Международный эндокринологический журнал Том 14, №6, 2018

Артеріальна гіпертензія (АГ), особливо за умов її поєднаного перебігу з компонентами метаболічного синдрому (МС), насамперед абдомінальним ожирінням (АО) та/або цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу, залишається провідним чинником серцево-судинної захворюваності і смертності населення Європи та України [1, 2]. Багаторічні клінічні й експериментальні спостереження свідчать про особливо ранній і несприятливий перебіг при поєднанні гіпертонічної хвороби (ГХ) з АО [3–5]. Тому актуальність пошуку нових патогенетичних механізмів формування і використання з метою діагностики надійних й інформативних біологічних маркерів виникнення та прогресування вищезазначених «хвороб цивілізації» не викликає сумніву [6–8]. Серед гуморальних факторів, що відіграють ключову роль у патогенезі гіпертензивного серця (ГС) і серцево-судинному ремоделюванні за умов ГХ, важливе місце посідає суперсімейство трансформуючого фактора росту β (ТФР-β), представники якого є одними з найпотужніших профіброгенних субстанцій [9–12]. Останнім часом серед цього сімейства виділений та інтенсивно досліджується такий залежний від віку фактор, як фактор диференціації росту 11, або growth differentiation factor 11 (GDF11) [13–21], дія якого, як підкреслюють навіть популярні джерела, спрямована на гальмування гіпертрофії й «омолодження» (rejuvenation) серця [22–25]. 

У 2014 році біологи з Гарвардського університету, використовуючи гетерохронічний парабіоз, виявили саме GDF11, що «повертає назад старіння» в більшості тканин організму. Ця молекула була ідентифікована як фактор, що відіграє певну роль під час старіння, однак повідомлення про характер цього ефекту поки ще є суперечливими, що дозволяє вченим дискутувати щодо універсальності дії та низки парадоксів GDF11. 

GDF11 — білок, що кодується однойменним геном, розташованим у людини на короткому плечі 12-ї хромосоми [26, 27]. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 407 амінокислот, а молекулярна маса — 45 091 кДа. GDF11 є універсальним консервативним чинником розвитку тканин для всіх хребетних [13]. GDF11 — член чинників росту і диференціювання суперсімейства TGF-β₁/activin/BMP [28–43], що активує сигнальні шляхи SMAD (Similar to Mothers Against Decapentaplegic) і non-SMAD і регулює експресію цільових ядерних генів. GDF11 діє як фактор, необхідний для нормального функціонування ембріонального патерну й органогенезу. З моменту свого відкриття в 1999 році дослідження довели участь GDF11 у нормальних фізіологічних процесах, таких як ембріональний розвиток й еритропоез [31], а також у патофізіології старіння, серцево-судинних захворювань (ССЗ), ожиріння, ЦД і раку [20]. Крім того, є суперечливі повідомлення про роль GDF11 в остеогенезі, розвитку скелетних м’язів і нейрогенезі [32, 33]. В огляді [20] Y. Zhang et al. описують сигнальний шлях GDF11 і його потенційну роль у розвитку, фізіології та патофізіології хвороб людини. Найбільш виражена експресія GDF11 виявлена в тромбоцитах, тканині селезінки і вставних дисках серця в старих мишей. Відомо, що миші з нокаутом GDF11 мають тяжкі скелетні і ниркові аномалії і гинуть протягом перших 24 годин після народження. GDF11 експресується в різних тканинах мишей, а концентрація мРНК, як і самого білка, істотно знижувалася з віком. 

GDF11, відомий також як морфогенетичний кістковий білок 11 (BMP11) [34–39], що є протеїном, у людини кодується геном GDF11 і діє як цитокін. BMP11 був відкритий 20 років тому. Група BMP білків характеризується каскадом багатобічних протеолітичних реакцій шляхом розщеплення початкового компонента для отримання протеїну, що містить 7 SH-залишків. Видалення GDF11 призводить до структурного розладу переднього і заднього патернів скелета. 

В переліку робот автори [35–38] показують роль GDF11 у кістковому ремоделюванні. Лікування рекомбінантним GDF11 (rGDF11) призводить до втрати кісткової маси в молодих і старих мишей. GDF11 пригнічує диференціювання остео–бластів, а також стимулює індукований RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) остеокластогенез за допомогою SMAD2/3 і C-FOS-залежної індукції NFATC1 (Nuclear factor of activated T-cells 1). Ін’єкція rGDF11 порушує кісткову регенерацію в мишей і блокує функцію GDF11, запобігає втраті кісткової тканини, гальмує остеопороз, пов’язаний із віком. Наведені дані показують [38, 39], що GDF11 є раніше невизнаним регулятором ремоделювання кісткової тканини і потенційною мішенню для лікування остеопорозу.

Активін (Activin, Act) [40–43] — інший важливий представник суперсімейства лігандів TGF-β, виді–лений вперше в 1986 році. Він бере участь у клітинній проліферації, диференціюванні, апоптозі, метаболізмі, гомеостазі, імунній відповіді. На поверхневих мембранах клітин-мішеней GDF11 зв’язується з рецептором до Act II В-типу (ActRIIB), що призводить до активації вже згадуваного SMAD 2/3 сигнального каскаду [42, 43]. У дослідженні J.L. Chen [41] встановлено, що розчинні рецептори Act II типу (ActRIIA/ActRIIB) за допомогою зв’язування з різними білками TGF-β можуть збільшувати масу м’язів і кісток, коректувати анемію або запобігати ожирінню, спричиненому шкідливою високожировою дієтою. Автори модифікували активні ділянки Act А і В, необхідні для синтезу зрілого фактора росту, отримання специфічних антагоністів Act. Спочатку продомени були злиті з Fc-ділянкою мишачого IgG2A-антитіла, а потім із залишками «кріпильних» амінокислот (Lys (45), Tyr (96), His (97) і Ala (98), Act A), які надають латентність до інших білків TGF-β. Цікаво відзначити, що модифікований активний інгібітор В інгібував як Act А-, так і В-сигнал in vitro і in vivo. Тому автори припускають, що він може слугувати загальним антагоністом активінів. Важливо відзначити, що на відміну від розчинного ActRIIA/IIB модифіковані продомени не інгібували активність міостатину або GDF-11. Зв’язування Act із рецепторами до ActRIIA, ActRIIB також індукує рекрутування і фосфорилювання рецептора активінового типу I, який потім фосфорилює білки за внутрішньоклітинним сигналом SMAD2 і SMAD3 [42]. Також отримані дані, що інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), діючи активіновим механізмом, послаблюють фіброз міокарда, індукований ожирінням, шляхом пригнічення TGF-β1 і SMAD 2/3 сигнальних шляхів у моделі індукованого ожиріння в щурів на дієті з високим вмістом жирів [44].

