Международный эндокринологический журнал Том 14, №6, 2018
Вернуться к номеру
Підходи до корекції показників ліпідного спектра крові й функціонального стану печінки в осіб із дисфункцією гіпоталамуса
Авторы: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У лекції поданий сучасний погляд на етіологію, патогенез і підходи до корекції дисфункції гіпоталамуса, висвітлено взаємозв’язок між дисфункцією гіпоталамуса й функціональним станом печінки. Обґрунтована доцільність призначення урсодезоксихолевої кислоти (препарат Урсофальк) у комплексній терапії пацієнтів із дисфункцією гіпоталамуса. Досвід застосування препарату Урсофальк при цій патології дозволяє рекомендувати прийом препарату в дозі 15 мг на 1 кг маси тіла за добу, розподіленій на три прийоми, упродовж трьох місяців.
В лекции представлен современный взгляд на этиологию, патогенез и подходы к коррекции дисфункции гипоталамуса, отражена взаимосвязь между дисфункцией гипоталамуса и функциональным состоянием печени. Обоснована целесообразность назначения урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсофальк) в комплексной терапии пациентов с дисфункцией гипоталамуса. Опыт применения препарата Урсофальк при этой патологии позволяет рекомендовать прием препарата в дозе 15 мг на 1 кг массы тела за сутки, распределенной на три приема, на протяжении трех месяцев.
The lecture presents a modern view on etiology, pathogenesis and correction of hypothalamic dysfunction, describes the correlation between hypothalamic dysfunction and liver functional state. The comprehensive method of treatment of these patients is described, with application of ursodeoxycholic acid. Author’s experience of Ursofalk use allows recommending the preparation at a dose of 15 mg/kg body weight daily in three divided doses, for three months, in patients with hypothalamic dysfunction.
Ключевые слова
дисфункція гіпоталамуса; функціональний стан печінки; урсодезоксихолева кислота
дисфункция гипоталамуса; функциональное состояние печени; урсодезоксихолевая кислота
hypothalamic dysfunction; liver functional state; ursodeoxycholic acid
Дисфункція гіпоталамуса (ДГ) — це симптомокомплекс ендокринних, вегетативних і метаболічних порушень, пов’язаних із розладом функції гіпоталамуса, що належить до визнаних діагнозів (код МКХ-10: Е 23.3), включно з різними клінічними формами [1, 2]. Встановлено, що ДГ супроводжується порушенням функції майже всіх залоз внутрішньої секреції, змінами чутливості рецепторів тканин до гормонів, порушеннями ліпідного, вуглеводного й білкового обміну, функціонального стану печінки й при прогресуванні призводить до формування артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, серцево-судинної патології, погіршення статевого здоров’я й проблем репродукції. Це, у свою чергу, впливає на якість життя людини та її працездатність.
Тому своєчасне виявлення, раціональне лікування й запобігання розвитку ускладнень ДГ розглядається не лише як важлива медична, але і як соціальна проблема [3].
ДГ — нейроендокринний розлад із вираженим поліморфізмом клінічних проявів, що часто формуються й уперше проявляються в осіб підліткового віку [4]. Термінологія щодо ДГ неодноразово змінювалася. Основою патогенезу вегетативної дисфункції вважають порушення інтегративної діяльності надсегментарних вегетативних структур із розвитком дезінтеграції вегетативних, емоційних, сенсорно-моторних, ендокринно-вісцеральних співвідношень, порушенням циклу «сон — активність» і, як наслідок, порушенням циркадного ритму гормонів і системи зворотного зв’язку гормональної регуляції [5]. Клінічно ДГ проявляється неспецифічними симптомами судинної дистонії, тому нейроциркуляторна, або вегетосудинна, дистонія є основною ознакою гіпоталамічної дисфункції, а не окремим захворюванням [6]. За даними епідеміологічних досліджень, понад 75 % людей страждають від різних вегетативних розладів, що клінічно проявляються симптомами вегетативної дисфункції і мають генералізований, переважно системний, характер [7].
