Международный эндокринологический журнал Том 14, №7, 2018

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) є однією з серйозних загроз для здоров’я населення всього світу. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, ЦД посідає третє місце серед провідних факторів ризику передчасної смерті після артеріальної гіпертензії (АГ) та паління. Міжнародна діабетична федерація (ІDF) відзначає, що в 2015 році внаслідок ЦД в світі померло 5 млн осіб. Поширеність діагностованого ЦД в світі становить 415 мільйонів, із них 215,2 мільйона чоловіків і 199,5 мільйона жінок. Поширеність ЦД в країнах Європи перевищує 59 мільйонів осіб, при цьому близько 33,1 % населення Європи мають недіагностований ЦД [1].

Проблема профілактики та лікування ЦД набуває все більш актуального значення, зважаючи на суттєвий вплив цього захворювання на медико–соціальні та демографічні показники, особливо такі як інвалідність та смертність від серцево–судинних захворювань (ССЗ), гангрен і пов’язаних з ними ампутацій нижніх кінцівок, ниркової недостатності, втрати зору та ін. [2].

Ці обставини спонукають на проведення постійного пошуку нових методів ранньої діагностики, більш ефективного лікування та профілактики ЦД та його ускладнень [3, 4].

Однією з важливих медико–соціальних проблем, асоційованих із інсулінорезистентністю (ІР) та ЦД 2–го типу, є неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП). Захворювання характеризується не тільки саме ураженням печінки, але й пов’язано із збільшенням ризику розладів серцево–судинної системи, хронічної хвороби нирок, ЦД 2–го типу тощо [5, 6].

НАЖХП — поширене хронічне захворювання, що характеризується накопиченням жиру в гепатоцитах, не пов’язане із зловживанням алкоголем, об’єднує клініко–морфологічні зміни в печінці: стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) фіброз і цироз, в деяких випадках кінцевим станом НАСГ може бути гепатоцелюлярна карцинома [7–10]. Діагноз стеатозу підтверджується наявністю надлишкового накопичення ліпідів у печінці (понад 5 %), в основному тригліцеридів (ТГ). НАСГ характеризується збільшенням активності ферментів печінки в крові та морфологічними змінами органа, які розвиваються внаслідок стеатозу та запалення, морфологічно характеризується балонною дистрофією гепатоцитів, лобулярним некрозом, перицелюлярним та перивенулярним фіброзом, що майже в 25 % випадків призводить до прогресування фіброзу і цирозу [9–11].

Спільні клінічні рекомендації Європейської асоціації із дослідження печінки (European Associatіon for the Study of the Liver, EASL), Європейської організації із дослідження діабету (European Associatіon for the Study of Diabetes, EASD), Європейської асоціації із дослідження ожиріння (European Associatіon for the Study of Obesіty, EASO) таким чином визначають НАЖХП: надлишкове накопичення жиру в печінці, яке асоціюється із ІР та при наявності стеатозу більше ніж в 5 % гепатоцитів за результатами гістологічного дослідження або при щільності жирової фракції більше 5,6 % згідно з даними протонної магнітно–резонансної спектроскопії або кількісної оцінки співвідношення жиру й води при магнітно–резонансній томографії [11].

Поняття НАЖХП містить дві морфологічні форми захворювання із різним прогнозом: неалкогольний жировий гепатоз (НАЖГ) і НАСГ. Тяжкість захворювання при НАСГ обумовлена наявністю фіброзу, цирозу або гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) [11]. Діагноз НАЖХП є правомірним при виключенні вторинних причин та значного вживання алкоголю (понад 30 г на день у чоловіків та 20 г на день у жінок) [12]. В той же час слід пам’ятати, що помірне вживання алкоголю може спровокувати розвиток НАЖХП у пацієнтів із метаболічними чинниками ризику, хоча загальний вплив останніх у розвитку НАЖХП перевищує вплив малих доз алкоголю [13]. Нерідко НАЖХП розглядають як печінковий компонент метаболічного синдрому (МС), що включає абдомінальне ожиріння, ЦД 2–го типу, дисліпідемію, артеріальну гіпертензію, ранній атеросклероз, ішемічну хворобу серця та низку інших патологічних станів [14].