GDF11, як і інші члени суперсімейства TGF-β, отримують із білків-попередників протеолітичною обробкою. Недавні дослідження також показали, що GDF11-ActRIIB-SMAD2/3-залежна сигналізація є ключовим механізмом регуляції розвитку попередників проліферуючих еритроїдів, оскільки цей шлях контролює їх подальше дозрівання. На підставі цього факту розроблена низка патентів із метою стимулювання еритропоезу для лікування анемій та захворювань нирок [40–43]. GDF11 також може зв’язувати рецептори до Act типу ACVR1B (ALK4), TGFBR1 (ALK5) та ACVR1C (ALK7), але переважно використовує ALK4 і ALK5 шляхи для передачі сигналу [12]. GDF11 бере участь у регуляції проліферації кардіоміоцитів (КМЦ). Ця молекула також є негативним регулятором нейрогенезу, постачальником вихідних прогеніторних клітин-попередників [17, 32], регулятором ниркового органогенезу, бере участь у розвитку піднебіння, шлунково-кишкового тракту, автоімунних панкреатитів (як можливий ліганд, що сприяє диференціюванню β-клітин підшлункової залози) [45–47], обумовлює риси рострокаудального відділу спинного мозку при його розвитку, є негативним регулятором хондрогенезу [36, 38, 39], бере участь в онкогенезі [48, 49], розвитку інсулінорезистентності (ІР) та легеневої гіпертензії [50, 51]. Усередині суперсімейства TGF-β GDF11 найбільш схожий із міостатином (MSTN або GDF8), відомим негативним регулятором скелетної м’язової маси. 

GDF11 та міостатин (MSTN, GDF8) [52–59, 64, 65]: GDF11 — міостатин-гомологічний білок, що діє як інгібітор росту м’язової і нервової тканин. GDF11 пригнічує нейрогенез через шлях, подібний до шляху MSTN, включаючи припинення клітинних циклів його попередника під час G-фази мітозу [14]. Ці фактори росту часто сприймаються як такі, що схожі або мають дублюючі ролі. Схожість між GDF11 і MSTN передбачає ймовірність того, що для регулювання особливостей утворення тканин у процесі їх м’язового та нервового розвитку цими молекулами застосовуються однакові регуляторні механізми [58–61]. GDF11 і MSTN є еволюційно консервативними білками, тісно пов’язаними з членами суперсімейства TGF-β, які відіграють важливу роль у регулюванні ембріонального розвитку і гомеостазу дорослого організму. Однак попри загальні риси послідовності білка, використання рецепторів і типу передачі сигналів, накопичені дані свідчать про те, що ці 2 ліганди можуть мати різні функції в багатьох ситуаціях. GDF11 необхідний у розвитку людини і ссавців. Тому припускають, що він регулює процеси старіння багатьох тканин, тоді як MSTN є добре описаним негативним регулятором постнатальної скелетної та серцевої м’язової маси і модулятором обмінних процесів. Як і MSTN, білок GDF11 виявляється в сироватці людини, передає сигнали через вищезгадані рецептори ACVR2 і ACVR2B і перебуває в антагоністичних стосунках з іншим молекулярно-генетичним фактором — фолістатином (FST). Ген GDF11 також експресується в підшлунковій залозі, кишечнику, в шлунково-кишковому тракті, нирках, скелетних м’язах і нервовій системі. Миші GDF11(–/–) мають вади розвитку шлунка і помирають перинатально, ймовірно, через дефекти розвитку при утворенні нирок і піднебіння. 

В огляді A.C. McPherron [55] підтверджується, що MSTN експресується в скелетних м’язах і діє в напрямку гальмування росту м’язової тканини. Ефекти GDF11 проявляються більш широко, він відіграє декілька ролей, у тому числі регулює патерн осьового скелета під час його розвитку. В дослідженнях було ідентифіковано декілька білків, що зв’язують MSTN і GDF11, включаючи GDF-асоційовані сироваткові білки 1 і 2 (GASP1 і GASP2), які здатні пригнічувати активність цих лігандів. Автори ще декількох досліджень показують, що GASP1 і GASP2 діють, блокуючи початкову молекулярну сигнальну подію, а саме зв’язування ліганду з рецептором типу II [62–64]. Дослідники демонструють, що миші, у яких відсутні GASP1 і GASP2, мають фенотип, який характеризується гіперактивністю білків, у тому числі GDF11. Миші GASP 1 (–/–) і GASP2 (–/–) мають знижену м’язову масу зі змінами типів волокон (із швидких гліколітичних II b-типів волокон на типи II a, що швидко окислюються). Це призводить до порушення здатності м’язів до регенерації. Всі ці дані свідчать про те, що як GASP-1, так і GASP-2 є важливими модуляторами активності GDF11 і MSTN in vivo. Крім цього, отримані дані, що ці сигнальні молекули беруть участь у краніофарингіальному диференціюванні та важливі за умов несприятливого перебігу одонтологічних захворювань [62]. 

В огляді R.G. Walker [65] обговорюються питання біохімічної регуляції GDF11 і MSTN та їх функції в серці, скелетних м’язах і головному мозку, підкреслюються нещодавні клінічні дані щодо потенційної ролі GDF11 та/або MSTN у людей із ССЗ, розглядаються ключові невирішені питання, пов’язані із сигналами GDF11 і MSTN під час розвитку, росту і старіння організму. В інших аналогічних оглядах вже цитованої A.C. McPherron обговорена література щодо функції GDF11 і MSTN у серці, мозку і скелетних м’язах під час старіння, розглянуті молекулярні підходи до більш глибокого розуміння функцій цих двох білків у процесі старіння і хвороб організму [55, 56]. В іншій своїй роботі A.C. McPherron констатувала, що миші, нульові для гена MSTN, значно збільшують масу окремих м’язів, підвищують чутливість до інсуліну і стійкість до розвитку ожиріння [56]. Інгібування MSTN у дорослих мишей також збільшує м’язову масу, підвищуючи ймовірність того, що антиміостатинова терапія може бути корисним підходом для лікування ожиріння, ЦД, захворювань, які виснажують м’язи. Дослідники сходяться у висновках, що цільові мутації в цих генах призводять до фенотипів, що не перекриваються та впливають на зовсім різні біологічні процеси. Так, втрата MSTN у мишей викликає подвоєння маси скелетних м’язів, у той час як втрата GDF11 у мишей викликає драматичні первинні гомеостатичні трансформації осьового скелета, агенезію нирок, збільшення кількості клітин-попередників у деяких тканинах. Авторами досліджень було показано, що миші GDF11 (–/–) мають більш обширні гомеостатичні перетворення патерну осьового скелета, ніж миші MSTN(–/–), на додаток до таких скелетних дефектів, як додаткові передні кінцівки. Видалення GDF11 специфічно діє в скелетних м’язах у мишей MSTN або MSTN(–/–) та не впливає на розмір м’язів, число волокон або тип волокна.

