Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №4, 2020

Вернуться к номеру

Молекулярно-генетичні дослідження в діагностиці диференційованого тиреоїдного раку: огляд літератури

Молекулярно-генетичні дослідження в діагностиці диференційованого тиреоїдного раку: огляд літератури

Авторы: Нечай О.П., Квітка Д.М., Ліщинський П.О., Мазур О.В., Паламарчук В.О.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Доопераційна діагностика диференційованого раку щитоподібної залози (ДРЩЗ) залишається актуальною проблемою. При цитологічній оцінці тиреоїдних вузлів в 5–20 % випадків неможливо чітко розмежувати доброякісну і злоякісну патологію, що особливо актуально при категорії Bethesda III і IV. Щоб не пропустити рак і диференціювати процес, у 50–70 % випадків все ще проводять діагностичні гемі-/тиреоїдектомії з лімфодисекцією. Операція спричинює певні фінансові витрати і потенційний ризик для хворого. З метою оптимізації діагностики ДРЩЗ останніми роками в клінічній практиці використовуються методи молекулярно-генетичного аналізу. Даний метод дозволяє виявляти пацієнтів з підвищеним ризиком онкоутворення і прогнозувати якість і активність процесу. При необхідності визначає обсяг оперативного втручання — від гемітиреоїдектомії в разі мікрокарциноми зі сприятливим прогнозом до — в іншому випадку — тиреоїдектомії з лімфаденектомією. Розуміння процесів онкогенезу тиреоїдних пухлин з використанням молекулярно-генетичного тестування дозволяє лікарю аргументовано надавати пацієнту інформацію про можливу наявність ДРЩЗ, його форму, агресивність, можливий спадковий характер, знижує кількість діагностичних хірургічних втручань при сумнівному результаті цитології (до 69 %). З огляду на великий обсяг накопиченої інформації про різновиди мутацій тиреоїдних вузлів, найближчим часом слід очікувати математичного комп’ютерного моделювання стратифікації ризику виявлення ДРЩЗ, його агресивності і подальшої персоналізованої терапії хворого.

Дооперационная диагностика дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) остается актуальной проблемой. При цитологической оценке тиреоидных узлов в 5–20 % случаев невозможно четко разграничить доброкачественную и злокачественную патологию, что особенно актуально при категории Bethesda III и IV. Чтобы не пропустить рак и дифференцировать процесс, в 50–70 % случаев все еще проводят диагностические геми-/тиреоидэктомии с лимфодиссекцией. Операция несет определенные финансовые затраты и потенциальный риск для больного. С целью оптимизации диагностики ДРЩЖ в последние годы в клинической практике используются методы молекулярно-генетического анализа. Данный метод позволяет выявлять пациентов с повышенным риском онко­образования и прогнозировать качество и активность процесса, в случае необходимости определить объем оперативного вмешательства — от гемитиреоидэктомии в случае микрокарциномы с благоприятным прогнозом до — в противном случае — тиреоидэктомии с лимфаденэктомией. Понимание процессов онкогенеза тиреоидных опухолей с использованием молекулярно-генетического тестирования позволяет врачу аргументированно предоставить пациенту информацию о возможном наличии ДРЩЖ, его форме, агрессивности, возможном наследственном характере, снижает количество диагностических хирургических вмешательств при сомнительном результате цитологии (до 69 %). Учитывая большой объем накопленной информации о разновидностях мутаций тиреоидных узлов, в ближайшее время следует ожидать математического компьютерного моделирования стратификации риска выявления ДРЩЖ, его агрессивности и дальнейшей персонализированной терапии больного.

The preoperative diagnosis of differentiated thyroid cancer (DTC) remains an urgent problem. During cytological evaluation of thyroid nodes, it is impossible to distinguish clearly benign and malignant pathology in 5–20 % of cases, which is especially relevant for Bethesda III and IV. Due to fear of missing the cancer, diagnostic hemi-/thyroidectomy with lymph node dissection are still being carried out in 50–70 % of cases. The operation carries certain financial costs and a potential risk to the patient. In order to optimize the diagnosis of DTC, methods of molecular genetic analysis have been used in clinical practice during recent years. This method allows identifying patients at increased risk of cancer formation and predicting the nature and activity of the process. If necessary, it determines the volume of surgical intervention — from hemithyroidectomy in case of microcarcinoma with a favorable prognosis to, otherwise, thyroidectomy with lymphadenectomy. Understanding the processes of oncogenesis of thyroid tumors using molecular genetic testing allows the doctor to reasonably provide information to the patient about the possible DTC, its form, aggressiveness, possible hereditary nature, and reduce the number (up to 69 %) of diagnostic surgical interventions with a dubious result of cytology. Given the large amount of accumulated information regarding the types of mutations of thyroid nodules and its continued rapid growth, in the near future we should expect mathematical computer modeling of the stratification of the risk of revealing DTC, its aggressiveness and further personalized therapy of the patient.


