Международный эндокринологический журнал Том 15, №1, 2019

Вступ

Незважаючи на безсумнівний успіх у вивченні патогенезу та лікуванні цукрового діабету (ЦД), це захворювання залишається на піку проблем сучасної медицини, оскільки це найпоширеніша ендокринна патологія серед осіб працездатного віку. У структурі захворюваності на діабет 90–95 % становлять хворі з цукровим діабетом 2-го типу (ЦД2) [1]. При цьому фактична поширеність захворювання вища в 3–4 рази. На 2017 рік у світі зареєстровані 425 мільйонів хворих на ЦД та спостерігається тенденція до зростання захворюваності. Очікується, що у 2045 році кількість хворих на діабет зросте до 629 мільйонів, що на 48 % більше нинішнього показника. Половина хворих не знають про існування в них діабету, а у 352 мільйонів є ризик розвитку ЦД2. Основними причинами смерті та інвалідизації хворих із ЦД є ускладнення захворювання. Люди з діабетом у 2–3 рази частіше хворіють на кардіоваскулярні захворювання. Поширеність термінальної ниркової недостатності в 10 разів вища в людей із ЦД. Діабетична ретинопатія уражає третину пацієнтів із діабетом і є основною причиною втрати зору в осіб працездатного віку. Кожні 30 секунд у світі ампутують нижню кінцівку чи її частину внаслідок діабету [2]. Окрім кардіоваскулярної патології, у хворих на ЦД дуже часто розвивається нейропатія, що призводить до змін передачі імпульсу й до порушення функції, а потім і структури органа. У розвитку ускладнень цукрового діабету макро-, мікроангіопатія та нейропатія є ключовими ланками патогенезу.

Діабет часто асоціюється з неспецифічними гастроінтестинальними розладами, такими як нудота, здуття живота, абдомінальний біль, діарея, запори, сповільнення евакуації зі шлунка [4]. Патогенез ураження вивчений не до кінця, хоча 75 % пацієнтів із ЦД відмічають у себе ці симптоми. Варіанти проявів можуть бути розділені на три основні групи: функціональні ушкодження (синдром подразненого кишечника (СПК), функціональна діарея, функціональний запор), запальні (ішемічний коліт) і новоутворення. Останніми роками описана достатньо нова патологія кишечника в пацієнтів із цукровим діабетом — діабетична ентероколопатія (ЕКП). Незважаючи на інтерес до даної патології, чіткі критерії діагностики відсутні, тому діагноз установити складно, це потребує значного диференціального пошуку. Ступінь вираження ЕКП залежить від інтенсивності проявів ангіопатії та нейропатії, оскільки порушення кровопостачання кишкової стінки в поєднанні з порушенням передачі нервового імпульсу по осі «мозок — кишечник» призводить до розвитку патології в даному органі. У той же час аналогічні ланки патогенезу виявляються у хворих із СПК та ішемічним колітом, саме тому при встановленні діагнозу діабетичної ентероколопатії потрібно ретельно проводити дифдіагностику з цими захворюваннями. Для СПК, згідно з Римськими критеріями IV, характерний больовий синдром, поєднаний із порушенням частоти випорожнень або консистенції калу. У той час для СПК не характерною є наявність ангіопатії, що зустрічається в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Для хворих з ішемічним колітом, патогенез якого пов’язаний із різким погіршенням кровопостачання відділу кишечника, важливим для діагностики є нічний абдомінальний больовий синдром, не завжди пов’язаний із дефекацією. А для хворих із діабетичною ентероколопатією характерним є поєднання абдомінального дискомфорту з порушенням випорожнення.