Аналіз літератури не дозволяє дійти однозначного висновку щодо поширеності НАЖХП. Згідно з одними даними, НАЖХП трапляється у 10–24 % населення [15]. V. Ratzіu із співавторами наводять дані щодо 30% поширеності НАЖХП серед населення [16]. Так, G. Vernon із співавторами вважають, що НАЖХП уражає від 17 до 46 % дорослого населення [21, 25]. Чоловіки страждають від НАЖХП майже вдвічі частіше, ніж жінки (30–40 і 15–20 % відповідно) [11]. Поширеність НАЖХП у хворих на ЦД 2–го типу досягає 50–75 % [17, 18].

У хворих із зайвою масою тіла та ожирінням поширеність різних клінічних форм НАЖХП значно вище, ніж у загальній популяції, та становить 70–93 %, причому при морбідному ожирінні частота НАЖХП збільшується до 100 % [11, 15]. Проте є дані, що близько 18 % осіб із нормальною масою тіла також страждають від НАЖХП, причому у 11 % з них діагностовано НАСГ. «НАЖХП худих людей» частіше спостерігається в осіб молодого віку, жінок та має меншу ймовірність зв’язків із ІР або гіперліпідемією [25]. Ці дані свідчать про складний характер захворювання, неоднозначну роль багатьох чинників у його розвитку.

Останніми роками у зв’язку з поліпшенням рівня і способу життя, змінами дієти і зниженням фізичної активності спостерігається збільшення кількості пацієнтів з НАЖХП, а симптоми захворювання проявляються у більш молодому віці. Таким чином, НАЖХП стає глобальною суспільною проблемою. Висококалорійна їжа, надлишкове вживання насичених жирів, рафінованих вуглеводів, підсолоджених напоїв, високе вживання фруктози сприяють розвитку НАЖХП. Надмірне споживання калорійної їжі і малорухливий спосіб життя призводять до ожиріння, ІР та інших метаболічних порушень, пов’язаних не тільки з кардіоваскулярними факторами, але й з порушенням зберігання ліпідів у жировій тканині, сприяючи розвитку НАЖХП. Акумуляція жиру в печінці знижує її чутливість до інсуліну, викликає запальні реакції і призводить до зниження метаболічної активності цього органа. Це, в свою чергу, сприяє порушенню експресії відомих адипоцитокінів, стимуляція або пригнічення яких в складних взаємодіях одне з одним призводить або до прогресування власне змін в печінці (стеатоз — НАСГ — фіброз), або до каскаду метаболічних подій. Розуміння ролі адипокінів дозволить найближчим часом розробити засоби на основі речовин адипоцитарного походження, за допомогою яких стане можливим впливати на різні ланки патогенезу НАЖХП [22–24].

На сьогодні патогенез НАЖХП не до кінця з’ясований. Визначають цілу низку чинників, що сприяють розвитку інсулін–окисного стресу. Серед них вільні жирні кислоти (ВЖК), реактивний окисний стрес, фактор некрозу пухлини α (ФНП–α), інтерлейкін (ІL)–6, які є причиною ІР, накопичення жиру в гепатоцитах і клітинного пошкодження та беруть участь у патологічних процесах НАЖХП [25]. Інший сигналінговий шлях, який пов’язаний з ІР, окисним стресом і фіброзом, містить: ядерний фактор kB (NF–kB), AMP–активовану протеїнкіназу (AMPK), рецептори активатора проліферації пероксисом (PPARs, фосфатидилінозитол–3–кіназа/протеїнкіназа (PІ3K/Akt), Toll–подібний рецептор (TLR)). Доведено, що блокування лише одного з зазначених вище шляхів не є ефективним у профілактиці та лікуванні НАЖХП [26–28].