Ключевые слова

диференційований рак щитоподібної залози; діагностика; молекулярно-генетичні дослідження; огляд

дифференцированный рак щитовидной железы; диагностика, молекулярно-генетические исследования; обзор

differentiated thyroid cancer; diagnosis; molecular genetic studies; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.16.4.2020.208490
Діагностика на доопераційному етапі найбільш поширеного (94 %) диференційованого раку щитоподібної залози (ДРЩЗ), що має папілярну (ПРЩЗ) та фолікулярну (ФРЩЗ) форми, залишається актуальною проблемою. Коли вузли щитоподібної залози (ЩЗ) оцінюють за допомогою тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії (ТАПБ), у 5–20 % випадків неможливо розмежувати доброякісні та злоякісні вузли через невизначену цитологію [1]. 
Згідно з системою Bethesda [2], невизначена цитологія включає дві різні категорії: Bethesda III та Bethesda IV. За даними подальших спостережень, рівні показників раку в цих категоріях перебувають в межах від 6 до 48 % для Bethesda III і від 14 до 34 % для Bethesda IV [3]. Цей широкий діапазон ризику раку передбачає, що діагностичні гемі-/тиреоїдектомії все ще проводяться з метою розмежування доброякісних і злоякісних вузлів. 
На жаль, у 50–70 % пацієнтів з невизначеною цитологією проводиться діагностична операція. Звісно, хірургічне втручання надає хворим певні ризики, а у разі злоякісних уражень операція другої стадії часто супроводжується додатковими витратами та ризиками для пацієнтів [4–6].
Отримання цитологічного висновку підозри на рак є приводом до виконання оперативного втручання, а при доведенні РЩЗ вже впродовж 30 років виконується надмірне радикальне лікування. Ще в 80-х роках E.L. Mazzaferri та R.L. Young повідомили про переваги тотальної тиреоїдектомії, лікування радіоактивним йодом і супресивними дозами препаратів тиреоїдних гормонів [7]. Ця стратегія добре себе зарекомендувала, рівень виживаності був значно вищим, ніж при інших формах раку на той час. Тому ендокринологи довго почували себе комфортно, діючи згідно з цим алгоритмом. Страх лікаря та хворого не пропустити рак призводить до зростання числа невиправданих операцій. В свою чергу, як відомо, при виконанні оперативного втручання є можливим виникнення неспецифічних і специфічних ускладнень, подальша потреба хворого у призначенні замісної терапії та ін. 
Однак нещодавні проспективні та ретроспективні клінічні дослідження продемонстрували, що багато пацієнтів не отримують користі від цієї уніфікованої стратегії лікування ДРЩЗ, а останні рекомендації щодо раку ЩЗ рекомендують стратифікувати ризик пацієнтів для визначення різних терапевтичних стратегій [8]. У багатьох країнах повідомляється про швидке збільшення захворюваності на РЩЗ зі стабільною смертністю від нього. Вважають, що це зростання пов’язане здебільшого з вищою частотою виявлення дрібних папілярних карцином ЩЗ, включаючи папілярні мікрокарциноми (ПМК) (пухлина ≤ 10 мм) [9]. Деякі дослідники припускають, що ПМК часто є гіпердіагностованими та гіперлікованими [10]. В Японії проводиться активне спостереження за пацієнтами з ПМК з низьким рівнем ризику, що було розпочато Kuma Hospital (Kobe) у 1993 р. та досі триває [11].
Відомо, що сучасна медицина розвивається у напрямку індивідуалізованої терапії, що базується на точній діагностиці. Інструментом такої діагностики є виявлення можливих генетичних порушень, що зумовлюють виникнення захворювання. В цьому ракурсі знання молекулярно-генетичних механізмів, пошук і впровадження визначення нових онкомаркерів дозволять з високою ймовірністю запідозрити або встановити діагноз РЩЗ, прогнозувати ступінь агресивності перебігу захворювання. На відміну від медулярного РЩЗ, що становить близько 5 % у структурі онкопатології [12], для якого на сьогодні існують маркери (кальцитонін) та відомі патогенетичні механізми розвитку захворювання (RET-протоонкогенні трансформації), для ПРЩЗ і ФРЩЗ таких вірогідних генетичних маркерів не встановлено.
