Вступ
Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (ВГКНЗ) належить до групи моногенних захворювань з автосомно-рецесивним типом спадкування. В основі порушень лежать мутації в генах, відповідальних за синтез основних ферментів стероїдогенезу, що призводить до їх дефіциту (повного або часткового). Унаслідок цього в першу чергу порушується синтез кортизолу. Це призводить до хронічного підвищення рівня адренокортикотропного гормону (АКТГ) через систему негативних зворотних зв’язків, що викликає надмірне стимулювання кори надниркових залоз, і, відповідно, її гіперплазію та надмірну секрецію попередників ферментативного дефекту. Порушення функції різних ферментів на кожному етапі біосинтезу кортизолу призводить до виникнення унікальної комбінації підвищених попередників і дефіциту продуктів.
Найпоширеніший ферментативний дефіцит, на який припадає до 95 % усіх випадків ВГКНЗ, це дефіцит 21-гідроксилази. Активність цього ферменту при некласичній формі ВГКНЗ (НВГКНЗ) становить 50–70 %, що не призводить до виникнення гострої надниркової недостатності (крім окремих випадків), значної вірилізації, але є достатнім для розвитку низки клінічних проявів гіперандрогенії, яка виникає внаслідок зниження синтезу кортизолу, стимуляції кори надниркових залоз зі збільшенням рівнів 17-оксипрогестерону (17-ОПГ) і підвищеного синтезу андрогенів унаслідок постійної стимуляції кори надниркових залоз.
Кого слід обстежувати?
З огляду на незначний дефіцит 21-гідроксилази у випадку НВГКНЗ під час неонатального скринінгу дане захворювання практично не може виявлятися, тому ці пацієнти залишаються недіагностованими до того часу, коли в них виникають перші клінічні прояви підвищеного синтезу андрогенів.
Дитинство. Проявами НВГКНЗ є поява клініки передчасного дозрівання: прискорення темпів росту, поява ознак пубархе, прискорення кісткового віку.
Підлітковий період. У дівчаток порушення менструального циклу, акне, гірсутизм. Саме в цей період важливо провести скринінгове обстеження рівня 17-ОПГ для своєчасної діагностики даного захворювання, особливо при підозрі на синдром полікістозних яєчників (СПКЯ).
Жінки репродуктивного віку. Порушення менструального циклу, ановуляції, гірсутизм і акне, безпліддя.
Чоловіки. У більшості випадків не мають клінічних проявів і залишаються недіагностованими. Але в ситуаціях безпліддя, виявлення утворень у яєчках потребують обстеження.
Чому необхідно проводити скринінг на вроджену гіперплазію кори надниркових залоз?
Гіперандрогенія викликає низку клінічних проявів, які, залежно від причини, потребують різної тактики лікування. У випадку ВГКНЗ при прийняті рішення щодо терапії слід врахувати, що патогенетичною основою даного явища є порушення синтезу кортизолу. Призначення глюкокортикоїдів для лікування клінічних проявів має патогенетичне обґрунтування, але ускладнення, що виникають унаслідок прийому цієї групи препаратів, вимагають суворого визначення показань для такого лікування. У керівництві Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2018 року показання до лікування глюкокортикоїдами некласичної форми ВГКНЗ розширені (порівняно з 2010 роком), а саме:
1. Дітям і підліткам із раннім і швидким прогресуючим пубархе чи прискоренням кісткового віку, підліткам із клінікою значущої вірилізації пропонується призначення глюкокортикоїдів. Але важливим моментом є обговорення з пацієнтами ризику/користі від призначення такої терапії (2 | ⊕⊕○○).
2. У невагітних жінок без клінічних проявів не рекомендована глюкокортикоїдна терапія (1 | ⊕⊕⊕○).
3. Пацієнтам із НВГКНЗ, яким проводилося лікування глюкокортикоїдами, пропонується дати можливість припинити терапію, коли досягнуто зросту дорослої людини або усунені інші симптоми (2 | ⊕⊕⊕○).
4. Жінкам із НВГКНЗ, які мають клінічно значущу гіперандрогенію або безпліддя, пропонується лікування глюкокортикоїдами (2 | ⊕⊕○○).