На думку Y.Y. Jing, GDF11 призводить до «омолодження» скелетних м’язів, серця і мозку в старих мишей, у той же час відомо, що літній скелетний м’яз тісно пов’язаний з ІР [50]. Автор задається питанням, чи впливає GDF11 на ІР скелетних м’язів. Гладкі миші, які перебували на високожировій дієті, з наявністю ІР, були досліджені в експерименті in vivo. ІР, що індукувалась пальмітатом в міотубах C2C12, була встановлена in vitro. Експресію мРНК GDF11, факторів гомеостазу глюкози — GLUT4, IRS-1 і PGC-1α (коактиватора PPAR1α) тестували полімеразною ланцюговою реакцією. У мишей, які перебували на високожировій дієті і страждали від ожиріння, сироватковий рівень GDF11 й експресія GDF11 у скелетних м’язах зменшувалися. Експресія GDF11 також знижувалася в міотубах C2C12, оброблених пальмітатом. Автори при цьому констатували, що додавання GDF11 ніяк не покращувало індуковану пальмітатом ІР в міотубах. В іншому огляді [56] авторка описує нинішній стан розуміння ролі MSTN та GDF11, які тісно пов’язані з метаболізмом. Дослідниця A.C. McPherron підкреслює, що рівень MSTN у скелетних м’язах позитивно корелює з ІР незалежно від розміру м’язів. У мишей з ожирінням ob/ob порівняно з мишами дикого типу експресія гена MSTN у м’язі збільшується. Експресія MSTN також підвищувалася в м’язі тібіалісу в мишей, які харчувалися їжею з високим вмістом жирів. Дорослі миші-самці MSTN (–/–) мали значно нижчий рівень холестерину (ХС) і тригліцеридів (ТГ) у сироватці порівняно з мишами MSTN (+/+). Концентрація ТГ у печінці також була нижчою в мишей MSTN (–/–) порівняно з мишами MSTN (+/+). У летальних жовтих мишей Agouti (Ay/a) є домінантні мутації, які викликають ектопічну експресію білка агуті — антагоніста рецептора до меланокортину 4 (MCR, POMC), що сприяє збільшенню споживання їжі і використання енергії. У цих мишей спостерігаються розвиток ожиріння в дорослому віці, гіперінсулінемія та ІР. Подвійні мутантні миші Ay/a, MSTN (–/–) мають більш низьку масу жирової тканини, кращі рівні глюкози натще і толерантність до навантаження глюкозою порівняно з мишами Ay/a. Алель MSTN null також була перехрещеною в мишей ob/ob [56]. 

У пацієнтів із морбідним ожирінням із середнім індексом маси тіла (ІМТ) 49 кг/м2 в культивованих міотубах відзначався вищий рівень секреції білка MSTN порівняно з особами з меншою вираженістю ожиріння (ІМТ 25–40 кг/м²) та нормальною масою. Мало інформації про осіб із так званою lean mass, тобто з низькою масою, але ця група пацієнтів одночасно характеризувалась значно вищими рівнями індексу HOMA, що вказує на те, що в цих пацієнтів, ймовірно, розвинеться ІР і буде спостерігатися більш висока маса тіла. Цікавим є також і той факт, що експресія гена MSTN в м’язах у пацієнтів із ЦД і морбідним ожирінням знижувалась і після хірургічного шунтування шлунка [56]. В дослідженні австралійських чоловіків було виявлено, що м’язова маса і сила позитивно корелюють зі зменшенням частоти і проявів групи факторів ризику ССЗ, які включають наявність ІР. Авторка наприкінці огляду констатує, що поки не ясно, які саме метаболічні порушення, такі як гальмування імунітету, компоненти метаболічного синдрому, ЦД або ожиріння, можуть бути нівельовані шляхом антиміостатинового лікування. Цей варіант генотерапії також може бути замінником фізіотерапії в пацієнтів, не здатних до фізичного навантаження, що вкрай важливо у хворих на ЦД осіб. 

Зниження рівня MSTN сприяє росту м’язової тканини і може бути корисною компенсацією вікового зменшення м’язової маси і сили, гальмуючи прояви саркопенії. На думку С. Pan, який вивчав як лікування першої лінії рецидивуючого і метастатичного раку передміхурової залози терапію з виключенням ефектів андрогенів (androgen deprivation therapy — ADT), одним із найбільш значних побічних ефектів ADT є саркопенія, що призводить до втрати маси і функції скелетних м’язів і викликає синдром клінічної інвалідності, відомий як слабке ожиріння [57]. Використовуючи старих мишей, автори розробили модель ADT-індукованої саркопенії. Саркопенія розпочиналася приблизно через 6 тижнів після кастрації і була блокована розчинним рецептором (ActRIIB-Fc), який пов’язує множинні члени суперсімейства TGF-β, включаючи MSTN, GDF11, Act A, B і AB. При цьому рівні Act А і АВ підвищуються і знижуються до початку втрати сили через 6 тижнів після кастрації, а рівні MSTN збільшуються, збігаючись із початком втрати сили, а потім знижуються. Навпаки, Act В і рівні GDF11 збільшуються після настання втрати сили, через 8–10 тижнів після кастрації. Спостережувані закономірності індукції лігандів можуть становити собою диференційний внесок у розвиток чи підтримку саркопенії. Дослідники висувають гіпотезу, що деякі або всі ці ліганди є мішенями для терапії, щоб поліпшити ADT-індуковану саркопенію в пацієнтів із раком передміхурової залози та й не тільки в них.

На сьогодні нокаутування MSTN є найбільш добре вивченим і протестованим серед усіх потенційних генотерапевтичних підходів. Були проведені клінічні дослідження блокади MSTN за допомогою антитіл, крім того, відомо про декілька тривалих спостережень за особами з мутаціями і порушеннями функціонування MSTN [58–60, 65]. Через значну схожість між GDF8 і GDF11 у багатьох дослідженнях визначають GDF11/8. Дія GDF11, ймовірно, регулюється WFIKKN2 (WAP, follistatin/kazal, immunoglobulin, kunitz and netrin domain contai–ning 2) — великим позаклітинним багатодоменним білком, що складається з фолістатину, імуноглобуліну, інгібітора протеаз та NTR доменів. WFIKKN2 має високу спорідненість до GDF11, і раніше було встановлено, що він інгібує саме біологічну активність GDF 8 [60]. 

Кардіо- та міопротекторна дія білка GDF11 пов’язана з регуляцією ряду сигнальних молекул, в тому числі каскаду MAPK (mitogen-activated protein kinase) — р38 — міогліанін [61]. Під час ембріонального розвитку гризунів утворення GDF11 розпочинається в хвостовому відділі нервової пластини. Миші GDF11 демонструють дефекти скелета внаслідок проблем із його закладанням при передньозадньому патерні спинного мозку. У центральній  нервовій системі дорослих мишей тільки GDF11 може покращити стан судинної системи мозку і посилити нейрогенез. Цей цитокін також пригнічує проліферацію попередників нейронів нюху, регулює кількість нюхових рецепторних нейронів і компетентність клітин-попередників щодо кількості гангліозних клітин, які розвиваються в сітківці [10]. 