Вперше деякі молекулярні маркери, зокрема BRAF і TERT, були рекомендовані для вираховування ризику разом з клінічними та цитологічними даними. Однак, безумовно, найближчим часом розуміння молекулярного патогенезу РЩЗ забезпечить нові молекулярні маркери та інструменти. Класичний погляд на патогенез РЩЗ визначає карциноми ЩЗ як пухлини, що накопичують мутації. Останні впливають на прогресування через процес дедиференціації, спочатку породжуючи добре диференційовані карциноми, зокрема ПРЩЗ і ФРЩЗ. В подальшому прогресуюче зниження диференціації призводить до недиференційованих або анапластичних карцином ЩЗ [13, 14]. 
В літературі з’явились повідомлення про причетність певних генів (BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, PI3K) до розвитку новоутворень і онкотрансформації за рахунок активації сигнальних каскадних шляхів клітини з подальшим впливом на фактори канцерогенезу (проліферація, диференціювання клітин, адгезія й ангіогенез). Один або декілька сигнальних каскадних шляхів, зокрема мітоген-активна протеїнкіназа для RAS- та BRAF-мутації, Ras-Raf-MAR-кіназний шлях, NF-кіназний шлях для RAS/MARK-мутації, PI3K-AKT-шлях, мають причетність до розвитку пухлинної трансформації. Вид пухлини залежить від соматичної мутації та функціональних змін, що кодуються мікро-РНК (міРНК). МіРНК — це родина малих РНК, що складаються з 21–25 нуклеотидів, які негативно регулюють експресію генів на посттранскрипційному рівні. МіРНК демонструють часові та просторові регульовані процеси експресії під час різноманітних розвивальних і фізіологічних процесів. Їх відкриття додає нового виміру нашому розумінню складних регуляторних мереж генів [15]. Доведено, що існує різний рівень прояву експресії міРНК у звичайній і пухлинній тканинах, а збільшений рівень експресії багатьох міРНК сприяє розвитку проліферації та розповсюдженню клітин пухлини. Так, типова міРНК-21 через активацію сигнального EGFR/AKT-шляху сприяє прогресуванню пухлини [16]. 
Експресія міРНК-384 (miR-384) зменшена при ПРЩЗ, особливо при пухлинах з метастазами в лімфатичні вузли або з більшими розмірами новоутворення. В своєму дослідженні Y. Wang та співавт. показали, що ектопічна надрегуляція miR-384 значно пригнічувала прогресування ПРЩЗ, а інгібіція miR-384 мала протилежні ефекти. Більше того, було підтверджено, що ген PRKACB є таргетом miR-384. Таким чином, miR-384 є супресором пухлини при прогресуванні ПРЩЗ шляхом прямого таргетування 3'-UTR гена PRKACB [17]. 
Інше дослідження продемонструвало, що експресія міРНК miR-299-5p була пов’язана зі статтю та екстратиреоїдним поширенням, а підвищений рівень miR-299-5p пригнічував міграцію та інвазію клітин BCPAP. Естрогеновий рецептор α (ERα) є прямим таргетом miR-299-5p. Рівень експресії ERα був значно вищим у тканинах ПРЩЗ і був пов’язаний з міграцією та інвазією клітин ПРЩЗ. Посилена експресія ERα може погіршити індуковане miR-299-5p інгібування міграції та інвазії. Як ключовий фактор шляху, пов’язаного з інвазією ПРЩЗ, Gli1 може поєднуватися з ERα і може регулюватися miR-299-5p. Автори цього дослідження припускають, що miR-299-5p може брати участь у міграції та інвазії ПРЩЗ і може бути потенційним терапевтичним таргетом для пацієнтів з агресивними пухлинами при ПРЩЗ [18]. 
