. — 5753039. doi: 10.1155/2017/5753039.
10. Efstathiadou Z.A., Kita M.D., Polyzos S.A. Thyroid dysfunction and nonalcoholic fatty liver disease // Minerva Endocrinol. — 2017. — Vol.10. — 23736/S0391-1977.17.02617-7.