Саме порушення рівноваги між переднім і заднім відділами гіпоталамуса, з активацією симпатоадреналової системи (САС) і пригніченням синтезу дофаміну й гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), з порушенням роботи центрів парасимпатичної й симпатичної нервової системи, що регулюють роботу серця, тонус судин, терморегуляцію, психо–емоційний стан, когнітивний і емоційний контроль апетиту тощо, призводить до розвитку ДГ [8].
На сьогодні виникла й зберігається соціально-психологічна ситуація, яка на тлі спадкових чинників ризику розвитку хвороб зумовлює більш високий рівень психоемоційного напруження, що й визначає стан хронічного стресу в організмі. Відомо, що гіпоталамус виконує функції своєрідного вартового центральної нервової системи (ЦНС) і гомеостазу. Саме ділянка гіпоталамусу запускає роботу стрес-системи з подальшою гіпоталамічною дисфункцією у відповідь на дію стресора, що й призводить до гормонального дисбалансу з порушенням енергетичного, ліпідного, вуглеводного обміну й функціонування різних систем організму [9].
Як пусковий механізм розвитку ДГ розглядається спадковий фактор, який під дією екзогенних чинників призводить до гіпоталамічного стресу, що й стає основною причиною виникнення гіпоталамічної дисфункції. До спадкових факторів ризику розвитку ДГ належать АГ, ожиріння, ЦД 2-го типу, автоімунні ендокринні розлади.
До екзогенних чинників ризику виникнення ДГ належать ендогенні депресії або хронічний стрес, нейроінфекції, хронічний тонзиліт, неендокринні автоімунні захворювання, черепно-мозкові травми та ін. Серед інфекційних факторів на перше місце виходить вірус грипу й нейротропні аденовіруси з низькою молекулярною масою і дуже малими розмірами. Тому вони легко уражають гіпоталамічні нейрони й блокують синтез ГАМК.
На розвиток ДГ впливають й токсичні агенти, серед яких ключову роль відіграють наркотики й алкоголь, що безпосередньо впливають на функцію аркоподібних ядер. Саме ця група клітин у першу чергу отримує й трансформує інформацію про стан енергетичного балансу організму з контролем маси тіла й викликає порушення ЦНС із вегетативними проявами й порушенням когнітивних і емоційних реакцій [9, 10].
Гіпоталамус координує гомеостаз і взаємодію між гормонами й клітинами-мішенями в звичайних умовах, тому саме він відіграє провідну роль в активації й координації всіх змін в організмі у відповідь на стрес і зумовлює адаптивну реакцію на стресори. Усе це призводить до розвитку дистресу та, як наслідок, до маніфестації різних захворювань.
Найбільш важливими періодами життя, коли взаємозв’язок між нервовою й ендокринною системою проявляється найбільше, є народження, пубертат, вагітність і клімактеричний період. Вважається, що ДГ — це захворювання переважно підліткового (14–16 років) і репродуктивного віку. У пубертатному періоді зазначена патологія відзначається переважно в дівчат, а в молодому репродуктивному періоді — у чоловіків і жінок в однаковому співвідношенні. Однак останніми роками побільшало випадків ДГ і в допубертатному періоді [11].
На всіх стадіях розвитку дистресу при ДГ відзначається пригнічення синтезу ГАМК, що призводить до дисбалансу нейротрансмітерної регуляції синтезу гормонів у гіпоталамусі й порушення системи зворотного зв’язку між гіпоталамічно-гіпофізарними й периферичними гормонами та між центральними й периферичними ендокринними залозами й клітинами-мішенями з порушенням рецепторної чутливості клітин-мішеней до гормонів, що призводить до такого патологічного процесу, як інсулінорезистентність (ІР) із розвитком ожиріння й ЦД 2-го типу.