Відомо, що міРНК-338-3p (miR-338-3p) задіяні у розвитку пухлини та прогресуванні багатьох видів раку. Функцію цієї міРНК та механізм, що лежить в основі її дії при РЩЗ, вивчали G.Q. Sui та співавт. у експериментах in vitro та in vivo. Було з’ясовано, що miR-338-3p була регульована в тканинах раку ЩЗ та клітинних лініях. Експресія miR-338-3p була суттєво пов’язана з клінічною стадією та метастазами раку ЩЗ в лімфатичні вузли. Вимушена експресія miR-338-3p пригнічувала проліферацію ракових клітин ЩЗ, клоногенність, міграцію та інвазію in vitro. Більше того, AKT3, відомий онкоген, був підтверджений як пряма мішень miR-383-3p в клітинах РЩЗ. Про це свідчить той факт, що ектопічна експресія miR-383 пригнічувала експресію AKT3 та її нисхідний шлях (шлях AKT). Крім того, пригнічення AKT3 за допомогою siRNA імітувало вплив ектопічної miR-338-3p на ріст та інвазію клітин РЩЗ. На відміну від цього, перебільшена експресія AKT3 послаблювала інгібіторний ефект, індукований перенапруженням miR-338-3p у клітинах РЩЗ. Ці результати свідчать про те, що miR-338-3p функціонує як новий пухлинний супресор, який блокує ріст клітин РЩЗ через таргетування АКТ3 [19]. В літературі повідомляється, що рівні експресії міРНК (miR-29b-1-5p, miR-31-5p, miR-138-1-3p, miR-139-5p, miR-146b-5p, miR-155, miR-204-5p, miR-222-3p, miR-375, miR-551b-3p) змінюються при розвитку онкологічного процесу, відіграючи роль біомаркерів. Їх дослідження дозволяє зрозуміти процеси, що відбуваються в тиреоїдному вузлі, та знизити до 69 % кількість діагностичних хірургічних втручань [20, 21]. 
Ракова геноміка показує, що для багатьох типів раку тільки невелика кількість генів, пов’язаних з раком, зазнає мутаційних змін з високою частотою. Однак багато інших генів, пов’язаних з раком, виявляються мутованими на значно нижчих частотах. Ця колекція низькочастотних мутацій отримала назву «довгий хвіст» [22] та відображена на рис. 1.
Мутації в драйверних генах BRAF, NRAS, KRAS та RET становлять понад 80 % генетичних подій. Решта 20 % генетичних подій були розподілені по більш ніж 30 низькочастотних генах (так званий «довгий хвіст»). Соматичні зміни кількості копій, що теж розцінюються як драйвери, в цей графік не включені. 
Ініціація та прогресування РЩЗ містить безліч генетичних змін, серед яких найбільш вивченими є мутації, що призводять до активації сигнальних шляхів MAPK та PI3K-AKT. Активація MAPK має вирішальне значення для розвитку ПРЩЗ. Змінені гени, що впливають на цей шлях, включають мутації у внутрішньоклітинних перетворювачах сигналу RAS і BRAF та перебудови в рецепторі клітинної мембрани тирозинкінази RET (RET/PTC), що взаємовиключає ці мутації [23]. 
Вважається, що активація PI3K/AKT є критичною для розвитку ФРЩЗ через мутації в RAS, інактивацію мутацій в гені, супресії пухлини PTEN або активацію мутацій в PIK3CA та AKT1. Деякі пацієнти з ПРЩЗ та ФРЩЗ можуть прогресувати до радіойод-рефрактерного метастатичного захворювання, і ці пухлини особливо збагачуються мутаціями BRAF і RAS, що співіснують з PIK3CA або AKT1 [24]. 
Прогресування РЩЗ та зниження дедиференціації до низькодиференційованого та анапластичного передбачає низку додаткових мутацій, що впливають на інші сигнальні шляхи клітин, такі як p53 та Wnt/β-катенін. При ПРЩЗ 80 % подій драйвера (переважно соматичних точкових мутацій) були сконцентровані у чотирьох генах (BRAF, NRAS, KRAS та RET), а решта були дисперговані в інших генах, щонайменше 31. Одним із них є EIF1AXEIF1AX — рибосомний білок, що бере участь у трансляції білка і здається перспективним та інтригуючим геном, відповідальним за розвиток раку [25]. 
Протягом останніх років в патогенезі РЩЗ було ідентифіковано онкогенну конверсію клітинних сигнальних шляхів, що містять мітоген-активовану протеїнкіназу (MAPK) та фосфатидилінозитол-3-кіназу/протеїнкіназу В (AKT) [26]. 
BRAF (MAP3K), RAS (невеликий GTP-зв’язуючий білок) та RET (рецептор тирозинкінази) є драйверами сигнального каскаду MAPK. Вони становлять особливий інтерес для дослідників протягом останніх 13 років [27, 28].
Частота мутацій BRAF змінюється залежно від гістологічного підтипу та географічної локації від 28 до 83 % [29, 30]. 