5. У більшості чоловіків із НВГКНЗ рекомендується не призначати щоденну глюкокортикоїдну терапію (2 | ⊕○○○). Виняток становлять ситуації наявності безпліддя, тестикулярних чи надниркових пухлин, а також фенотипу, середнього між класичним і некласичним.
6. У пацієнтів із НВГКНЗ підтримується призначення стресорної дози гідрокортизону при великих операціях, травмах чи пологах, тільки якщо пацієнти мають субоптимальну відповідь кортизолу в пробі з козинтропіном (менше від 14–18 мг/дл або менше від 400–500 нмоль/л) або ятрогенну супресію надниркових залоз.
З іншого боку, хворі з НВГКНЗ можуть мати генотип, що включає наявність мутацій в двох алелях: одна буде відповідати за некласичну форму ВГКНЗ (milder mutation), а друга — за класичну форму ВГКНЗ. Саме в цих ситуаціях важливо провести генетичне консультування, дообстеження майбутніх батьків. У разі отримання результатів, що свідчать про носійство мутацій класичної форми ВГКНЗ в обох батьків, ризик для майбутньої дитини даної форми буде становити 25 %, і це буде вимагати окремого алгоритму ведення й обстеження під час вагітності. Отже, актуальність та необхідність своєчасної діагностики НВГКНЗ пов’язана як із визначенням тактики лікування клінічних проявів гіперандрогенії, так і з прогнозами для майбутніх дітей ризиків виникнення класичної форми ВГКНЗ та визначенням тактики ведення вагітності.
Актуальність проведення генетичного тестування й консультування
У керівництві Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2018 року питанням генетичного тестування й консультування приділено досить багато уваги, оскільки нові дані відносно поширеності носіїв мутацій визначають актуальність та важливість їх проведення для формування алгоритмів обстеження.
Генетичне консультування рекомендовано хворим із класичною формою ВГКНЗ (дітям, підліткам), партнерам пацієнтів з ВГКНЗ і дорослим із некласичною ВГКНЗ після встановлення діагнозу (1 | ⊕⊕○○).
Захворюваність на класичну ВГКНЗ перебуває в межах від 1 : 10 000 до 1 : 20 000, від 1 : 50 до 1 : 71 у загальній популяції є гетерозиготами, тобто носіями мутацій, що відповідають за розвиток саме класичної форми даного захворювання. Якщо взяти середнє значення 1 : 60 (~2 %), то в пацієнта з класичною ВГКНЗ буде ймовірність 1 : 120 народити дитину з цією формою захворювання.
Поширеність некласичної форми ВГКНЗ, яка базується на дослідженнях гаплотипу і розрахована, становить від 1 : 500 до 1 : 1000 в загальній популяції. Недавні обстеження мутацій гена CYP21A2 в США показали, що частота НВГКНЗ становить приблизно 1 : 200.
Серед пацієнтів із некласичною ВГКНЗ майже 70 % є гетерозиготами, які носять один алель з мутацією, що викликає класичну форму, а інший — із тією, що викликає некласичну форму. Отже, є ризик для майбутніх дітей батьків, які є такими носіями, при цьому клінічні прояви в батьків можуть різнитися, зокрема, захворювання може бути безсимптомним чи з незначно вираженою клінікою гіперандрогенії. Важливо враховувати, що в даному випадку саме більш м’яка мутація визначає фенотип, тобто мутація некласичної форми ВГКНЗ визначає клінічну картину. Отже, потомство такого пацієнта з некласичною ВГКНЗ має 50 % шансів успадкувати класичний алель ВГКНЗ. Теоретично розрахували, що ризик народження дитини з класичною формою становить 1 : 250 [(0,7 × 0,5) × × (0,02 × 0,5) = 0,4 %]. Однак у двох ретроспективних дослідженнях дітей, народжених жінками з некласичною ВГКНЗ, ризик був вищим — від 1,5 до 2,5 %. Подібні ризики були виявлені й у змішаній групі чоловіків, хворих на класичну й некласичну форму ВГКНЗ. Саме це обумовлює необхідність генетичного тестування мутацій CYP21A2 перед плануванням вагітності. У разі наявності високого ризику розвитку класичної форми ВГКНЗ (тобто в парі кожний з батьків є носієм мутації даної форми) пропонується розглянути питання запобігання вірилізації плода жіночої статі призначенням глюкокортикоїдів, що проходять через плаценту, до моменту встановлення статі плода для припинення даного лікування у разі вагітності плодом чоловічої статі. Тобто для таких вагітних пропонується окремий алгоритм обстеження та лікування.