Згідно з теорією «двох ударів» (two–hіts model), в основі НАЖХП лежить ІР, яка призводить до компенсаторного вироблення інсуліну, в результаті чого гепатоцити накопичують апопротеїн В–100 («перший удар»). Це робить їх більш уразливими перед радикалами кисню, інтерлейкіну, ФНП–α («другий удар») [29]. При ожирінні, особливо вісцеральному, збільшується надходження у печінку ВЖК та розвивається стеатоз печінки. Високі концентрації ВЖК стають субстратом для формування атерогенних ліпопротеїнів, перешкоджають зв’язуванню інсуліну з гепатоцитами, що призводить до гіперінсулінемії та потенціює розвиток ІР. Водночас виникає окислювальний стрес із розвитком запалення та НАСГ [29, 30].

Останніми роками на зміну даній теорії прийшла концепція «множинного удару», яка розглядає одночасний вплив комплексу факторів на розвиток НАЖХП: жировий метаболізм, ліпотоксичність, ІР, мітохондріальна дисфункція, стрес ендоплазматичного ретикулуму, ознаки запалення, активація інфламасом, дисфункція жирової тканини, генетичні детермінанти, епігенетичні фактори, дієтичні фактори, роль мікробіоти [31, 32].

Генетичні чинники відіграють важливу роль у розвитку НАЖХП. Вважають, що поліморфізм генів у пацієнтів з НАЖХП асоційований з великою кількістю субстанцій, які беруть участь у метаболізмі жирів і вуглеводів в печінці [33]. Вивчено однонуклеотидні послідовності в гені, який кодує ізофермент печінки карнітин–пальмітоїлтрансферазу, що регулює транспорт довголанцюгових жирних кислот в мітохондріях. Проводяться дослідження щодо ролі генетичних чинників у зменшенні продукції або зміни функцій молекули адипокінів чи їх рецепторів, що, таким чином, може пояснити їх вплив на розвиток ІР та хронічних ушкоджень печінки, які часто асоційовані з цим метаболічним порушенням [34, 35].

Усе більше робіт присвячено вивченню ролі адипокінів, які секретуються жировою тканиною, в патогенезі НАЖХП [24, 36]. Відкладення жирової тканини за абдомінальним типом вважається маркером системного запалення, а жирова тканина та її гормони відіграють важливу роль як у патогенезі НАЖХП, так і у подальшому розвитку серцево–судинних ускладнень [37].

Одним із регуляторів метаболізму ВЖК є лептин — цитокіноподібний гормон з широким спектром біологічних функцій. Виявлено, що у значної кількості хворих із абдомінальним ожирінням має місце феномен лептинорезистентності [38]. Надлишок лептину призводить до пригнічення секреції інсуліну, сприяє розвитку ІР. Підвищення рівня ВЖК у крові призводить до розвитку запальних процесів та метаболічних розладів [30, 39]. Наявність ІР та збільшення вмісту ВЖК у сироватці крові є провідним чинником розвитку атерогенної дисліпідемії, пов’язаної з абдомінальним ожирінням [40, 41].

Таким чином, рівні адипокінів можуть бути використані як біомаркери для оцінки ризику патологічних станів, асоційованих з абдомінальним ожирінням [24, 42].

Печінка є не тільки органом–мішенню, але й сама посилює метаболічні порушення при ІР. Доведено, що адипокіни беруть участь у патогенетичних механізмах розвитку стеатозу печінки, а за їх рівнем у сироватці крові можна передбачити стадію НАЖХП. На сьогодні активно вивчається роль гормонів жирової тканини (адипокінів), в першу чергу адипонектину, в метаболічних змінах та розвитку і прогресуванні серцево–судинних ускладнень у хворих на ЦД 2–го типу, якому притаманні множинні біологічні ефекти, такі як антиатерогенні, протизапальні та антионкогенні, що верифіковані переважно експериментально [43].

Зростання концентрації лептину плазми крові можна вважати чинником зниження гальмівної дії інсуліну на процеси глюконеогенезу. Також встановлено наявність тісного зв’язку між рівнем лептину сироватки крові та розвитком фіброзу печінки. Все вищевикладене дає підстави вважати лептинорезистентність не лише додатковим незалежним компонентом МС, а й, можливо, патогенетичним чинником у розвитку НАЖХП [44].