Молекулярні тести з використанням експресії генів та/або мутаційного аналізу були розроблені для зменшення потреби в діагностичній операції щодо невизначених (Bethesda III/IV) вузлів ЩЗ [31]. Протягом багатьох років було запропоновано декілька молекулярних тестів, оскільки були введені різні генетичні мутаційні панелі [31]. Щодо них повідомлялося, що негативне прогностичне значення (NPV) та позитивне прогностичне значення (PPV) становлять від 56 до 100 % та від 19 до 100 % відповідно, а найбільш успішними є Thyroseq та класифікатор експресії генів AFIRMA (GEC). Перша версія Thyroseq включала панель 7 генів (BRAF, H-K-N-RAS, RET/PTC1-3, PAX8/PPARγ) [32] з повідомленою чутливістю близько 65 % [32–34]. Подальші версії мігрували на платформи послідовності наступного покоління (NGS) і включали 13-генну (ThyroSeq v1) [35] і 56-генну панель (ThyroSeq v2) зі значним збільшенням чутливості та специфічності [36, 37]. Остання версія Thyroseq, v3, Nikiforov і Baloch [37] — це цільовий тест NGS, що оцінює точкові мутації, злиття генів, зміни кількості копій та аномальну експресію генів у 112 генах, пов’язаних з РЩЗ. При використанні останньої версії Thyroseq у нещодавньому проспективному та багатоцентровому валідаційному дослідженні [38] щодо 286 цитологічних невизначених вузлів, що надійшли до хірургічного втручання, було повідомлено про 94 % чутливості та 82 % специфічності при NPV 97 % та позитивному прогностичному значенні (PPV) 66 %. Ці дані можуть усунути діагностичну операцію у 61 % пацієнтів з невизначеними вузлами. 
AFIRMA GEC — це тест на основі мікроматриці з власним алгоритмом, здатним диференціювати доброякісні вузли від злоякісних на основі схеми експресії месенджерної РНК. Чутливість становить приблизно 90 %, але специфічність є більш низькою [33, 39, 40]. Нещодавно класифікатор геномного секвенування (GSC) AFIRMA замінив оригінальний GEC. Це тест на основі РНК-послідовності, що містить 12 класифікаторів. Вони складаються з 10 196 генів та 7 додаткових компонентів, щоб виключити ураження прищитоподібної залози та медулярного раку ЩЗ, та містять аналіз мутацій BRAFV600E, RET/PTC1 або RET/PTC3 та конкретних змін ураження клітин Гюртле. Порівняно з GEC GSC має кращу специфічність і зменшує кількість гістологічних доброякісних зразків, класифікованих як підозрілі. Початкове дослідження валідації показало підвищення специфічності на 36 % порівняно з GEC з чутливістю близько 91 % [41]. R.M. Harrell та співавт. [42] продемонстрували, що GSC здатний ідентифікувати менш цитологічно визначені вузли як підозрілі порівняно з GEC. Це дозволяє припустити, що GSC додатково зменшує операцію шляхом поліпшення специфічності. У недавньому незалежному дослідженні М. Endo et al. [43] порівнювали GEC з GSC та продемонстрували, що GSC має значно більшу доброякісну відповідь (76,2 проти 48,1 %), PPV (60,0 проти 33,3 %) та специфічність (94,3 проти 61,4 %), ніж GEC, в категоріях Bethesda III та IV. Зокрема, відсоток доброякісних випадків GEC був значно вищим в пухлинах зі зміною клітин Гюртле (88,8 проти 25,7 %). 
Підбиваючи підсумки, можна сказати, що і ThyroSeq, і AFIRMA досягли високої чутливості та достатньої специфічності. Це доводить їх функціональну здатність у тестуванні тиреоїдних пухлин. Основною проблемою є обмежена кількість досліджень та високі витрати, що залишаються обмеженням у використанні у всьому світі. Наразі немає даних, які б віддавали перевагу одному молекулярному тесту, а не іншому, і потрібні нові дані довгострокових результатів досліджень.
Нещодавній прогрес у розумінні молекулярного патогенезу РЩЗ надає обґрунтоване сподівання на розробку більш ефективних стратегій лікування цього захворювання. В основному це є результатом ідентифікації молекулярних змін, включаючи генетичні й епігенетичні зміни сигнальних шляхів, зокрема шляху RAS — RAF — MEK — MAPK — ERK (шлях MAPK) та шляху PI3K — AKT, що модулюють медицину тиреоїдного раку.