Патогенез змін функцій шлунково-кишкового тракту при діабеті, як було зазначено вище, є мультифакторним, і роль нервової системи кишечника набуває особливого значення. Діабет асоціюється зі змінами розмірів та зменшенням кількості ней–ронів, а також нейродегенеративними змінами, пов’язаними з аксональним набряком. Ці висновки в основному зроблені на основі виявлених змін у міжм’язових нервових сплетеннях різних відділів шлунково-кишкового тракту. На розвиток діабету певні субпопуляції ентеральних нейронів відповідають по-різному, одні дегенерують, деякі змінюють хімічну структуру нейротрансмітерів без дегенерації, інші ніяк не реагують [5]. Також цікавим є те, що навіть нейрони, що виділяють одинакові ней–ромедіатори, але беруть участь в іннервації різних відділів шлунково-кишкового тракту, змінюються при ЦД по-різному. Ремоделювання нейронів впливає на відношення збуджуючих та інгібуючих нейротрансмітерів, що, у свою чергу, призводить до порушення нервово-м’язової передачі імпульсу та може спричинити дисфункцію моторики, що спостерігається при діабеті [6]. Важливу роль у патогенезі відіграє оксидативний стрес, у результаті якого  утворюються вільні радикали [7]. Під час окислення глюкози продукується надлишкова кількість активних форм кисню (ROS): супероксид (^•О₂^–), гідропероксид (^•HRО₂^–), гідроксильний радикал (^•ОH), пероксидний радикал (^•RО₂). Також утворюються частини активного азоту (RNS): окис азоту (NO), нітроген діоксид (NО₂^–), пероксинітрит (ONOO^–). Супероксидний аніон з’єднується з NO, утворюючи сильний оксидант — пероксинітрит (ONOO^–), у результаті чого оксид азоту втрачає свою біологічну активність й антипроліферативні властивості [8]. Пероксинітрит через низку реакцій пригнічує роботу калієвих каналів, що відповідають за вазорелаксацію. Також пероксинітрит здатен пошкоджувати ДНК, що є стимулом для активації нуклеарного ферменту полі(АДФ-рибози)-полімерази (PARP) [9]. Ця полімераза виснажує внутрішньоклітинну концентрацію NAD⁺, знижує рівень гліколізу, сповільнює транспорт електронів й утворення АТФ, блокує активність гліцеральдегід-3-фосфат дегідрогенази (GAPDH), що призводить до ендотеліальної дисфункції та розвитку діабетичних судинних ускладнень. Крім цього, активація оксидативного стресу призводить до ушкодження клітинних мембран із змінами їх щільних контактів, що є основою для ушкодження слизового бар’єра кишечника та формування хронічного мікрозапалення на тлі енергодефіциту.

При ЦД також порушуються процеси відновлення цілісності епітеліального та ендотеліального шару. Це відбувається за рахунок зменшення кількості ендотеліальних прогеніторних клітин та погіршення їх функції [10]. Оксидативний стрес, що призводить до накопичення реактивних форм кисню і знижує біодоступність NO, порушує міграцію ендотеліальних прогеніторних клітин у зону пошкодження або ішемії [11]. Також варто відмітити, що не лише постійна гіперглікемія сприяє формуванню оксидативного стресу та ендотеліальної дисфункції. Більш негативно впливає різке коливання рівня глюкози в пацієнтів із ЦД [12].

Метою цієї роботи було вивчення частоти та клінічних особливостей ентероколопатії в різних груп хворих на цукровий діабет.