Отримано рекомбінантний аналог GDF11 — rGDF11 — дисульфід-зв’язаний гомодимер, молекулярна маса якого дорівнює 25 кДа, а кожний із ланцюгів містить 109 амінокислотних залишків. rGDF11 надає таку ж нейро- та геропротекторну дію, як і відомі дослідження з переливанням крові від молодих тварин старим. При введенні rGDF11 мишам похилого віку спостерігався не тільки геропротекторний ефект, але й посилення функціональної активності скелетної мускулатури. Спочатку комерційний препарат rGDF11 випробували на культурі клітин серцевого м’яза щурів, а згодом і людини. Потім протягом 30 днів робили ін’єкції білка старим мишам, після чого вимірювали масу і розміри серця. Виявилося, що під дією препарату всі вимірювані параметри в старих мишей наближалися до аналогічних параметрів молодих мишей. Одночасно в старих мишей поліпшувалися структурні і функціональні якісні характеристики м’язів, зростала їх міцність. На функціональному рівні старі миші, які отримували rGDF11, проявляли більшу витривалість при фізичному навантаженні, легше переносили великі дози лактату і грипозну інфекцію [71]. Крім того, додавання rGDF11 у культуру призводило до запобігання клітинної гіпертрофії КМЦ, що спостерігається під дією фенілефрину. Через 30 діб виникали такі ж зміни міокарда, які спостерігалися на моделі гетерохронічного парабіозу, а саме зниження маси серця, зменшення кардіоміоцитів у розмірах, позитивні зрушення в експресії генів. Автори також продемонстрували, що щоденне введення rGDF11 не впливало на гіпертрофію міокарда (ГМ), що виникла внаслідок стенозу аорти. Таким чином, в даному дослідженні було показано, що введення GDF11 може регулювати асоційовану з віком ГМ у мишей, значно поліпшувати регенеративні процеси в м’язовій тканині. Авторами передбачається, що rGDF11 стимулює мітохондріальну відповідь, сприяє видаленню пошкоджених мітохондрій із волокон м’язів старих мишей [67, 68]. Добре відомо, що скелетний м’яз є джерелом міокінів, синтез яких зі старінням знижується. Дослідження на дрозофілах показали, що при гіперекспресії MSTN збільшується тривалість їх життя, зменшується експресія ядерцевих компонентів, знижується рівень РНК і розміри ядерець в адипоцитах. Цей процес відбувається за участю міогліаніну, MSTN і GDF11, оскільки міогліанін здатний впливати на експресію транскрипційного фактора р38 в адипоцитах [61]. 

Нещодавно GDF11 став черговим молекулярним «молодильним яблучком»: експерименти показали, що цей протеїн може повертати назад вікові зміни в організмі, має виражену геропротекторну дію щодо серцево-судинної і нервової систем. Тому журнал «Science» назвав ці роботи першою демонстрацією фактора омолодження [27, 73]. Так, у роботах співробітників Оксфордського і Гарвардського університетів переливання крові від молодих мишей старим і створення моделі гетеро–хронічного парабіозу підвищували рухову активність і когнітивні функції при старінні організму. Дані огляду літератури свідчать про те, що білок GDF11, верифікований у периферичній крові тварин і людини, має низку геропротекторних властивостей. GDF11 сприяє підвищенню функціональної активності серцевого і скелетних м’язів при старінні, його нейропротекторна дія виражається в регуляції проліферації і диференціюванні нейронів головного мозку шляхом зміни активності транскрипційних факторів p57 (Kip2) і p27 (Kip1) (Cdk inhibitors, CIP/KIP family of cyclin-dependent kinase inhibitors). GDF11 може також розглядатися як потенційна мішень щодо дії геропротекторних лікарських засобів. Однак у більш ранніх експериментальних дослідженнях стверджувалося, що з часом кількість білка GDF11, яка належить до коефіцієнта старіння, навпаки, збільшується.

Аналогічна історія відбувається з іншим білком — інсуліноподібним фактором росту (IGF1). IGF1, або соматомедин, регулює ендокринну функцію процесів росту, відіграє активну роль у процесах старіння організму. Так, мутації гена IGF1 призводили до збільшення тривалості життя в лабораторних тварин [74].

А. Wagers, дослідник стовбурових клітин із Гарвардського університету в Кембриджі (США), у 2013 р. запропонувала можливе пояснення стимулюючого ефекту молодої крові на організм [26, 75]. Учені продемонстрували, що концентрація GDF11 у крові мишей знижується з їх старінням. Подальші дослідження, проведені A. Wagers та її колегами, показали, що GDF11 посилює ріст нових кровоносних судин і нейронів у головному мозку тварин, стимулює стовбурові клітини. Автори використовували парабіотичну систему, в якій миші були хірургічно з’єднані. При цьому кров молодої миші циркулювала по кровоносній системі старої, потім вводили старим мишам rGDF11. Переливання крові від одних старих мишей другим не викликало позитивного ефекту. Аналогічні результати були отримані в дослідженнях геропротекторних властивостей GDF11 Інститутом фізіології ім. І.П. Павлова РАН у Санкт-Петербурзі [76, 77].

У той же час дослідницька команда Інституту біомедичних досліджень компанії Novartis в Кембриджі заявила, що «омолоджуючий» білок GDF11, навпаки, дає негативний ефект на тканини. Учені продемонстрували, що реагенти, які використовували їх колеги, не дозволяють відрізнити білок MSTN (GDF8) від GDF11. Використовуючи більш специфічний реагент для вимірювання рівнів GDF11 у крові щурів і людини, вчені виявили вікове підвищення рівня GDF11. Регулярна ін’єкція rGDF11 піддослідним тваринам справила негативний вплив на стан їх м’язових тканин. Зі свого боку, першопроходець у дослідженнях GDF11 вважає, що GDF11 може мати декілька форм і тільки вміст однієї з них зменшується з віком. Дослідники сходяться в думці про те, що занадто низький або високий вміст білка GDF11 шкодить організму. Більш пізні дослідження Гарвардського університету все ж таки свідчать про те, що GDF11 сприяє оберненому розвитку вікової гіпертрофії серця [15]. 

Метою дослідження Р. Farley [78] стало вивчення впливу білка GDF11 на реологічні, біохімічні властивості крові і гемодинаміку в умовах експерименту щодо запобігання розвитку хвороб органів кровообігу. Вплив GDF11 на старіння серцевого та скелетного м’язів був ідентифікований як фактор, що має здатність повертати вікову гіпертрофію серця в мишей. Експресія гена GDF11 та кількість білка зменшуються з віком. Це свідчить про диференційні розбіжності в молодих та старих мишей при процедурах парабіозу. Викликаючи регенерацію КМЦ, зменшення рівнів BNP та ANP, GDF11 також сприяє збільшенню експресії SERCA-2 (Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase), ферменту, необхідного для релаксації під час діастолічних функцій [78]. GDF11 активізує сигнальний шлях TGF-β у КМЦ, що одержували з поліпотентних гемопоетичних стовбурових клітин, і пригнічує фосфорилювання факторів транскрипції FOX (Forkhead box). Ці ефекти вказують на антигіпертрофічний ефект GDF11, його можливості щодо регресу вікової гіпертрофії кардіоміоцитів [79, 80]. 