Окрім цих фактів, результати генетичних досліджень показали необхідність виділення окремої категорії пацієнтів з P3OL/null генотипом або деякими мутаціями de novo. Це проблемна категорія, бо їх біохімічні й клінічні фенотипи є пограничними між класичними/некласичними формами, тому для цих пацієнтів розглядаються переваги призначення низьких доз глюкокортикоїдів.
Отже, генетичне тестування важливе для визначення тактики й лікування, прогнозу, а також планування вагітності. Але на сьогодні широта визначення мутацій відіграє визначальну роль в ефективності даного методу діагностики, оскільки ген CYP21A2 досить складний. Вважають, що на сьогодні відомо 10 основних мутацій, хоча повідомляється, за даними різних досліджень, про 200–300 мутацій. Тому після проведення визначення біохімічних маркерів діагностики важливо вибирати генетичне дослідження, яке б найбільш комплексно оцінювало наявність мутацій, їх зв’язок з певною формою ВГКНЗ, для формування ефективного менеджменту хворих із ВГКНЗ.
Які діагностичні критерії НВГКНЗ внаслідок дефіциту 21-гідроксилази?
По-перше, оцінка клінічних проявів з урахуванням віку й статі, а саме проявів гіперандрогенії.
По-друге, лабораторна оцінка гормонального статусу. З огляду на те, що в основі патології лежить недостатність ферменту 21-гідроксилази, саме рівень першого від блоку попередника, тобто 17-ОПГ, є стандартом скринінгу й діагностики даного захворювання на всіх етапах життя.
Діагностичні пороги базального рівня 17-ОПГ, прийняті у світі:
1. Рівень < 2 нг/мл (< 6 нмоль/л або 200 нг/дл): виключення ВГКНЗ за 21-гідроксилазою.
2. Рівень 2–10 нг/мл (6–30 нмоль/л або 200–1000 нг/дл): проведення стимуляційної проби з козинтропіном.
3. Рівень > 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл): діагноз ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази.
Отже, біохімічний діагноз некласичної ВГКНЗ визначається при рівнях 17-ОПГ, базального чи в стимуляційній пробі, понад 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл). Це рекомендовані діагностичні рівні даного показника. Важливо враховувати, що вони відрізняються від референтних значень лабораторії, що потребує інтерпретації 17-ОПГ не відповідно до них, а відповідно до визнаних діагностичних порогів згідно із світовими керівництвами.
Визначення рівня 17-ОПГ рекомендується:
1) проводити зранку (це обумовлено добовим ритмом АКТГ — надниркові залози), оптимально до 8:00;
2) у жінок — на 3–5-й день менструального циклу;
3) обов’язкове урахування медикаментозного анамнезу — прийому глюкокортикоїдів у будь-якій формі.
Усі перераховані фактори можуть вплинути на рівень 17-ОПГ, що може призвести до отримання хибних результатів, у першу чергу хибнонормальних рівнів.
1. Прийом глюкокортикоїдів. Не має значення форма прийому, зокрема, зовнішнє використання може вплинути на рівень АКТГ, що призведе до більш низьких показників 17-ОПГ (у тому числі до хибнонормальних рівнів), що особливо важливо при отриманні результатів, які виключають діагноз чи потребують проби з козинтропіном. Для остаточного вирішення питання щодо діагнозу в пацієнтів із рівнями 17-ОПГ не більше ніж 10 нг/мл у стимуляційній пробі, особливо тих, хто приймає глюкокортикоїди, необхідно провести генетичне тестування для визначення наявності мутацій.
2. Визначення рівня 17-ОПГ слід проводити в чітко рекомендовані дні менструального циклу (для жінок) — у ранню фолікулярну фазу. Отримання результатів в інші дні, особливо в період овуляції та в лютеїнову фазу, може призвести до більш високих показників, що пов’язані з активацією стимуляції. Звісно, це не стосується рівнів, які більші, ніж діагностичний поріг, а стосується цифр, пограничних щодо прийняття рішення про проведення проби з козинтропіном. Тому визначення важливо проводити в чітко регламентовані дні.