Висновки

Молекулярно-генетичне тестування тиреоїдної пухлини відображає розвиток онкологічного процесу, тим самим до 69 % знижує кількість діагностичних хірургічних втручань за сумнівними результатами цитології. 
Розуміння молекулярно-генетичних змін, що відбуваються в тиреоїдній пухлині, дозволить лікарю аргументовано надати хворому інформацію про ймовірність або наявність РЩЗ, його агресивність та можливий спадковий характер, прогноз захворювання з визначенням подальшого плану ведення хворого: спостереження або оперативне лікування (в обсязі гемі- або тиреоїдектомії, обсяг лімфодисекції). 
З огляду на великий обсяг накопичуваної інформації щодо різновидів варіантів мутацій, які виявляються в тиреоїдній пухлині, найближчим часом слід очікувати математичного комп’ютерного моделювання стратифікації ризику виявлення РЩЗ, його агресивності та подальшої персоналізованої терапії хворих.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів у підготовку статті: Паламарчук В.О., Мазур О.В., Квітка Д.М. — концепція та дизайн дослідження; Ліщинський П.О., Нечай О.П. — збір та обробка матеріалу; Мазур О.В., Квітка Д.М. — написання тексту; Паламарчук В.О., Ліщинський П.О., Нечай О.П. — редагування.

