Серед ендокринних захворювань тиреоїдна патологія трапляється досить часто, за даними ВООЗ, від неї страждає 7 % населення земної кулі. За прогнозами фахівців, тенденція до збільшення числа захворювань щитоподібної залози (ЩЗ) зберігатиметься в найближчі роки. Це обумовлено бурхливим ростом промислового виробництва й забрудненням довкілля промисловими й радіоактивними відходами, змінами мікроелементного складу ґрунту, спадковою схильністю [1]. Морфофункціональний стан ЩЗ залежить безпосередньо від антропогенних чинників і є маркером екологічного неблагополуччя конкретного регіону. У промислово розвинених країнах зростання частоти автоімунної тиреоїдної патології прямо пропорційне забрудненню довкілля [2]. Фундаментальна роль печінки в метаболічних процесах і її тісний зв’язок з органами ендокринної системи обумовлюють її ураження при патології ЩЗ.
До автоімунної тиреоїдної патології належать хвороба Грейвса (дифузний токсичний зоб, ДТЗ) і автоімунний тиреоїдит (АІТ).
Дифузний токсичний зоб — автоіммунне захворювання, що розвивається внаслідок вироблення антитіл до рецептора тиреотропного гормону, клінічно проявляється ураженням ЩЗ із розвитком синдрому тиреотоксикозу в поєднанні з екстратиреоїдною патологією (ендокринна офтальмопатія, претибіальна мікседема, акропатія).
Тиреотоксикоз супроводжується численними порушеннями в роботі всіх органів і систем, що обумовлено різноманітними ефектами тиреоїдних гормонів із появою мультиорганних уражень. У першу чергу вражаються серцево-судинна, травна система (тиреотоксичний гепатоз), центральна нервова система, орган зору, репродуктивна система та інші органи [3].
Проблеми з виробленням таких гормонів, як тироксин (Т4) і трийодтиронін (Т3), впливають на процеси метаболізму, у тому числі на функціонування гепатоцитів. Ці порушення, у свою чергу, впливають на метаболічні процеси в печінці за участю тиреоїдних гормонів. При нормальному функціонуванні печінка перетворює тиреоїдні гормони на їх активніші форми. Тому від функціонального стану печінки безпосередньо залежить гормональний баланс.
У печінці при тиреотоксикозі розвиваються виражені функціональні й структурні зміни. Печінка метаболізує Т4 шляхом окислювального дезамінування, дейодування, кон’югації й екскреції його в жовч. За даними різних авторів, при тиреотоксикозі в печінці розвивається жирова дистрофія та інші ускладнення.
При експериментальному тиреотоксикозі спостерігається поступове збільшення розмірів і маси печінки — майже вдвічі порівняно з нормою. При гістологічному дослідженні виявляють дифузний перисинусоїдальний і периваскулярний набряк, атрофію й стоншування балок, дифузну гідропічну дистрофію гепатоцитів, численні вогнища цитолізу з утворенням порожнин, вогнищеву й дифузну лімфогістіоцитарну інфільтрацію строми печінки, посилення репаративних процесів, проліферацію фібробластів, посилення фібрилогенезу з розвитком фіброзу [4]. При імуногістохімічному дослідженні виявлено підвищення проліферативної активності гепатоцитів з експресії протеїну Ki-67, а також підвищення експресії маркера апоптозу Р-53. Описані імуногістохімічні й гістологічні зміни характерні для тиреоїдної гепатопатії.
У практиці лікарів ураження печінки при ДТЗ у більшості випадків обмежується безсимптомною зміною лабораторних показників і набагато рідше набуває клінічного втілення. Частота біохімічних відхилень у пацієнтів з уперше діагностованим ДТЗ досягає 45–90 % [5], і уточнення тиреоїдного статусу визнається виправданим при підвищенні печінкових ферментів нез’ясованої етіології [6]. Клінічно значимі випадки ураження печінки на тлі гіпертиреозу висвітлені дослідниками [7], які узагальнили відомості про 8 випадків, 2 з яких завершилися летальним наслідком, а один потребував трансплантації печінки. Із восьми описаних випадків у двох мав місце автоімунний гепатит, у трьох — медикаментозний гепатит, індукований пропілтіоурацилом, і в трьох — власне тиреотоксикоз.