Отримано неоднозначні дані щодо зв’язків рівня резистину зі ступенем компенсації ЦД 2–го типу із НАЖХП. Згідно з даними Н.В. Скрипник (2007), збільшений рівень резистину в плазмі крові може розглядатися як маркер МС та свідчити про зниження чутливості печінкової тканини до інсуліну. З іншого боку, нами не було виявлено вірогідних змін рівня резистину залежно від ступеня компенсації вуглеводного обміну, маси тіла та стадії НАЖХП у хворих на ЦД 2–го типу [45–47].

За останніми даними, прогресування НАЖХП у хворих на ЦД 2–го типу багато в чому обумовлене фіброгенними ефектами лептину, надлишком інсуліну та порушенням обміну ліпідів, однак оцінка цих показників, імовірно, потребує розробки спеціальних лабораторних методів обстеження [48].

Інформативними маркерами розвитку локального запалення жирової тканини і системного низькоінтенсивного запалення в організмі слід вважати хемокін фракталкін [49], секреторний пептид кластерин [50], адипокіни васпін та оментин [51, 52].

Хоча патогенез НАЖХП повністю не з’ясований, складна взаємодія між адипокінами та цитокінами, які продукуються адипоцитами, скоріше за все, відіграє важливу роль в розвитку як НАЖХП, так і судинних ускладнень. Не виключено, що за рівнем концентрації адипокінів взагалі можна прогнозувати стеатоз і ступінь тяжкості НАЖХП. У даний час збільшуються докази того, що НАЖХП, особливо за наявності ЦД 2–го типу, може бути пов’язана зі збільшеним ризиком розвитку серцево–судинних ускладнень, незалежно від інших класичних чинників ризику [24, 53, 54].

Слід відзначити клінічні дані, що повідомляють про зв’язок НАЖХП із підвищеною частотою специфічних мікросудинних уражень у хворих на ЦД 2–го типу, а саме ретинопатією та нефропатією [55]. Гіперліпідемія трапляється у 20–80 % пацієнтів із НАЖХП [56].

У даний час доведена роль дисфункції ендотелію в прогресуванні серцево–судинних захворювань. Основне значення в патогенезі дисфункції ендотелію мають окислювальний стрес, продукція потужних вазоконстрикторів (ендопероксидів, ендотеліну, ангіотензину ІІ), а також цитокінів і ФНП–α, які пригнічують продукцію оксиду азоту [24, 57, 58].

Останніми роками проводяться наукові дослідження щодо ролі фіброзних змін у печінці у розвитку цирозу та формуванні ССЗ [59–61].

Виявлено, що ризик діастолічної дисфункції лівого шлуночка та ремоделювання пропорційний ступеню НАЖХП; встановлено порушення розслаблення міокарда лівого шлуночка та збільшення відносної товщини його стінки у хворих на НАЖХП порівняно з групою контролю [62].

Таким чином, слід вважати за доцільне виявлення симптомів НАЖХП у пацієнтів із ЦД 2–го типу для своєчасного проведення відповідної терапії з метою зменшення ризику розвитку серцево–судинних ускладнень.

Одним із показників, що можуть суттєво вплинути на якість життя хворих на ЦД 2–го типу та НАЖХП, є стан когнітивних функцій пацієнтів. Згідно із сучасними даними, НАЖХП пов’язана зі зниженням рівня пізнавальної діяльності хворих незалежно від наявності кардіоваскулярних порушень [63]. Виявлено також наявність зворотних кореляційних зв’язків когнітивної дисфункції із ступенем фіброзу та відсутність таких кореляцій із ступенем гепатостеатозу та наявністю МС [64].

Ознаки лише стеатозу печінки при НАЖХП можуть сприйматись як доброякісний стан, але раннє виявлення хворих на ЦД 2–го типу, які мають чинники ризику фіброзу печінки, може суттєво поліпшити результати лікування пацієнтів [6].