Список литературы

  1. Baloch Z.W., Fleisher S., LiVolsi V.A., Gupta P.K. Diagnosis of “follicular neoplasm”: a gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology. Diagn. Cytopathol. 2002. 26. 41-4. doi: 10.1002/dc.10043.
  2. Cibas E.S., Ali S.Z. The 2017 Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyroid. 2017. 27. 1341-6. doi: 10.1089/thy.2017.0500.
  3. Bongiovanni M., Spitale A., Faquin W.C., Mazzucchelli L., Baloch Z.W. The bethesda system for reporting thyroid cytopathology: a meta-analysis. Acta Cytol. 2012. 56. 333-9. doi: 10.1159/000339959.
  4. Vriens D., Adang E.M., Netea-Maier R.T., Smit J.W., de Wilt J.H., Oyen W.J. et al. Cost-effectiveness of FDG-PET/CT for cytologically indeterminate thyroid nodules: a decision analytic approach. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99. 3263-74. doi: 10.1210/jc.2013-3483.
  5. McHenry C.R., Slusarczyk S.J. Hypothyroidisim following hemithyroidectomy: incidence, risk factors, and management. Surgery. 2000. 128. 994-8. doi: 10.1067/msy.2000.110242.
  6. Jeannon J.P., Orabi A.A., Bruch G.A., Abdalsalam H.A., Simo R. Diagnosis of recurrent laryngeal nerve palsy after thyroidectomy: a systematic review. Int. J. Clin. Pract. 2009. 63. 624-9. doi: 10.1111/j.1742–1241.2008.01875.x.
  7. Mazzaferri E.L., Young R.L. Papillary thyroid carcinoma: a 10 year follow-up report of the impact of therapy in 576 patients. Am. J. Med. 1981. 70. 511-518. doi: 10.1016/0002-9343(81)90573-8.
  8. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C., Doherty G.M., Mandel S.J., Nikiforov Y.E. et al. American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016. 26. 1-133. doi:10.1089/thy.2015.0020.
  9. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J. Clin. 2011. 61(2). 69-90. doi: 10.3322/caac.20107.
  10. Choi Y.M., Kim W.G., Kwon H. et al. Changes in standardized mortality rates from thyroid cancer in Korea between 1985 and 2015: Analysis of Korean national data. Cancer. 2017. 123(24). 4808-14. doi: 10.1002/cncr.30943.
  11. Miyauchi A., Ito Y., Oda H. Insights into the Management of Papillary Microcarcinoma of the Thyroid. Thyroid. 2018. 28(1). 23-31. doi: 10.1089/thy.2017.0227.
  12. Lee C.R., Lee S., Son H., Ban E., Kang S.W., Lee J. et al. Medullary thyroid carcinoma: a 30-year experience at one institution in Korea. Ann. Surg. Treat. Res. 2016. 91(6). 278-287. doi: 10.4174/astr.2016.91.6.278. 
  13. Riesco-Eizaguirre G., Santisteban P. New insights in thyroid follicular cell biology and its impact in thyroid cancer therapy. Endocr. Relat. Cancer. 2007. 14. 957-977. doi: 10.1677/ERC-07-0085.
  14. Haugen B.R., Sherman S.I. Evolving approaches to patients with advanced differentiated thyroid cancer. Endocrine Reviews. 2013. 34. 439-455. doi: 10.1210/er.2012-1038.
  15. He L., Hannon G. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat. Rev. Genet. 2004. 5. 522-531. https://doi.org/10.1038/nrg1379.
  16. Zhang K.L., Zhou X., Han L., Chen L.Y., Chen L.C., Shi Z.D. et al. MicroRNA-566 activates EGFR signaling and its inhibition sensitizes glioblastoma cells to nimotuzumab. Mol. Cancer. 2014. 13. 63. doi: 10.1186/1476-4598-13-63.
  17. Wang Y., Wang B., Zhou H., Zhang X., Qian X., Cui J. MicroRNA-384 Inhibits the Progression of Papillary Thyroid Cancer by Targeting PRKACB. Biomed. Res. Int. 2020. 2020. 4983420. Published 2020 Jan 9. doi: 10.1155/2020/4983420.
  18. Wang Z., He L., Sun W. et al. miRNA-299-5p regulates estrogen receptor alpha and inhibits migration and invasion of papillary thyroid cancer cell. Cancer Manag. Res. 2018. 10. 6181-6193. doi: 10.2147/CMAR.S182625.
  19. Sui G.Q., Fei D., Guo F. et al. MicroRNA-338-3p inhibits thyroid cancer progression through targeting AKT3. Am. J. Cancer. Res. 2017. 7(5). 1177-1187. PMID: 28560065.
  20. Labourier E., Shifrin A., Busseniers A.E. et al. Molecular Testing for miRNA, mRNA, and DNA on Fine-Needle Aspiration Improves the Preoperative Diagnosis of Thyroid Nodules With Indeterminate Cytology. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. 100(7). 2743-2750. https://doi.org/10.1210/jc.2015-1158
  21. Hu Y., Wang H., Chen E., Xu Z., Chen B., Lu G. Candidate microRNAs as biomarkers of thyroid carcinoma: a systematic review, meta-analysis, and experimental validation. Cancer Med. 2016. 5(9). 2602-2614. doi: 10.1002/cam4.811. 
  22. Riesco-Eizaguirre G., Santisteban P. Endocrine Tumours: Advances in the molecular pathogenesis of thyroid cancer: lessons from the cancer genome. European J. Endocrinol. 2016. 175(5). 203-217. doi: 10.1530/EJE-16-0202.