3. Іншою умовою точного визначення рівнів 17-ОПГ є врахування добової варіабельності, що визначає необхідність проводити тестування тільки в ранкові години (до 8:00).
Яка лабораторна картина інших гормональних показників при некласичній формі ВГКНЗ?
Які показники важливі для комплексу обстеження пацієнтів?
Патогенетичні основи розвитку некласичної ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази призводять до таких змін у гормональному стані:
1) рівні кортизолу при некласичній ВГКНЗ, як правило, у межах норми при оцінці базальних рівнів. При проведенні стимуляційної проби з козинтропіном можливе отримання субоптимальної відповіді, тобто рівнів кортизолу < 14–18 мкг/дл, < 400–500 нмоль/л;
2) рівні АКТГ перебувають у межах норми;
3) спостерігається підвищення рівнів загального тестостерону, андростендіону й дигідротестостерону;
4) рівні дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕА-с), як правило, перебувають у межах норми.
Отже, комплекс обстеження пацієнтів із клінікою гіперандрогенії для виключення діагнозу некласичної ВГКНЗ повинен включати визначення рівнів тестостерону, андростендіону, дигідротестостерону (як додатковий маркер). Визначення рівнів кортизолу в крові проводиться для виявлення характеру відповіді в стимуляційній пробі з козинтропіном.
Для оцінки тестостерону оптимальним буде не просто визначення рівня тестостерону загального, і навіть не рівнів тестостерону вільного (який світовими керівництвами рекомендується визначати методами тандемної мас-спектрометрії або рівномасового діалізу), а визначення індексу тестостерону вільного, який надасть інформацію про рівень тестостерону загального й дасть можливість розрахувати тестостерон вільний з урахуванням рівнів глобуліну, що зв’язує статеві гормони. Саме цей розрахунковий показник найбільш чутливий щодо визначення біохімічної гіперандрогенії, особливо в ситуаціях нормальних рівнів тестостерону загального.
У чоловіків із некласичною ВГКНЗ частіше немає значущої клінічної симптоматики. Якщо розглянути зміни рівнів гормонів у чоловіків із класичною формою, то пригнічення рівнів гонадотропінів є надійною ознакою безпліддя, а підвищений рівень фолікулостимулюючого гормону вказує на стійке пошкодження яєчок у чоловіків із пухлинами яєчок (за рахунок ектопії тканини надниркових залоз (TART)). При великих розмірах цих утворень можливі низькі рівні тестостерону загального, що допомагає констатувати недостатню функцію клітин Лейдіга.
Лабораторний моніторинг ефективності лікування при призначенні глюкокортикоїдів
Рівні андростендіону й тестостерону загального важливі для подальшої оцінки ефективності лікування пацієнтів глюкокортикоїдами. Нормалізація рівнів саме цих гормонів свідчить про ефективність дози. Нормалізація рівнів 17-ОПГ свідчить про передозування, і досягнення цього рівня не є метою лікування хворих із ВГКНЗ. Тому для контролю ефективності важливо використати комплекс із трьох гормонів, що дозволяють оцінити ефективність дозування глюкокортикоїдів і запобігти передозуванню.
У жінок із класичною формою ВГКНЗ, які планують вагітність, при призначенні глюкокортикоїдів для регуляції порушень менструального циклу й лікування безпліддя пропонується оцінка рівнів прогестерону у фолікулярну фазу. Метою є досягнення діагностичного порогу, що становить < 0,6 нг/мл (2 нмоль/л). Тому рівні прогестерону для цієї категорії хворих важливо визначати не тільки в лютеїнову фазу, але й у фолікулярну, для оцінки ефективності лікування. Цей показник запропоновано для жінок із класичною формою ВГКНЗ, але в деяких випадках некласичної ВГКНЗ це може надати додаткову інформацію для визначення тактики лікування. Запропоновано використовувати співвідношення андростендіону до тестостерону як показник ефективності лікування глюкокортикоїдами для чоловіків з пухлинами яєчка (TART): співвідношення < 0,5 свідчить про еугонадний статус і є метою лікування, а значення > 2 вказують на поганий контроль ВГКНЗ зі значною часткою тестостерону надниркового походження.