Саме фіброз є ключовою ланкою в розвитку патологічного процесу в тканині печінки, а ступінь фіброзу — досить чутливий неспецифічний маркер патологічних змін у печінці під впливом різних етіологічних факторів.

Розрізняють інвазивні, малоінвазивні та неінвазивні методи визначення фіброзу печінки [65, 66]. Попри впровадження деяких клінічних неінвазивних маркерів НАЖХП, золотим стандартом для визначення особливостей захворювання залишається біопсія печінки [65, 67–70]. Біопсія печінки дозволяє одночасно оцінити індекс гістологічної активності НАЖХП, індекс стеатозу та стадію фіброзу печінки [71]. Міжнародні вимоги до морфологічної оцінки фіброзу печінки передбачають визначення за METAVІR стадії фіброзу та ступеня активності [72]. Для оцінки ступеня фіброзу використовують метод морфометрії. Цей метод ґрунтується на розрахунку відсоткового співвідношення площі фіброзної тканини до площі всього біоптату. Біопсія печінки дозволяє визначити стадію, ступень та індекс фіброзу, виявити ураження жовчних протоків, некроз і дистрофію гепатоцитів, наявність запального інфільтрату [23, 73].

Використовуються як прямі, так і непрямі малоінвазивні методи визначення фіброзу печінки. Прямі маркери фіброзу: гіалуронова кислота, металопротеїнази–1, ламінін. Встановлено, що відношення рівня ламініну до рівня металопротеїнази–1 є чутливим біомаркером для встановлення стадії фіброгенезу: значення коефіцієнта від 1 до 2 відповідають початковим стадіям фіброзу, вище 2 — свідчать про цироз печінки [22, 23].

Неінвазивні тести можуть застосовуватись для скринінгу клінічно значущого фіброзу печінки у хворих на ЦД. Еластографія печінки і функціональні тести демонструють співставні результати щодо виявлення цирозу печінки [23, 74, 75].

Із урахуванням наявних чинників ризику розвитку клінічно значущого фіброзу печінки (вік старше 50 років, виражений стеатоз, високий рівень печінкових трансаміназ, ожиріння) необхідно виявляти групи пацієнтів із ЦД для їх подальшого обстеження та спостереження. Хворі, у яких виявлено стадію фіброзу F4, повинні бути ретельно обстеженими для оцінки конкуруючих захворювань та проведення пункційної біопсії печінки [6, 59–61, 76].

Маркером НАЖХП може бути вміст у сироватці крові фрагментів білка–філамента цитокератину–18 (CK18–Asp396), які виникають при його розщепленні активованими каспазами із гепатоцитів при апоптозі. Підвищення рівнів фрагментів цитокератину–18 є специфічним для стеатогепатиту та дозволяє диференціювати його від стеатозу. Специфічність й чутливість даного методу становлять 99,9 та 85,7 % відповідно [77]. Рівень фрагментів цитокератину–18 вірогідно зростає при стеатогепатиті порівняно з показником при стеатозі, корелюючи із традиційними лабораторними та гістологічними маркерами запалення клітин печінки. Цей показник може використовуватись для диференційної діагностики стеатозу та стеатогепатиту [78].

У прогресуванні НАЖХП та розвитку фіброзу печінки беруть участь різні чинники росту, що стимулюють хронічне запалення та фіброгенез шляхом підсилення виникнення колагену й сполучної тканини у печінці: трансформуючий фактор росту β (TGF–β), інсуліноподібний фактор росту (ІGF–1), тромбоцитарний фактор росту (PDGF) [75, 79].