Клінічні спостереження підтверджують, що у 27 % хворих на тиреотоксикоз підвищується рівень аспартатамінотрансферази й у 37 % — рівень аланінамінотрансферази. У деяких випадках такі пацієнти можуть страждати від некрозів і фіброзів, причому іноді печінкова недостатність розвивається блискавично.
Захворювання печінки у хворих на ДТЗ можуть виступати в трьох варіантах: медикаментозні гепатити, що розвиваються у відповідь на прийом тиреостатичних препаратів, супутні автоімунні захворювання печінки і, зрештою, гепатопатії як безпосередній прояв тиреотоксикозу [8]. Гепатотоксичність тиреостатиків проявляється менше ніж у 0,5 % випадків [9] і частіше пов’язана із застосуванням пропілтіоурацилу, ніж метимазолу, що здебільшого метаболізується нирками. Описані випадки токсичного гепатиту й на тлі лікування радіоактивним йодом [10]. Універсальна автоімунна природа патологічного процесу пояснює випадки поєднання хвороби Грейвса з автоімунним гепатитом [11] і первинним біліарним цирозом [9].
Із трьох варіантів ураження печінки при тиреотоксикозі лише останній може розглядатися в контексті патогенного впливу тиреоїдних гормонів. Механізм розвитку тиреотоксичного гепатиту пояснюється диспропорцією між кровопостачанням і метаболічними витратами печінки, що виникає за умов підвищеного серцевого викиду [12]. Правошлуночкова серцева недостатність, cпричинена тиреогенною міокардіодистрофією, може посилити ураження печінки. Також триває обговорення концепції прямої токсичної дії надлишку гормонів ЩЗ на печінку [13].
Описаний клінічний випадок тиреотоксичного гепатиту [14], що розвинувся на тлі хвороби Грейвса, ускладненого набряково-асцитичним синдромом і гіпербілірубінемічною кризою. Супутня тиреогенна міокардіодистрофія з кардіомегалією і фібриляцією передсердь утруднювала діагностику й потребувала виключення «кардіогенної печінки». Автори звертають увагу на ізольоване підвищення концентрації вільного Т4 при початково знижених рівнях загальних Т4 і Т3. Очевидно, виражене зниження білково-синтетичної функції (факт гепатодепресії був підтверджений лабораторно) призвело до зниження синтезу білків — переносників тиреоїдних гормонів, і тільки рівень вільного (не зв’язаного з білками) Т4 виявився інформативним. Показово, що на тлі корекції функціонального стану печінки концентрації загальних Т4 і Т3 підвищилися, що побічно свідчило про нормалізацію функції печінки.
Як відомо, тиреотоксикоз також тісно пов’язаний з інсуліновою резистентністю (ІР). Тиреоїдні гормони і тиреотропний гормон впливають на глюкозний гомеостаз, функціонування панкреатичних острівців і секрецію ними інсуліну [7]. Підвищення рівня тиреоїдних гормонів при тиреотоксикозі призводить до підвищення абсорбції глюкози в шлунково-кишковому тракті, посилення глюконеогенезу і глікогенолізу, підвищення викиду глюкози печінкою, що, у свою чергу, cпричиняє гіперглікемію, гіперінсулінемію й ІР. Як бачимо, підвищення рівня тиреоїдних гормонів може бути одним із патогенетичних чинників розвитку ІР, унаслідок чого цей показник слід враховувати при обстеженні пацієнтів із метаболічними порушеннями. Разом з цим у плазматичній мембрані гепатоцитів підвищується кількість інсулінонезалежних глюкозних GLUT2-транспортерів, що призводить до посилення викиду синтезованої de novo глюкози в кровотік. Надлишок тиреоїдних гормонів впливає не лише на продукцію глюкози печінкою, але й на її утилізацію тканинами. Однак механізми цього остаточно не з’ясовані. Показано, що швидкість захоплення глюкози тканинами за умови гіпертиреозу помітно підвищується, особливо в скелетних м’язах, що багато в чому пов’язано з підвищенням стимульованої інсуліном швидкості окислення глюкози. Ще однією можливою причиною розвитку ІР за умови гіпертиреозу є активація тиреоїдними гормонами експресії чинників запалення — фактора некрозу пухлини α й інтерлейкіну-6 в адипоцитах.