Центральний контроль енергетичного обміну відбувається за допомогою ефекторних систем головного мозку за участю нейромедіаторів, зокрема ГАМК, нейропептидів та інших біогенних амінів. Периферична регуляція енергетичного обміну й гомеостазу відбувається завдяки сигналам від гормонів, що контролюють об’єм жирових депо (лептин, інсулін), гормонів шлунково-кишкового тракту (глюкагоноподібний пептид 1, грелін тощо) і нутрієнтів (глюкоза, вільні жирні кислоти та ін.) [12]. ЦНС отримує інформацію про енергетичний обмін від периферичних органів через ендокринні й невральні сигнали, на основі яких формуються адекватні реакції, направлені на довготривалий контроль і підтримання маси тіла, а також на короткотривалий контроль гомеостазу. У реалізації цього контролю першочергово беруть участь підзгір’я і стовбур мозку, що тісно взаємодіють із кортико-лімбічними структурами і, отже, забезпечують когнітивний мотиваційний і емоційний контроль харчової поведінки [13].
Значну роль у патогенезі ДГ відіграє гормон жирової тканини лептин, що відповідає за посилення відчуття насиченості. Концентрація лептину в крові хворих на ДГ у багато разів перевищує фізіологічні показники, особливо при абдомінальному типі ожиріння. На цьому тлі формується лептинорезистентність, яку посилюють гіперпролактинемія й надлишок кортизолу й андрогенів [14].
На тлі зниження синтезу ГАМК і мелатоніну, порушення функції дофамінових рецепторів, підвищення активності САС і, як наслідок, збільшення секреції кортизолу, андрогенів, соматотропного гормону, інсуліноподібного фактора росту 1 виникає ІР, що призводить до підвищення секреції імунореактивного інсуліну й С-пептиду. Клінічно це проявляється підвищенням апетиту, розвитком ожиріння й стеатогепатозу. У свою чергу, рівень гіперінсулінемії й ІР безпосередньо залежить від ступеня ожиріння і значно зростає при абдомінальному його типі. Із розвитком ІР і гіперінсулінемії виникають порушення вуглеводного обміну.
Надлишок жирової тканини депонується під шкірою, навколо внутрішніх органів, у сальниках і внутрішньом’язових просторах. В огрядних осіб, судячи зі збільшення розмірів серця, печінки, нирок і маси скелетних м’язів, зростає і «худа» маса тіла. При ожирінні I–II ступенів спостерігається гіперплазія адипоцитів. При зниженні маси тіла зменшуються тільки їх розміри, але не кількість. При ожирінні III ступеня збільшуються не лише розміри, але й число адипоцитів. При цьому відбувається жирова інфільтрація внутрішніх органів. У серці збільшується кількість жирової тканини поза перикардом (у ділянці правого шлуночка й верхівки серця), між волокнами міокарда, у самих міокардіальних клітинах (міокардіодистрофія). Збільшується маса печінки за рахунок її жирової інфільтрації (стеатогепатоз), відзначається відкладення жиру у воротах, капсулі печінки, у міжчасткових просторах, у самому гепатоциті й прогресуюче зниження в печінці кількості глікогену [14].
L.A. Adams і співавт. [15] вивчали взаємозв’язок між ДГ і неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) з використанням клінічних, лабораторних досліджень і біопсії печінки. У 21 пацієнта НАЖХП була верифікована через 6,4 ± 7,5 року (медіана 3 роки) після діагностики гіпоталамічної дисфункції. Збільшення індексу маси тіла в середньому становило в період між діагностикою ДГ і НАЖХП 11,3 ± 8,9 кг/м2 (щорічний приріст 2,2 ± 2,2 кг/м2). У більшості пацієнтів на момент діагностики НАЖХП встановлена дисліпідемія. Із 10 пацієнтів, яким була проведена біопсія печінки, у шести діагностовано цироз, у двох — неалкогольний стеатогепатит із фіброзом, ще у двох встановлено стеатоз. Під подальшим спостереженням упродовж 66 ± 33 місяців (від 12 до 120 місяців) перебувало 18 пацієнтів. Двоє з них потребували трансплантації печінки, 6 пацієнтів померли, два — з причини печінкової недостатності.