Матеріали та методи

Проспективне дослідження проводилося на базі ендокринологічного відділення ДЗ «Дорожня клінічна лікарня ДП «Донецька залізниця» та Київського міського клінічного ендокринологічного центру. Обстежені 120 хворих із ЦД2. Вік пацієнтів — від 39 до 67 років (середній вік — 53 ± 5 років), жінок було 74 (62 %) і чоловіків — 46 (38%). Жінки переважали в усіх вікових категоріях. Тривалість перебігу цукрового діабету в обстежуваних пацієнтів становила 1–18 років. Лабораторні дослідження включали визначення глікемії натще, глікованого гемоглобіну (HbA1c), С-пептиду, глюкозуричного профілю, а також рівня білірубіну, трансаміназ, креатиніну (із підрахунком швидкості клубочкової фільтрації), ліпідного профілю. Критеріями виключення були: цукровий діабет 1-го типу, тяжка інсулінозалежна форма ЦД2, тяжка ниркова та печінкова недостатність, злоякісні новоутворення, оперативні втручання на кишечнику. Скарги й анамнестичні дані оцінювались за допомогою стандартизованої карти обстеження пацієнтів, протоколів якості життя хворих із цукровим діабетом 2-го типу. Діагноз діабетичної ентероколопатії встановлювався при наявності скарг на абдомінальний біль та дискомфорт, що пов’язані з порушеннями випорожнення, наявності мікро- та макроангіопатії та проявів полінейропатії. Для детального вивчення поширення ентеропатії у хворих на ЦД були проаналізовані групи пацієнтів різного віку, різних тяжкості та тривалості перебігу ЦД, ступенів компенсації та комплаєнтності, частоти ускладнень основного захворювання.

Результати та обговорення

Ураження кишечника було виявлено у 81 (67,5 %) хворого на ЦД, але після ретельного диференціально-діагностичного дослідження у 28 (23,3 %) хворих був установлений синдром подразненого кишечника, а в 15 (12,5 %) — дивертикульоз товстої кишки. Серед обстежених хворих ентероколопатія виявлялась у 38 (31,7 %), у різних підгрупах частота ЕКП дещо відрізнялася.

Вік пацієнтів із ЦД становив 39–67 років. Якщо в групі до 55 років ЕКП зустрічалась рідше, ніж в усіх обстежених хворих, то в пацієнтів віком понад 55 років ЕКП відзначалася вірогідно частіше (р < 0,05). Слід зазначити, що у хворих на ЦД віком до 55 років зустрічався СПК, а в більш старшій віковій групі СПК не діагностовано в жодного пацієнта (р < 0,01).

Клінічні прояви ЕКП у хворих різного віку дещо відмінні. У пацієнтів молодшого віку ЕКП насамперед характеризувалася діареєю з абдомінальним дискомфортом та метеоризмом. У той же час у хворих старшої вікової групи ЕКП у більшості випадків проявлялася переважно запорами та чергуванням запорів і поносів. Абдомінальний біль не був домінуючим симптомом у хворих в обох вікових групах.

Аналогічні тенденції спостерігались при аналізі тривалості цукрового діабету. Перші прояви ЕКП у хворих із ЦД виявлялись через 3–6 (± 0,3) років від початку основного захворювання. У пацієнтів із значною тривалістю захворювання (більше ніж 15 років) ЕКП виявлялася вірогідно частіше, її прояви потребували призначення додаткової медикаментозної терапії.

При аналізі ступеня тяжкості стану обстежених хворих виявлено, що 58 (48,3 %) пацієнтів мали легкий перебіг ЦД, 57 (47,5 %) — середній, 5 (4,2 %) пацієнтів — тяжкий перебіг ЦД. При подальшому аналізі порівнювали підгрупи з легким та середньої тяжкості перебігом ЦД. У групу легкого перебігу були включені хворі з невисоким рівнем глікемії, що не перевищувала 8 ммоль/л натще, невеликим коливанням рівня глюкози в крові впродовж доби, незначною добовою глюкозурією (від слідів до 20 г/л). Компенсацію ЦД оцінювали за рівнем глікованого гемоглобіну (НbА1с < 6,5 %). До групи ЦД середнього та тяжкого перебігу були включені пацієнти з рівнем глюкози понад 8 ммоль/л натще, вираженою глюкозурією та рівнем НbА1с > 6,5 %. У цих хворих частіше спостерігалися прояви периферичної ней–ропатії, мікро- та макроангіопатії. Слід зазначити, що частота ЕКП вірогідно не відрізнялася в хворих із різним ступенем тяжкості ЦД, а мала більшу залежність від тривалості захворювання та наявності ускладнень. У той же час у хворих із середнім та тяжким перебігом ЦД інтенсивність та вираженість симптомів ЕКП була більш значною, ніж у пацієнтів із легкою формою ЦД.