Причиною ІР можуть бути не лише гіпертиреоїдні, але і гіпотиреоїдні стани, що виникають при АІТ [2].
Результати спостережень показують, що хворі на хронічний гепатит, спричинений цирозом печінки, або автоімунний гепатит частіше страждають від автоімунних захворювань ЩЗ. Так, до 25 % хворих з діагнозом АІТ страждають від первинного біліарного цирозу, 12 % хворих із тим же діагнозом хворіють на автоімунний гепатит [8]. Серед пацієнтів із первинним склерозуючим холангітом поширені як АІТ, так і хвороба Грейвса. Лікування вірусного гепатиту альфа-інтерфероном підвищує ризик розвитку тиреотоксикозу й гіпотиреозу, тому при такому методі лікування рекомендовано раз на 3–6 місяців контролювати функціональний стан ЩЗ.
Отже, наявні переконливі докази того, що між автоімунною патологією ЩЗ і функціональним станом печінки існує тісний взаємозв’язок, причому можна розглядати порушення балансу тиреоїдних гормонів (гіпер- або гіпотиреоз) як відправну точку розвитку ІР, з одного боку, і патології печінки, з іншого боку.
Зазвичай виявлені на ранніх стадіях проблеми з функціональним станом печінки добре піддаються лікуванню. Тому людям, які страждають від автоімунних захворювань ЩЗ, рекомендуються курси гепатопротекторів — фармакологічних препаратів, що захищають печінку й відновлюють її нормальне функціонування.
При цьому в комплексному лікуванні автоімунної патології ЩЗ ефективним є застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) як ефективного цито- і гепатопротектора. УДХК має плейотропні властивості, що визначають її ефективність у корекції функціонального стану печінки: цитопротективні відносно гепатоцитів, антиоксидантні й антифібротичні.
Основні перспективи для застосування УДХК відкриваються за умов лікування коморбідної або поєднаної патології, передусім поєднаного перебігу хвороб печінки, жовчного міхура, ендокринної й серцево-судинної системи, особливо при автоімунній патології ЩЗ. Систематичний огляд 12 рандомізованих клінічних досліджень (7 досліджень — монотерапія УДХК, 5 — комбінація з іншими препаратами; усього 1160 пацієнтів) продемонстрував, що монотерапія УДХК призводила до покращання функції печінки в 5 дослідженнях і зменшувала вираженість стеатозу й фіброзу — у двох. У свою чергу, усі 5 досліджень, у яких оцінювалася ефективність комбінації УДХК з іншими препаратами, продемонстрували істотне покращання функціональних печінкових показників, при цьому у двох із них констатовано зменшення стеатозу й запалення за даними гістології [15].
Серед лікарських препаратів УДХК відзначимо Урсофальк, що виробляється в Німеччині. На сього–дні Урсофальк — стандарт терапії холестатичних захворювань печінки з автоімунним компонентом. Інші лікарські засоби, що містять УДХК, є аналогами й можуть мати відмінності у профілі як ефективності, так і безпеки. Схема прийому препарату Урсофальк на тлі автоімунної патології ЩЗ (ДТЗ і/або АІТ): 13–15 мг на 1 кг маси тіла за добу в 3 прийоми. Тривалість лікування — до 6–12 місяців і більше. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу.
До безперечних переваг УДХК слід віднести опосередковану антифібротичну дію, велику доказову базу (рівень доказів А-В), практично повну відсутність побічних ефектів на тлі тривалого застосування. Так, на тлі лікування УДХК встановлено зниження рівня імунореактивного інсуліну й стеатозу в осіб з ІР [16], що пов’язано з гіпохолестеринемічною, антиоксидантною й імуномодулюючою дією УДХК, покращанням чутливості рецепторів периферичних тканин до інсуліну, здатністю УДХК знижувати інтенсивність апоптозу.
Отже, патогенетично доцільним є призначення УДХК у комплексній терапії пацієнтів з автоімунною патологією ЩЗ (ДТЗ i АІТ), що сприяє інгібуванню проявів синдромів цитолізу й холестазу, зменшенню вираженості дисліпідемії, ІР, стеатозу печінки. Медикаментозна терапія порушень функціонального стану печінки в таких хворих має виконувати два завдання: підвищення чутливості тканин до інсуліну й зменшення ступеня ураження печінки.