Автори дійшли висновку, що пацієнти з ДГ перебувають у групі ризику розвитку ожиріння, порушення ліпідного обміну з подальшим прогресуванням НАЖХП. У цій групі спостерігається висока частота цирозу з несприятливим перебігом.
Як бачимо, ДГ супроводжується прогресуванням НАЖХП, що має важливе значення в клінічній практиці при наданні допомоги таким хворим.
Сучасні технології лікування ДГ полягають у застосуванні комплексного підходу з проведенням базової терапії для будь-якого клінічного варіанту хвороб, лікуванням надмірної маси тіла й ожиріння, а також у додатковій корекції метаболічних і гормональних порушень в організмі. Гепатотропна терапія належить до базової терапії ДГ. При цьому в комплексному лікуванні ДГ ефективним є застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) як ефективного цито- і гепатопротектора. УДХК має плейотропні властивості, що визначають її ефективність у корекції функціонального стану печінки [16]. Основні переваги й ефективність застосування УДХК проявляються в лікуванні коморбідної патології, передусім поєднаного перебігу хвороб печінки й ендокринної системи.
Серед лікарських препаратів УДХК стандартом терапії холестатичних захворювань печінки з наявністю ІР і порушень ліпідного обміну залишається Урсофальк, що виробляється в Німеччині.
Інші лікарські засоби, що містять УДХК, є аналогами і можуть мати відмінності як у профілі ефективності, так і в профілі безпеки.
Схема прийому препарату Урсофальк на тлі ДГ: 13–15 мг на 1 кг маси тіла за добу в 3 прийоми. Тривалість лікування — до 6–12 місяців і більше. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу.
До безперечних переваг УДХК слід віднести опосередковану антифібротичну дію, велику доказову базу (рівень доказів А-В), практично повну відсутність побічних ефектів на тлі тривалого застосування. Так, на тлі лікування УДХК встановлено зниження рівня імунореактивного інсуліну й стеатозу в осіб з ІР, що пов’язано з гіпохолестеринемічною, антиоксидантною й імуномодулюючою дією УДХК, покращанням чутливості рецепторів периферичних тканин до інсуліну, здатністю УДХК знижувати інтенсивність апоптозу [17].
Отже, патогенетично доцільним є призначення УДХК у комплексній терапії пацієнтів із ДГ, що сприяє зменшенню вираженості дисліпідемії, ІР, стеатозу печінки. Медикаментозна терапія порушень функціонального стану печінки в таких хворих передбачає виконання двох завдань: підвищення чутливості тканин до інсуліну й зменшення ступеня ураження печінки.
Тому для запобігання виникненню уражень печінки пацієнтам із ДГ рекомендується призначення препарату Урсофальк у дозі 15 мг на 1 кг маси тіла на добу, розподіленій на три прийоми. При цьому тривалість такого лікування сягає трьох місяців.
За наявності супутньої патології печінки доцільний прийом Урсофальку в дозі 13–15 мг/кг маси тіла впродовж шести місяців із щоквартальним контролем показників функціонального стану печінки. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу.
Критерії ефективності лікування ДГ: регрес клінічних проявів або їх відсутність; нормалізація антропометричних показників, особливо показників маси тіла; позитивна динаміка або нормалізація гормональних показників і функціонального стану печінки, ліпідного й вуглеводного обміну.
Отже, ДГ належить до самостійних нейроендокринних захворювань, що має поліморфні клінічні прояви з порушенням майже всіх ланок ендокринної регуляції й формуванням метаболічних розладів. Тому першочерговим завданням лікарів є своєчасне виявлення ДГ і призначення адекватної комплексної терапії для покращення якості життя хворих.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Williams L.M. Hypothalamic dysfunction in obesity // Proc. Nutr. Soc. — 2012. — Vol. 71(4). — P. 521-33. doi: 10.1017/S002966511200078X.