У 2014 році периферична добавка білка GDF11 у мишей показала здатність зменшувати вікову дисфункцію скелетних м’язів, зберігаючи функцію стовбурових клітин у старих м’язах, тим самим підтверджуючи, що GDF11 може бути фактором омолодження [81–85]. Іншими дослідниками була продемонстрована здатність підвищених рівнів GDF11 покращувати вікові показники в мишей, такі як функція серця, здатність переносити фізичне навантаження і чутливість нюху. Це з великою ймовірністю зумовлене підвищеною активністю стовбурових клітин. Ідентифікація GDF11 є одним із результатів спостережуваного протягом останніх років підвищення інтересу до парабіозу [72, 85]. Інформація щодо поданих у цій частині огляду регуляторних молекул та генів та можливостей їх використання буде деталізована наприкінці статті. 

Оскільки провідними віковими патологіями на сьогодні є захворювання серцево-судинної системи, GDF11 може розглядатися як потенційна мішень дії кардіопротекторних лікарських засобів або самостійна біологічно активна речовина для профілактики захворювань серцево-судинної системи. Існує низка клінічних робот, яка стосується можливої участі аналогічного GDF11 фактора росту TGF-β у патогенезі таких несприятливих залежних від віку захворювань людства, як хронічні обструктивні захворювання легень, ЦД, ІХС, СН [86–89]. Ураховуючи той факт, що GDF11 має походження із суперсімейства TGF-β, викликають безумовний інтерес клінічні ефекти протеїну. Так, в роботі X. Yu відзначається, що неврегульована проліферація й ангіогенез ендотеліальних клітин легеневої артерії (ЛА) є важливим етапом у розвитку легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) [51]. Нещодавні дослідження показали, що GDF11 індукує проліферацію і міграцію ендотеліальних клітин, однак чи бере участь GDF11 у патогенезі ЛАГ, залишається невідомим. Автори виявили, що експресія GDF11 була значно посилена у двох експериментальних моделях ЛАГ та культивованих ендотеліальних клітинах ЛА. Генетична абляція GDF11 в ендотеліальних клітинах зменшувала прояви ЛАГ, що підтверджувалось систолічним тиском у правому шлуночку, станом гемодинаміки, функцією і ремоделюванням судин. Гіпоксія значно збільшує прогресування клітинного циклу, проліферацію, міграцію та адгезію. Ці події можуть бути відтворені з використанням культивованих ендотеліальних клітин ЛА і залежать від сигналізації SMAD. Експресія GDF11, яка індукується гіпоксією, регулювалася транскрипційним фактором білка ціанистого пальця 740. У цьому дослідженні було ідентифіковано новий шлях передачі сигналів росту і диференціювання, який пов’язаний із сигнальної віссю білка ціанистого пальця 740/GDF11/рецептора TGF-β/SMAD, що, безсумнівно, беруть участь у проліферації й ангіогенезі ендотеліальних клітин ЛА. Ці результати дають критичне уявлення про розробку нових терапевтичних стратегій для лікування ЛАГ за участю компонентів системи сигналізації GDF11. 

В оглядах В.Х. Хавінсона і співавт. наведені новітні дані літератури про структуру та функції «білка старості» — CCL11 (C-C motif chemokine ligand 11, eosinophil chemotactic protein) і «білка молодості» — GDF11 [81–83]. Показано, що хемокін CCL11 при введенні молодим тваринам призводить до дегенеративних змін у центральній нервовій системі, порушує когнітивні функції, перешкоджає регенерації тканин. Зміст CCL11 різко зростає при шизофренії, хворобі Альцгеймера, нейрозапальних розладах, церебральній малярії, наркоманії, атеросклерозі, пародонтозі, макулодистрофії, онкологічних захворюваннях. GDF11 на противагу CCL11 при введенні старим мишам ліквідує вікову гіпертрофію серця, підвищує м’язовий тонус, перешкоджає дегенеративним змінам у центральній нервовій системі, покращує перебіг когнітивних функцій і підсилює регенерацію тканин. Його концентрація зменшується при серцево-судинній патології, остео–порозі й інших захворюваннях похилого віку. Дослідники також вважають, що чим вищий у крові рівень GDF11, тим легше перебігають інфаркти міо–карда, інсульти та інші вікові захворювання серцево-судинної системи [78]. 

О.В. Степановим та співавт. у хворих на ГХ виявлені численні взаємозв’язки між вмістом GDF11 та показниками гемостазу і ліпідного обміну. Надані автором дані свідчать про важливу роль білка GDF11 у формуванні тромбогенного потенціалу в жінок, які страждають від ГХ [90].

Зареєстрований патент 2016 року (WO 2011/020045 (17.02.2011), пріоритет US), в якому передбачається комбіноване використання пасток для GDF11 та рецепторів для еритропоетину для збільшення кількості еритроцитів або лікування анемії в пацієнта [91]. Спосіб передбачає введення пацієнту активатора рецептора еритропоетину і поліпептиду, що містить ActRIIB і частину Fc-домену імуноглобуліну, у якому поліпептид зв’язується з GDF11 і/або MSTN. Спільне введення активатора рецептора еритропоетину і поліпептиду дозволяє досягти синергічного ефекту і збільшення гематокриту майже на 25 %. 

Інші автори вважають, що рівень GDF11 незалежно пов’язаний із низькими значеннями гемоглобіну у хворих на гемодіалізі (ГД) [92]. Дослідники порівнювали рівень GDF11 в сироватці крові хворих, які перебувають на ГД, із тими, що відповідали здоровому контролю за віком, а потім визначали незалежні клінічні кореляції. У даному дослідженні було 65 пацієнтів і підтримуючим ГД (34 чоловіки та 28 жінок, середній вік — 52,6 року, середня тривалість ГД — 7,7 місяця). 29 осіб, які відповідали віковій групі, використовувались як контроль. Рівні GDF11 у сироватці крові в пацієнтів із ГД були значно вищими, ніж у контролі (9,4 ± 5,1 пг/мл проти 7,3 ± 5,9 пг/мл), встановлена обернена кореляційна залежність між GDF11 та рівнем гемоглобіну. Автори вважають, що кінетика та регуляція циркулю–ючого GDF11 відрізняються в умовах нормального фізіологічного старіння (вікове ураження органів) та прискореного патологічного старіння, як уремія та ГД. Підвищення рівня GDF11 може бути залученим до резистентності анемії до терапії в пацієнтів на ГД [104]. 