Тому для запобігання гепатотоксичному ефекту терапії тиреостатиками пацієнтам із ДТЗ власний досвід застосування препарату Урсофальк дозволяє рекомендувати прийом препарату в дозі 15 мг на 1 кг маси тіла на добу, розподіленій на три прийоми. При цьому тривалість такого лікування досягає трьох місяців.
За наявності супутньої патології печінки доцільний прийом препарату Урсофальк у дозі 13–15 мг/кг маси тіла впродовж шести місяців із щоквартальним контролем показників функціонального стану печінки. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу.
Список литературы
1. Vanderpump M.P.J. The epidemiology of thyroid disea-ses // Braverman L.E., Utiger R.D. (eds). Werner and Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. — 9th edn. — Philadelphia: JB Lippincott-Raven, 2005. — 398-496. — https://www.researchgate.net/publication/51619844_The_epidemiology_of_thyroid_disease.
2. McGrogan A., Seaman H.E., Wright J.W. et al. The incidence of autoimmune thyroid disease: a systematic review of the literature // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2008. — Vol. 69. — P. 687-96.
3. Ross D.S., Burch H.B., Cooper D.S. et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis // Thyroid. — 2016. — Vol. 26(10). — P. 1343-1421. doi: 10.1089/thy.2016.0229
4. Pasyechko N.V., Kuleshko I.I., Kulchinska V.M. et al. Ultrastructural liver changes in the experimental thyrotoxicosis // Pol. J. Pathol. — 2017. — Vol. 68(2). — P. 144-147. doi: 10.5114/pjp.2017.69690.
5. Kubota S., Amino N., Matsumoto Y. et al. Serial changes in liver function tests in patients with thyrotoxicosis induced by Graves’ disease and painless thyroiditis // Thyroid. — 2008. — Vol. 18(3). — P. 283-287. doi:10.1089/thy.2007.0189
6. Burra P. Liver abnormalities and endocrine diseases // Best Pract. Res Clin. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 27(4). — P. 553-563. doi:10.1016/j.bpg.2013.06.014
7. de Campos Mazo D.F., de Vasconcelos G.B., Pereira M.A. et al. Clinical spectrum and therapeutic approach to hepatocellular injury in patients with hyperthyroidism // Clin. Exp. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 6. — P. 9-17. doi: 10.2147/CEG.S39358.
8. Khemichian S., Fong T.L. Hepatic dysfunction in hyperthyroidism // Gastroenterol. Hepatol. (NY). — 2011. — Vol. 7(5). — P. 337-339. PMC3127041.
9. Shetty S., Rajasekaran S., Venkatakrishnan L. Grave’s disease and primary biliary cirrhosis — an unusual and challenging association // J. Clin. Exp. Hepatol. — 2014. — Vol. 4(1). — P. 66-67. doi:10.1016/j.jceh.2013.08.001
10. Jhummon N.P., Tohooloo B., Qu S. Iodine-131 induced hepatotoxicity in previously healthy patients with Grave’s disease // Thyroid Res. — 2013. — Vol. 6. — P. 4. doi:10.1186/1756-6614-6-4
11. Sarkhy A., Persad R., Tarnopolsky M. Muscle weakness in a girl with autoimmune hepatitis and Graves’ disease // Eur. J. Pediatr. — 2009. — Vol. 168(2). — P. 241-243. doi:10.1007/s00431-008-0738-6
12. Barzilay-Yoseph L., Shabun A., Shilo L. et al. Thyrotoxic hepatitis // Isr. Med. Assoc. J. — 2011. — Vol. 13(7). — P. 448-450.
13. Breidert M., Offensperger S., Blum H.E., Fischer R. Weight loss and severe jaundice in a patient with hyperthyro–-
idism // Z. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 49(9). — P. 1267-1269. doi:10.1055/s-0029-1246059.
14. Пикулев Д.В., Клеменов А.В. Тиреотоксический гепатит // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63(1). — С. 46-50.
15. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. — 2013. — Vol. 13. — P. 140. doi: 10.1186/1471-230X-13-140.
16. Журавлева Л.В., Кривоносова Е.М. Сравнительная характеристика гепатопротекторных средств: ключ к рациональному применению // Сучасна гастроентерологія. — 2013. — № 4(72). — С. 35-41.