За останніми даними, прогресування НАЖХП у хворих на ЦД 2–го типу багато в чому обумовлене фіброгенними ефектами лептину, надлишком інсуліну та порушенням обміну ліпідів, однак оцінка цих показників, імовірно, потребує розробки спеціальних лабораторних методів обстеження. Прогресування НАЖХП погіршувало перебіг МС та ЦД 2–го типу, сприяло розвитку пізніх ускладнень [56, 80]. Показано роль гіпергомоцистеїнемії в негативній дії на ендотелій, посиленні перекисного окиснення ліпідів, активації проліферації гладком’язових клітин та накопиченні колагену в стінках судин. Проведені дослідження показали різні порушення вмісту мікро– та макроелементів. Глибина цих порушень залежить від активності патологічного процесу в печінці, стадії захворювання та функціонального стану органа. Показано, що комбінована терапія із використанням препаратів альфа–ліпоєвої кислоти, урсодезоксихолевої кислоти та метаболітотропних препаратів підвищувала ефективність терапії хворих на ЦД, сприяла нормалізації показників вуглеводного, білкового, ферментного, пігментного та ліпідного обмінів, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту, балансу жовчних кислот і гомоцистеїну в сироватці крови у більшості хворих. Гіпергомоцистеїнемія сприяє підвищенню концентрації ІL–6, якому надається особлива роль гепатоцитактивуючого фактора [48, 81].

Нашими дослідженнями доведено, що використання препаратів альфа–ліпоєвої кислоти в комплексній терапії хворих на ЦД 2–го типу із НАЖХП сприяло поліпшенню показників вуглеводного й ліпідного обмінів, а також зменшувало виразність НАЖХП шляхом впливу на прояви мезенхімально–запального синдрому. Препарати есенціальних фосфоліпідів, тіотриазолін, адеметіонін, L–орнітин–L–аспартат сприяли поліпшенню показників вуглеводного обміну та зниженню активності мезенхімально–запального синдрому при НАЖХП. Із всіх досліджених препаратів необхідно виділити тіотриазолін, який також впливав на показники ліпідного обміну, тим самим знижуючи атерогенність та перешкоджаючи розвитку й прогресуванню судинних ускладнень [82].

При терапії хворих на НАХЖП слід віддавати перевагу препаратам групи метформіну й тіазолідиндіонів, а також альфа–токоферолу, оскільки вони зменшують ІР [83–85]. Показано ефективність поєднаного застосування вищевказаних препаратів із гепатопротекторами, а саме з урсодезоксихолевою кислотою [86, 87]. Серед засобів медикаментозної корекції НАЖХП виправданим є призначення засобів, які мають пряму цитопротекторну дію. Актуальним є використання препаратів, що містять есенціальні фосфоліпіди, які є основними в структурі оболонки клітинних органел печінки [88, 89]. Для корекції дисліпідемії у хворих на НАЖХП доцільно використовувати статини, зважаючи на відсутність доказів щодо високого ризику ураження печінки у цієї категорії пацієнтів [83, 90].

В експериментальних дослідженнях виявлено, що інгібітори натрій–глюкозного котранспортера 2–го типу (НГЛТ–2) не тільки сприяють зниженню рівня глікемії, призводять до зниження маси тіла, збільшують діурез, сприяючи помірному зменшенню артеріального тиску, але й проявляють антифіброзну активність при НАЖХП. В експерименті на тваринах було доведено зниження маркерів системного запалення (пригнічення активності маркерів ендоплазматичного ретикулярного стресу, вмісту ФНП–α, активності макрофагів і Т–клітин у білій жировій тканині та печінці) [91]. Водночас слід відзначити, що досвід застосування препаратів цієї групи для зниження ступеня фіброзу у людей, хворих на ЦД 2–го типу із НАЖХП, є обмеженим. У даний час представлені лише дані поодиноких досліджень щодо позитивного впливу препаратів групи НГЛТ–2 на перебіг НАЖХП та їх антифібротичного ефекту у хворих на ЦД 2–го типу [92, 93].

Останніми роками збільшилась кількість публікацій щодо можливості застосування мелатоніну для попередження дисциркуляторних уражень печінки, профілактики фіброзних змін при хронічному запаленні [94]. Проводили дослідження застосування мелатоніну для корекції морфофункціональних порушень печінки при аліментарному ожирінні [95].

Для вивчення особливостей екскреції мелатоніну з сечею у хворих на ЦД 2–го типу і НАЖХП із проявами фіброзу та виявлення його взаємозв’язку із деякими метаболічними та імунологічними показниками нами було обстежено 23 хворих на ЦД 2–го типу із НАЖХП, які перебували на лікуванні в клініці ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України».