Серед ранніх ознак і найбільш частих усклад–нень ГХ провідне місце посідає гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) [93–96]. ГЛШ — це також незалежний фактор ризику як ГХ, так і кардіоваскулярних ускладнень у цієї категорії пацієнтів. У 30 % випадків ГЛШ генетично обумовлена [97]. У зв’язку з такою значимістю ГЛШ у сучасній англомовній літературі вказану перебудову серця визначають терміном «гіпер–тензивна хвороба серця», на пострадянському просторі — терміном «гіпертензивне серце» (ГС). Останнім часом доведено, що, крім генетичних асоціацій поліморфізмів генів із розвитком ГХ, ожиріння, СН, важливою причиною розвитку та прогресування ГЛШ є епігенетичні фактори регуляції генної експресії. До цих молекул відносять мікроРНК, такі як miR-130a, 195 i 92a, 133а, 425, 505 i 210, та фактори росту фібробластів FGF19, FGF21, FGF23 [98, 99]. До найбільш вагомих патогенетичних механізмів виникнення ГС належать активація ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем (САС). Ангіотензин ІІ (АІІ) продовжує вважатися найбільш потужним як вазоконстрикторним, так і профіброгенним фактором. Активація продукції АІІ ініціює утворення констрикторних і прозапальних субстанцій (катехоламіни, ендотелін-1, інтерлейкіни 1, 6, фактор некрозу пухлин α), низки проангіогенних факторів. Саме при абдомінальному ожирінні завдяки прогресуванню гіперінсулінемії, ІР, лептинорезистентності констатується значна активація САС. Особливе місце у формуванні ГС, у тому числі й при ожирінні, посідає альдостерон [100]. Альдостерону відводиться не тільки одна з провідних ролей у вазоконстрикції й ретенції натрію, а й ключова позиція в активації гіпертрофічних та профіброгенних процесів на етапі розвитку і прогресування ГС. У виникненні ГС також беруть участь мозковий і передсердний натрій–уретичні пептиди (BNP, ANP) [6–8]. Наведені вище експериментальні відкриття дозволяють сподіватися на розробку незабаром нового підходу в лікуванні діастолічної СН у літніх осіб. Призначення GDF11 ефективне при експериментальній гіпертрофії серця, а ідентифікація GDF11 як «фактора, що омолоджує» відкриває перспективи для лікування вікової серцевої дисфункції. Нещодавні дослідження можуть вказувати на те, що вплив «молодої» крові повертає назад вікові порушення серця. GDF11 може бути однією з циркулюючих молекул, що впливають на старіння різних тканин.

Так чи є GDF11 еліксиром молодості [72, 79, 80, 85, 101]? При застосуванні гетерохронічного парабіозу щодо дослідження впливу крові молодих мишей у старих особин, які страждають від кардіальної гіпертрофії, через 4 тижні від початку експерименту в старих мишей спостерігався її регрес [73, 79]. При цьому відзначалися зменшення розмірів кардіоміоцитів і збільшення їх поперечної смугастості. Зниження вікової гіпертрофії не було пов’язане зі статтю тварин, поліпшенням гемодинаміки або наявністю парабіозу. Введення старим мишам крові молодих відновлювало початковий вміст GDF11, за рахунок чого ліквідувалися прояви вікової гіпертрофії серця. При цьому за рахунок підвищення розслаблення кардіоміоцитів відбувалося подовження діастоли. Аналогічні результати були отримані при інтраперитонеальних ін’єкціях старим мишам rGDF11. Виходячи з цих даних, була запропонована схема, що пояснює кардіопротекторну дію GDF11 при ГС. При недостатньому синтезі білка GDF11 відбувається гіпертрофія клітин, що сприяє їх прискореному старінню. Навпаки, у разі гіпертрофічних змін при введенні білка GDF11 спостерігається відновлення структури і функції клітин [79, 80]. Таким чином, в перспективі GDF11 може бути використаний із терапевтичною метою при ГС в осіб похилого віку.

Недавнє дослідження F.S. Loffredo показало, що зниження рівня GDF11 у крові зі старінням пов’язано з патологічною серцевою гіпертрофією і відновленням GDF11 до нормального рівня у старих мишей, у яких патологічна серцева гіпертрофія не розвивалась [79]. Мишам C57BL/6 із перещеп–леною метастатичною карциномою легень Льюїс 24-місячного віку щодня вводили rGDF11, або генетичний носій GDF11, 0,1 мг/кг протягом 28 днів. Біоактивність rGDF11 була підтверджена in vitro. Після лікування рівні GDF11 значно збільшилися, але не було їх суттєвого впливу ні на масу серця, ні на масу тіла. Коефіцієнт співвідношення «маса серця/маса тіла» у старих мишей не відрізнявся від 8- або 12-тижневих тварин, а рівень кардіомаркера ANP не відрізнявся в молодих і старих мишей. Фракція викиду, внутрішній розмір шлуночка і товщина міжшлуночкової перетинки істотно не відрізнялися між групою, що отримувала rGDF11, і тваринами, обробленими генним транспортним засобом, на початку і залишалися незмінними на першому, другому і четвертому тижнях лікування. Не було відмінностей у площі поперечного перерізу міозитів у групі rGDF11 проти групи старих тварин, які були оброблені транспортним засобом. Дослідження in vitro з використанням фенілефриноброблених міо–цитів шлуночка серця новонароджених щурів для вивчення антигіпертрофічних ефектів GDF11 показали, що rGDF11 не применшує гіпертрофію міоцитів новонароджених щурів, а, навпаки, індукує гіпертрофію. 

Інші автори розробили високоспецифічний LC-MS-аналіз (liquid chromatography (LC) and mass spectrometry (MS) combination) для кількісної оцінки GDF11, який було проведений з його гомолога, MSTN, на основі унікальних особливостей послідовності амінокислот [106]. Дослідники демонструють, що MSTN, але не GDF11, знижується в здорових чоловіків під час старіння. Ні рівні GDF11, ні MSTN не відрізняються залежно від віку в здорових жінок. В незалежній когорті осіб похилого віку з тяжким аортальним стенозом було доведено, що люди з високим GDF11 більш схильні до немічності і мають ЦД або попередні ССЗ. Після операції заміни клапана більш високий початковий рівень був пов’язаний із повторною госпіталізацією і множинними несприятливими подіями. У сукупності ці результати показують, що рівні GDF11 не знижуються під час старіння, але пов’язані з коморбідністю, немічністю й оперативним ризиком у літніх осіб із ССЗ. 

Щоб довести або спростувати цей факт, дослідники прагнули визначити in vivo ефекти надлишку GDF11 на серцевий м’яз та кісткову систему. Мишам вводили клітини, що секретують GDF11, в ідентичний моделі, яка використовується для початкового визначення ефектів MSTN in vivo. У мишей вплив GDF11 призводив до виснаження всього тіла і глибоких порушень функцій у серцевому і скелетному м’язах протягом 14-денного періоду. Втрата серцевої маси передувала втраті маси скелетних м’язів. Гістологічна й ехокардіографічна оцінка продемонструвала втрату товщини стінки шлуночків, зменшений розмір кардіоміоцитів і зниження функції серця через 10 днів після початку впливу GDF11. Зміни в скелетних м’язах після впливу GDF11 виявлялися на 13-й день і були пов’язані з атрофією, зменшенням розмірів волокна і їх зниженою міцністю. Таким чином, надмірний контроль GDF11 in vivo призводить до зменшення серцевого і скелетних м’язів, їх дисфункції [102]. 