2. de Git K.C., Adan R.A. Leptin resistance in diet-induced obesity: the role of hypothalamic inflammation // Obes. Rev. — 2015. — Vol. 16. — P. 207-224. Doi 10.1111/obr.12243
3. Smith J.K. Exercise, obesity and CNS control of metabolic homeostasis: a review // Front. Physiol. — 2018. — Vol. 9. — P. 574. Published online 2018 May 17. doi:10.3389/fphys.2018.00574
4. Уварова Е.В., Хащенко Е.П. Гипоталамическая дисфункция: этиопатогенез и клиника (обзор литературы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2010. — № 1. — С. 350-47.
5. Пилипенко В.М. Роль гамма-аміномасляної кислоти в етіопатогенезі дисфункції гіпоталамуса. Методи корекції та попередження нейромедіаторних порушень // Здоров’я України. — 2017. — № 1(37). — С. 44-47.
6. Batterham R.L., Rosenthal J.M., Zelaya F.O. et al. PYY modulation of cortical and hypothalamic brain areas predicts feeding behaviour in humans // Nature. — 2007. — Vol. 450. — P. 106-109.
7. D’Agostino G., Lyons D.J., Cristiano C. et al. Appetite controlled by a cholecystokinin nucleus of the solitary tract to hypothalamus neurocircuit // eLife. — 2016. — Vol. 5. — e12225.
8. Dietrich M.O., Horvath T.L. Hypothalamic control of ener–gy balance: insights into the role of synaptic plasticity // Trends in Neurosciences. — 2013. — Vol. 36. — P. 65-73. doi: 10.1016/j.tins.2012.12.005.
9. Garfield A.S., Shah B.P., Madara J.C. et al. A parabrachial-hypothalamic cholecystokinin neurocircuit controls counterre–gulatory responses to hypoglycemia // Cell Metabolism. — 2014. — Vol. 20. — P. 1030-1037. doi: 10.1016/j.cmet.2014.11.006.
10. Shah B.P., Vong L., Olson D.P. et al. MC4R-expressing glutamatergic neurons in the paraventricular hypothalamus regulate feeding and are synaptically connected to the parabrachial nucleus // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol. 111. — P. 13193-13198. doi: 10.1073/pnas.1407843111.
11. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity // Endocr. Pract. — 2016. — Vol. 22 (Suppl. 3). — P. 1-203.
12. Furlong T.M., McDowall L.M., Horiuchi J. et al. The effect of air puff stress on c-Fos expression in rat hypothalamus and brainstem: central circuitry mediating sympathoexcitation and baroreflex resetting // Eur. J. Neurosci. — 2014. — Vol. 39. — P. 1429-38.
13. Li A.J., Dinh T.T., Ritter S. Hyperphagia and obesity produced by arcuate injection of NPY-saporin do not require upregulation of lateral hypothalamic orexigenic peptide genes // Peptides. — 2008. — Vol. 29. — P. 1732-9.
14. Olofsson L.E., Unger E.K., Cheung C.C., Xu A.W. Modulation of AgRP-neuronal function by SOCS3 as an initiating event in diet-induced hypothalamic leptin resistance // Proc. Natl Acad. Sci USA. — 2013. — Vol. 110(8). — P. 697-706. doi: 10.1073/pnas.1218284110.
15. Adams L.A., Feldstein A., Lindor K.D., Angulo P. No–nalcoholic fatty liver disease among patients with hypothalamic and pituitary dysfunction // Hepatology. — 2004. — Vol. 39(4). — P. 909-14.
16. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. — 2013. — Vol. 13. — P. 140. doi: 10.1186/1471-230X-13-140.
17. Журавлева Л.В., Кривоносова Е.М. Сравнительная характеристика гепатопротекторных средств: ключ к рациональному применению // Сучасна гастроентерологія. — 2013. — № 4(72). — С. 35-41.