Ступінь фіброзу у цих пацієнтів було діагностовано на підставі результатів проведення статичної еластографії та вивчення непрямих маркерів фіброзу.

Ми дійшли висновку про пряму кореляційну залежність між стадією фіброзу печінки за METAVІR та рівнем екскреції мелатоніну у сечі хворих. Було також виявлено прямий зв’язок між рівнем екскреції мелатоніну та деякими показниками ендотеліальної дисфункції, а саме вмісту гомоцистеїну у сироватці крові та альбуміну у сечі [96].

З метою вивчення адипонектину в циркуляції та асоційованих факторів кардіоваскулярного ризику у хворих на ЦД 2–го типу з НАЖХП та встановлення ролі нутрієнтної (харчової) терапії в корекції виявлених порушень було обстежено 149 хворих на ЦД 2–го типу. При визначенні рівня адипонектину встановлено більш низькі значення у хворих на ЦД 2–го типу незалежно від наявності або відсутності НАЖХП порівняно з контрольною групою (р < 0,001). Доведено, що рівень адипонектину вірогідно зменшувався у обстежених хворих на ЦД 2–го типу з НАЖХП з прогресуванням останньої від стадії стеатозу до стадії фіброзу — з 5,14 ± 0,24 мкг/мл до 4,30 ± 0,28 мкг/мл та 3,52 ± 0,28 мкг/мл (р < 0,05 та р < 0,001) відповідно.

Таким чином, встановлено, що порушення секреції адипонектину відбувається паралельно з прогресуванням змін у тканині печінки (стеатоз — неалкогольний стеатогепатит — фіброз) і запуском каскаду метаболічних подій з формуванням та посиленням дисліпідемії та ІР. Встановлено клінічно вірогідне підвищення рівня адипонектину (4,65 ± 0,38 та 6,13 ± 0,29 мкг/мл, р < 0,01) при включенні нутрієнтної корекції до стандартного алгоритму лікування, що засвідчує високу специфічність впливу споживання обмеженої кількості кінцевих продуктів глікування на показники ПОЛ: зменшення дієнових кон’югат (р < 0,001), трієнових кон’югат (р < 0,001), оксидієнових кон’югат (р < 0,001), тетраєнових кон’югат (р < 0,001). Одночасно визначено вірогідне зниження рівня ТГ (р < 0,05). Рекомендується обов’язкове комплексне обстеження хворих на ЦД 2–го типу з НАЖХП з визначенням рівня адипонектину, що дозволить прогнозувати стадійний перебіг НАЖХП та розвиток серцево–судинних ускладнень. Хворим на ЦД 2–го типу з НАЖХП необхідно проводити нутрієнтну корекцію, що буде сприяти запобіганню розвитку оксидативного стресу та зниженню ризику кардіоваскулярних ускладнень [98].

Результати проведеного аналізу літератури дозволяють зробити висновок, що МС і ЦД 2–го типу мають спільні ланки патогенезу із НАЖХП. Неоднозначним є трактування ролі цього захворювання або як причини, або вже як прояву МС, проте факт більшої поширеності НАЖХП у хворих на ЦД 2–го типу порівняно із загальною популяцією потребує зосередження зусиль науковців та лікарів практичної охорони здоров’я на питаннях ранньої діагностики цього захворювання.

Ця проблема вимагає проведення подальших комплексних досліджень, спрямованих на встановлення ранніх діагностичних маркерів НАЖХП, визначення ступеня фіброзу із застосуванням переважно комплексу неінвазивних методів, які за своїми діагностичними можливостями не поступаються біопсії печінки. Важливим є також розробка новітніх методів лікування НАЖХП з урахуванням визначених чинників патогенезу захворювання.

Першочергову увагу слід приділяти антидіабетичним препаратам, що не тільки не погіршують стан печінки, але й можуть проявляти антифіброзну активність, мають належний профіль безпеки щодо виникнення кардіоваскулярних ускладнень.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.