Отже, комплекс обстеження чоловіків із включенням андростендіону дозволяє отримати додаткову інформацію про ефективність лікування. У чоловіків із некласичною ВГКНЗ TART трапляється дуже рідко, тому профілактичне призначення глюкокортикоїдів не здійснюється.
Висновки
1. Своєчасна діагностика некласичної ВГКНЗ унаслідок дефіциту 21-гідроксилази важлива для визначення лікувальної тактики у хворих з гіперандрогенними клінічними проявами, у першу чергу — доцільності глюкокортикоїдної терапії.
2. Обстеженню підлягають пацієнти з клінічними проявами гіперандрогенії. Дитинство: клініка передчасного дозрівання, прискорення росту. Підлітковий період: порушення менструального циклу, акне, гірсутизм. Жінки репродуктивного віку: порушення менструального циклу, ановуляції, гірсутизм, акне, безпліддя. Виключення некласичної ВГКНЗ входить до обов’язкового комплексу обстеження при постановці діагнозу СПКЯ. Чоловіки: здебільшого не мають клінічних проявів і залишаються недіагностованими, але за наявності безпліддя, утворень в яєчках або при генетичному консультуванні пари потребують обстеження.
3. Скринінговим тестом є визначення базальних рівнів 17-ОПГ вранці до 8:00, у жінок — на 3–5-й день менструального циклу.
4. При рівнях 17-ОПГ 2–10 нг/мл ( 6–30 нмоль/л або 200–1000 нг/дл) рекомендовано проведення стимуляційної проби з козинтропіном.
5. При рівнях 17-ОПГ базального чи в стимуляційній пробі понад 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл) встановлюється діагноз ВГКНЗ.
6. У пацієнтів, які приймають глюкокортикоїди, інтерпретація рівнів менше за 10 нг/мл (30 нмоль/л або 1000 нг/дл) повинна проводитися з обережністю, рекомендується проведення генетичного тестування для остаточного виключення діагнозу ВГКНЗ.
7. Генетичне тестування проводиться для підтвердження діагнозу за результатами 17-ОПГ у разі отримання рівнів, менших від 10 нг/мл, на тлі прийому глюкокортикоїдів, при підозрі на некласичну ВГКНЗ, при плануванні вагітності в жінок із діагнозом некласичної ВГКНЗ для визначення генотипу й оцінки ризиків народження дитини з класичною формою ВГКНЗ (у випадках наявності відповідної алелі в майбутніх батьків). Наявність високого ризику обумовлює розгляд застосування дексаметазону для запобігання вірилізації плода жіночої статі з 6–7-го тижня вагітності. Після встановлення статі плода за результатами тестування фетальної ДНК за кров’ю вагітної у випадку, коли стать плода є чоловічою, важливо припинити це лікування. По можливості проводиться пренатальна діагностика ВГКНЗ на підставі обстеження матеріалу інвазивної діагностики (ворсини хоріону/амніотична рідина) для вирішення питання про подальшу тактику ведення вагітності. Серед тестів для визначення генотипу пацієнта важливо вибирати ті, що найбільш комплексно оцінюють можливі варіанти мутацій, прогнозують певну форму ВГКНЗ.
8. Визначення індексу вільного тестостерону є найбільш оптимальним розрахунковим показником для оцінки рівнів тестостерону (загального та вільного), рекомендованим світовими товариствами, з урахуванням рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони. Особливо важливий в ситуаціях нормальних рівнів тестостерону загального.
9. Комплекс обстеження важливо доповнити визначенням рівнів андростендіону, що необхідно для подальшого контролю ефективності лікування.
10. Нормалізація рівнів 17-ОПГ при призначенні глюкокортикоїдів не є метою даного лікування, її визнано маркером передозування цієї групи препаратів. Досягнення субнормально підвищених рівнів 17-ОПГ і нормалізація рівнів тестостерону й андростендіону є лабораторними показниками ефективності.
11. Визначення АКТГ, ДГЕА-с (як правило, у межах норми при некласичній ВГКНЗ) використовується для диференціальної діагностики з іншими захворюваннями.
В наступному номері ми зупинимося на питаннях тактики ведення вагітних, результатах генетичного тестування, важливості врахування інших форм ВГКНЗ, для яких відзначаються дещо інші зміни гормонального фону.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