Таким чином, ентероколопатія — це ураження кишечника, пов’язане з ЦД. ЕКП у хворих із ЦД має складний патогенез, ланками якого є нейропатія з порушенням моторики товстого кишечника, ангіопатичні зміни судин та капілярного русла із відносним зменшенням кровопостачання та порушенням мікроциркуляції в кишковій стінці. Це може призводити до ендотеліальної дисфункції макро- та мікросудин, порушень кишкового бар’єра з формуванням епітеліальної дисфункції із змінами слизоутворення. Молекулярною основою цих порушень є оксидативний стрес із дисбалансом синтезу регуляторних молекул та трансмітерів, що призводить до змін мембранної структури як у нейронах, так і в ендотелії та епітелії товстої кишки, із порушенням тісних контактів між клітинами.

Сучасне лікування ЕКП викликає труднощі, тому що потребує комплексної дії декількох груп препаратів на прояви захворювання. Безумовно, базисна терапія ЦД відіграє важливу роль у формуванні усіх ускладнень ЦД, зокрема ЕКП. Ураховуючи дані про патогенез ЕКП, пов’язаний із порушенням клітинних мембран, ми можемо запропонувати використання тіоктової кислоти як препарату, що зменшує оксидативний стрес, згідно з даними Міжнародної діабетичної федерації 2017 року. Доза та якість тіоктової кислоти повинна бути відповідною.

Тіоктова кислота — це подібна до вітамінів речовина, що утворюється в організмі й виконує функцію коферменту при окислювальному декарбоксилюванні α-кетокислот. Спричинена цукровим діабетом гіперглікемія призводить до відкладання глюкози на матричних протеїнах кровоносних судин та утворення кінцевих продуктів прогресуючого глікозилювання. Цей процес призводить до зменшення ендоневрального кровотоку та ендоневральної гіпоксії/ішемії, що пов’язано з підвищеним утворенням вільних кисневих радикалів, які пошкоджують периферичний нерв, а також до зменшення у периферичних нервах рівня такого антиоксиданту, як глутатіон.

Тіоктова кислота зменшує утворення кінцевих продуктів прогресуючого глікозилювання, покращує ендоневральний кровотік, підвищує фізіологічний уміст глутатіону, що діє в ураженому діабетичним процесом нерві подібно до дії антиоксиданту щодо вільних кисневих радикалів.

Нами була проведена комплексна терапія тіоктовою кислотою (препарат Берлітіон^® капсули, виробництва «Берлін-Хемі/А.Менаріні ГмбХ» в Україні) — по 1 капсулі на добу натще за 30 хвилин до сніданку, призначена 12 пацієнтам з ЕКП.

Слід зазначити, що препарат Берлітіон^® капсули має желатинову оболонку та не містить лактози, що має принципове значення для пацієнтів  з ураженнями кишечника при ЦД. Ефект лікування хворі починали спостерігати з 3–5-го тижня терапії: 11 (91,7 %) хворих не відчували абдомінального дискомфорту, до 8–9-го тижня лікування в 9 (75,0 %) хворих нормалізувалися випорожнення. Важливим є той факт, що протягом 8 місяців спостереження прояви ЕКП були виявлені тільки у 2 (16,7 %) пацієнтів та були пов’язані з епізодами декомпенсації ЦД.

Висновки

Ураження кишечника були виявлені в 67,5 % хворих на ЦД, із них ентероколопатію діагностовано в 31,7 % пацієнтів. Частота ЕКП залежить від віку хворих та тривалості перебігу ЦД, а інтенсивність симптомів — від тяжкості діабету. ЕКП у хворих із ЦД має складний патогенез, ланками якого є нейропатія, ангіопатичні зміни судин та капілярного русла з ендотеліальною дисфункцією, порушення кишкового бар’єра із змінами слизоутворення. Застосування тіоктової кислоти є етіопатогенетичним та клінічно ефективним.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.