Деякі автори з метою відсутності плутанини визначають комбінований фактор GDF11/8. Так, в роботі K. Olson et al. вивчалось, як GDF 11/8 скасовує вікові показники серцевої гіпертрофії та старіння судин у мишей [103]. Автори досліджували, чи асоціюється GDF11/8 із серцево-судинними подіями, ГЛШ або віком у людини. Дослідники вимірювали рівні плазмового GDF11/8 у 928 учасників із стабільною ІХС в Heart and Soul Study. Госпіталізацію, СН, інсульт, ІМ, смерть визначали як комбіновану кінцеву точку. Використовували багатоваріантні пропорційні моделі Кокса для порівняння показників серцево-судинних подій та смерті, моделі логістичної регресії GDF11/8, щоб оцінити зв’язок між GDF11/8 та ГЛШ. 450 учасників (48,5 %) зазнали серцево-судинних подій або смерті протягом 8,9 року спостереження. ГЛШ була наявна в 368 учасників (39,7 %) в базовому сценарії. Учасники найвищого квартилю GDF11/8 мали меншу частоту ГЛШ, ніж у найнижчому (ОР 0,55; 95% ДІ 0,35–0,86; р < 0,009). Рівень GDF11/8 в осіб похилого віку був нижчим (р < 0,001). Дослідники припускають, що в пацієнтів із стабільною ІХС вищі рівні GDF11/8 слід пов’язувати з меншим ризиком розвитку серцево-судинних подій та смерті [103]. 

Дослідження [56, 74, 104, 105] показують, що у людини на багатому м’ясному харчуванні збільшується показник IGF1 в крові, але паралельно може збільшуватися ризик виникнення раку. Клітини отримують посилене харчування і починають понад швидко ділитися, а організм не встигає регулювати їх діяльність. На вегетаріанському раціоні IGF1 в крові знижується, клітини працюють на тривалість свого життя. Існує гіпотеза, що вегетаріанське харчування і зменшення споживання білків взагалі призводить до зниження IGF1 в крові, запобіганню ракових захворювань і збільшення тривалості життя. Аналогічні ефекти має і GDF11 [105]. 

У минулому спортсменам перед відповідальними змаганнями нерідко вливали заздалегідь заготовлену шляхом кровопускання власну кров. Позитивна дія такої процедури пояснюється збільшенням загальної маси циркулюючої крові, кращим постачанням тканинам кисню. Кровопускання викликає легку кисневу недостатність, проліферацію клітин крові, підвищує активність САС, ретикулоендотеліальної й імунної систем. Крім аеробних видів спорту, автогемотрансфузія, як ефективний спосіб підвищення стійкості організму до нестачі кисню,  може бути використана для підкорення гірських вершин, у глибоководному пірнанні. Проф. О.О. Богданов, засновник Інституту гематології та переливання крові, вважав, що переливання крові літнім людям від молодих може призвести до їх значного омолодження. Будучи вже в похилому віці, О.О. Богданов поставив експеримент на собі. На жаль, у той час багато антигенів, що містяться в еритроцитах, у тому числі і резус-фактор, не було відомо, а без їх урахування множинні переливання крові були небезпечні. Чергове переливання крові виявилося для дослідника фатальним [106]. 

Еволюційні біологи під керівництвом Moisés Mallo [107] зробили відкриття, що «сміттєва» ДНК визначає закономірності формування хребта. Статтю про цей факт, опубліковану в журналі «Developmental Cell», переказує сайт Science. У нормі в мишей 13 пар ребер, а у змій — 25 і більше і набагато довший хребет. M. Mallo з колегами звернули увагу на мишу-мутанта, у якої було 24 ребра. Генетичний аналіз довів, що причина мутації — непрацюючий ген GDF11, завдання якого полягає в тому, щоб вимикати інший ген під назвою OCT4 (Octamer-4 gene). Його неконтрольована робота і призводить у гризунів до появи зайвих ребер. 

Разом із необхідністю встановлення найбільш важливих патогенетичних механізмів розвитку і прогресування ГС однією з актуальних проблем кардіології і терапії є проблема розробки ефективних способів профілактики розвитку і прогресування ГС. На сьогодні в багатьох дослідженнях показана можливість регресу ГЛШ при довготривалому антигіпертензивному лікуванні [1, 2, 94–96]. Інформація щодо впливу антигіпертензивних препаратів на рівні GDF11 на час написання огляду була відсутня. 

Як компенсаторна терапія старіння серцево-судинної системи за умов ГХ з абдомінальним ожирінням або ЦД методи генної терапії можуть надати короткочасний ефект для поліпшення ситуації при патологічних станах. Майже всі відомі генно-терапевтичні підходи сьогодні в кращому разі спрямовані на максимальну компенсацію спричинених старінням ушкоджень серцево-судинної системи або на помірне уповільнення їх прогресування за допомогою впливу на метаболізм клітин. Під час генної терапії можна буде ефективно редагувати гени в певних тканинах, видаляти їх, змінювати або подвоювати, вибірково підвищуючи або знижуючи рівень їх експресії і, відповідно, кількість білків, що продукуються. В цьому плані достатню інформацію надає інтерв’ю з G.M. Church, G.M. Fahy з актуальним запитанням: чи близький кінець старіння [114]?

P. Radkowski відзначає, що основним напрямком генетичного аналізу GAW19 є ідентифікація генів, пов’язаних із виникненням ГХ, у когорті пацієнтів із ЦД 2-го типу [110]. Метою дослідження було передбачити динаміку майбутньої частоти ГХ, заснованої на профілях експресії генів, змін систолічного і діастолічного АТ у часі, залежно від статі, базового віку і статусу куріння. Автори проаналізували дані, надані учасниками GAW19, які включали профілі експресії генів мононуклеарних клітин периферичної крові в діабетичних членів 20 мексиканських сімей. Цей аналіз дозволив ідентифікувати 6 анотованих генів: GDF11, RTP4, FXYD6, IFNAR1, NOX3 і HLA-DQ2, які пов’язані з динамікою майбутньої захворюваності на ГХ. Автори не встановили очевидного механізму, який пов’язує всі виявлені гени з динамікою захворюваності на ГХ. Ідентифікація їх можливого зв’язку з ГХ потребує подальшого вивчення. 

Продемонстрована здатність підвищених рівнів GDF11 покращувати показники старіння в мишей, такі як функція серця, здатність переносити фізичне навантаження і чутливість нюху, що з великою ймовірністю зумовлено підвищеною активністю стовбурових клітин [111]. Експресія TGF-β1 підвищується з віком, при цьому він бере участь у втратах функціональності стовбурових клітин. Втручання в цей механізм через будь-який із залучених у нього білків із метою зниження рівня цього фактора може бути життєздатним методом підвищення активності стовбурових клітин у похилому віці. Найбільш довгоживучі генетично модифіковані миші не мають рецептора до гормона росту. Зниження рівня MSTN посилює ріст м’язової тканини, що може бути корисною компенсацією вікового зменшення м’язової маси і сили. Завдяки існуванню низки природних ліній тварин із цією мутацією на сьогодні нокаутування MSTN є найбільш добре вивченим і протестованим з усіх потенційних генно-терапевтичних підходів. 