  23. Melillo R.M., Castellone M.D., Guarino V. et al. The RET/PTC-RAS-BRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells. J. Clin. Investigat. 2005. 115. 1068-1081. doi: 10.1172/JCI200522758.
  24. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanism sof thyroid cancer. Nature Reviews. Cancer. 2013. 13. 184-199. doi: 10.1038/nrc3431.
  25. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014. 159. 676-690. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.050. 
  26. Nikiforova M.N., Kimura E.T., Gandhi M. et al. BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. 88(11). 5399-404. doi: 10.1210/jc.2003-030838.
  27. Frattini M., Ferrario C., Bressan P. et al. Alternative mutations of BRAF, RET and NTRK1 are associated with similar but distinct gene expression patterns in papillary thyroid cancer. Oncogene. 2004. 23(44). 7436-40.
  28. Gertz R.J., Nikiforov Y., Rehrauer W., McDaniel L., Lloyd R.V. Mutation in BRAF and Other Members of the MAPK Pathway in Papillary Thyroid Carcinoma in the Pediatric Population. Arch Pathol Lab. Med. 2016. 140(2). 134-9. doi: 10.5858/arpa.2014-0612-OA.
  29. Kim M.H., Bae J.S., Lim D.J., Lee H., Jeon S.R., Park G.S., Jung C.K. Quantification of BRAF V600E alleles predicts papillary thyroid cancer progression. Endocr. Relat. Cancer. 2014. 21(6). 891-902. doi: 10.1530/ERC-14-0147.
  30. Vuong H.G., Altibi A.M., Abdelhamid A.H. et al. The changing characteristics and molecular profiles of papillary thyroid carcinoma over time: a systematic review. Oncotarget. 2017. 8(6). 10637-10649. doi: 10.18632/oncotarget.12885.
  31. Paschke R., Cantara S., Crescenzi A. et al. European Thyroid Association guidelines regarding thyroid nodule molecular fine-needle aspiration cytology diagnostics. Eur. Thyroid J. 2017. 6. 115-29. doi: 10.1159/000468519.
  32. Nikiforov Y.E., Ohori N.P., Hodak S.P. et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 FNA samples. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. 96. 3390-7. doi: 10.1210/jc.2011-1469.
  33. Alexander E.K., Kennedy G.C., Baloch Z.W. et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N. Engl. J. Med. 2012. 367. 705-15. doi: 10.1056/NEJMoa1203208.
  34. Nikiforov Y.E., Steward D.L., Robinson-Smith T.M. et al. Molecular testing for mutations in improving the fine-needle aspiration diagnosis of thyroid nodules. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. 94. 2092-8. doi: 10.1210/jc.2009-0247.
  35. Nikiforova M.N., Wald A.I., Roy S. et al. Targeted nextgeneration sequencing panel (ThyroSeq) for detection of mutations in thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98. 1852-60. doi: 10.1210/jc.2013-2292.
  36. Nikiforov Y.E., Carty S.E., Chiosea S.I. et al. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay. Cancer. 2014. 120. 3627-34. doi: 10.1002/cncr.29038. 
  37. Nikiforov Y.E., Baloch Z.W. Clinical validation of the ThyroSeq v3 genomic classifier in thyroid nodules with indeterminate FNA cytology. Cancer Cytopathol. 2019. 127. 225-30. doi: 10.1002/cncy.22112.
  38. Steward D.L., Carty S.E., Sippel R.S. et al. Performance of a multigene genomic classifier in thyroid nodules with indeterminate cytology: a prospective blinded multicenter study. JAMA Oncol. 2019. 5. 204-12. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4616.
  39. Vargas-Salas S., Martinez J.R., Urra S. et al. Genetic testing for indeterminate thyroid cytology: review and meta-analysis. Endocr. Relat. Cancer. 2018. 25. 163-77. doi: 10.1530/ERC-17-0405. 
  40. Alexander E.K., Schorr M., Klopper J. et al. Multicenter clinical experience with the Afirma gene expression classifier. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99. 119-25. doi: 10.1210/jc.2013-2482.
  41. Patel K.N., Angell T.E., Babiarz J. et al. Performance of a genomic sequencing classifier for the preoperative diagnosis of cytologically indeterminate thyroid nodules. JAMA Surg. 2018. 153. 817-24. doi: 10.1001/jamasurg.2018.1153. 
  42. Harrell R.M., Eyerly-Webb S.A., Golding A.C. et al. Statistical comparison of afirma gsc and afirma gec outcomes in a community endocrine surgical practice: early findings. Endocr. Pract. 2019. 25. 161-4. doi: 10.4158/EP-2018-0395. 
  43. Endo M., Nabhan F., Porter K. et al. Afirma gene sequencing classifier compared with gene expression classifier in indeterminate thyroid nodules. Thyroid. 2019. 29. 1115-24. doi: 10.1089/thy.2018.0733.

Вернуться к номеру