Аденілатциклаза (adenylate cyclase, AC5): нокаутування AC5 збільшує тривалість життя мишей за рахунок підвищення стійкості серцево-судинної системи до проявів старіння. Ангіопоетинподібний білок 4 (angiopoietin-related protein 4; ANGPTL4): рідкісний варіант, що кодує цей білок гена, наявний менш ніж у 1 % представників європейської популяції, на 50 % знижує ризик розвитку ІМ за рахунок змін метаболізму ХС. Аполіпопротеїн А-1 (Apolipoprotein A-1, ApoA-I): збільшення кількості цього білка під час генної терапії можна використовувати для змін метаболізму ХС, сповільнюючи прогресування атеросклерозу шляхом прискореного виведення частини пошкоджених ліпідів. Apolipoprotein Е (Apo Е): один із виключно людських генів, варіанти якого стабільно асоційовані з більшою тривалістю життя. Каталаза (від грецьк. καταλύω — «руйную») — фермент (КФ 1.11.1.6): деякі дослідження продемонстрували поліпшення стану здоров’я і збільшення тривалості життя на тлі зниження пошкоджень мітохондрій, що виникають під дією активних форм кисню. CLK1 (CDC like kinase 1): зниження активності CLK1 може збільшувати тривалість життя мишей за рахунок змін мітохондріальної функції. Циклін А2 (CDK — cyclin-dependent kinases): підвищення його рівня збільшує регенеративну здатність тканини серця, уповільнює дегенерацію серцевої тканини. Фолістатин (Follistatin-344, FST, Act-зв’язуючий протеїн): підвищення рівня FST стимулює ріст м’язової тканини, його ефекти є оберненими, оскільки підвищення рівня FST блокує активність МSTN [54]. В експериментах на тваринах підвищення рівня FST і зниження рівня МSTN забезпечують ефекти, які проявляються збільшенням м’язової маси. Компанія BioViva вибрала для розробки генно-терапевтичного підходу саме збільшення рівня FST. FOXO3 (Forkhead box O3): певний варіант FOXO3 асоційований із вірогідним зниженням імовірності розвитку CCЗ і смертністю. Фактор росту гепатоцитів (Hepatocyte growth factor — HGF): сього–дні знаходиться на етапі розробки компенсаторної генної терапії для стимуляції ремоделювання і росту нових кровоносних судин при ІХС. KLF4 (Kruppel-like factor 4): вибіркове зниження концентрації білка KLF4 у клітинах гладеньких м’язів судин уповільнює прогресування пошкоджень за умов атеросклерозу. Klotho (type-I membrane protein to beta-glucosidases): гіперекспресія Klotho збільшує тривалість життя мишей, можливо, за допомогою тих же механізмів, що й низькокалорійна дієта. Oct4 (Octamer-4 gene): цей ген є одним із генів-мішеней при репрограмуванні клітин в індуковані поліпотентні стовбурові клітини, може стабілізувати атеросклеротичні бляшки [111]. PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9): мутації, що призводять до втрати функціональності PCSK9, знижують ризик розвитку ССЗ за рахунок зниження концентрації ХС у крові. PIM1 (Proto-oncogene serine/threonine-protein kinase): миші з гіперекспресією PIM1 у тканини серця живуть довше за рахунок поліпшення здатності тканини серця до відновлення. Rpd3 (catalytic component of the RPD3 histone deacetylase): зниження рівня Rpd3 забезпечує поліпшення серцевої функції і збільшує тривалість життя мух-дрозофіл. SERCA2a/SUMO-1 (Cardiac SR Ca2+-ATPase/small ubiquitin-like modifier type 1): підвищені рівні будь-якого з цих взаємопов’язаних білків (SUMO-1 регулює активність SERCA2a) можуть забезпечувати більш ефективне ремоделювання кровоносних судин серцевої тканини, уповільнює прогресування захворювань серцево-судинної системи. Теломераза (поєднання оберненої транскриптази (TERT) та hTR (human telomerase RNA) теломеразної РНК (TER)): підвищені рівні теломерази збільшують тривалість життя мишей, а також знижують вірогідність розвитку раку в представників даного виду. На жаль, динаміка теломер мишей значно відрізняється від людської. Компанія BioViva вже просувається вперед із генно-терапевтичним підходом, мішенню якого є теломераза. Тропонін (Troponin) С: дослідники продемонстрували, що вбудовування модифікованої версії кальцієвого рецептора тропоніну С у клітини серця ссавців може покращувати функціонування серця і роботу серцево-судинної системи. Фактор росту судинного ендотелію (VEGF) [117], Gata4 (GATA Binding Protein 4, GATA family of zinc-finger transcription factors), MEF2C (Myocyte enhancer factor 2C) і TBX5 (T-box 5): фактор росту судинного ендотелію прискорює регенерацію пошкоджень серцево-судинної системи. В одному з найбільш успішних експериментів на гризунах дослідники використовували суміш із VEGF, Gata4, Mef 2c і Tbx5 для стимуляції перетворення рубцевої тканини серця в нормальний міокард. 

Таким чином, з проаналізованих літературних джерел можна зробити висновки про те, що білок GDF11 має універсальність дії, низку сприятливих загальнобіологічних і метаболічних ефектів за умов ГХ, абдомінального ожиріння або ЦД 2-го типу, має властивості кардіо-, геро- і нейропротектора, активує функції скелетного та серцевого м’язів. Функції GDF11 навіть в експерименті поки ще погано вивчені. GDF11/8 має в людей кардіотропні властивості, аналогічні тим, які цей білок продемонстрував у мишей. 

На сучасному етапі досліджень бажано вивчити можливий вплив GDF11 на інші органи і тканини організму, а також взаємозв’язок GDF11 із старінням та будь-які можливі відмінності в дії GDF11 серед мишей, щурів та людей. Незважаючи на наведені в огляді певні успіхи в гальмуванні прогресування ГС, залишається дуже великою проблемою можливість профілактики фіброзування міокарда, регресу гіпертрофії та відновлення діастолічної функції ЛШ. Тому пошук диференційованих підходів до профілактики прогресування ГС на основі вивчення молекулярно-генетичних та гуморальних факторів потребує продовження.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Особистий внесок авторів в підготовку статті:

Коваль Сергій Миколайович — загальне керівництво роботою, постанова проблематики, вступ та висновки; Милославський Дмитро Кирилович — систематизація літературних джерел та написання огляду; Снігурська Ірина Олександрівна — пошук літературних джерел, обговорення назви та висновків; Божко Вадим В’ячеславович — пошук літературних джерел; Пенькова Марина Юріївна — оформлення огляду та переліку літературних джерел; Щенявська Олена Миколаївна — оформлення огляду та переліку літературних джерел.

Робота виконана в рамках НДР відділу артеріальної гіпертонії ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України» «Розробити способи профілактики прогресування гіпертензивного серця у хворих на гіпертонічну хворобу з ожирінням на основі вивчення молекулярно-генетичних, гуморальних і структурно-функціональних факторів» (2017–2019).