Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 16, №6, 2020

Вернуться к номеру

Субклінічний гіпотиреоз у вагітних в йододефіцитному регіоні: лікувати чи ні?

Субклінічний гіпотиреоз у вагітних в йододефіцитному регіоні: лікувати чи ні?

Авторы: Пасєчко Н.В., Кульчінська В.М., Наумова Л.В.
Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського Міністерства охорони здоров’я України, м. Тернопіль, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Захворювання щитоподібної залози в структурі ендокринної патології останнім часом посідають перші місця. За даними Міністерства охорони здоров’я України, за останні 5 років кількість захворювань щитоподібної залози збільшилась у 5 разів, причому даний показник суттєво відрізняється в різних регіонах країни залежно від сукупності чинників зовнішнього середовища (віддалений стохастичний ефект аварії на Чорнобильській АЕС, йодний дефіцит, спосіб життя, стрес, нераціональне харчування, недостатність мікроелементів, супутні захворювання тощо). При цьому відомий тісний функціональний взаємозв’язок тиреоїдної та репродуктивної систем, що зумовлює високу ймовірність розвитку поєднаних порушень при розладах однієї з цих ланок гомеостазу. Проблема порушень репродуктивного здоров’я зумовлює особливо серйозне занепокоєння у всьому світі та є актуальною щодо вивчення характеру впливу захворювань щитоподібної залози на вагітність. Показники захворюваності на патології щитоподібної залози та їх поширеності відрізняються в різних регіонах країни залежно від впливу чинників зовнішнього середовища та їх комбінації, одним із таких є дефіцит йоду. Збільшення кількості мертвонароджених немовлят, передчасне переривання вагітності, безпліддя, туговухість та косоокість новонароджених, затримка фізичного, статевого та інтелектуального розвитку дітей, зростання показників серцево-судинних захворювань — далеко не повний перелік негативного впливу йодного дефіциту на людину. Найбільш частими наслідками йодного дефіциту у вагітних є субклінічний гіпотиреоз. Субклінічний гіпотиреоз асоціюється з багатьма несприятливими подіями під час вагітності та неонатальними наслідками. Вивчення особливостей перебігу субклінічного гіпотиреозу у вагітних у йододефіцитному регіоні на сьогодні залишається актуальною проблемою. У статті наведений аналіз публікацій баз даних PubMed, Medline за останні десятиліття.

Заболевания щитовидной железы в структуре эндокринной патологии в последние годы занимают первые места. По данным Министерства здравоохранения Украины, за последние 5 лет количество заболеваний щитовидной железы увеличилось в 5 раз, причем данный показатель существенно отличается в различных регионах страны в зависимости от совокупности факторов внешней среды (удаленный стохастический эффект аварии на Чернобыльской АЭС, йодный дефицит, образ жизни, стресс, нерациональное питание, недостаточность микроэлементов, сопутствующие заболевания и т.д.). При этом известна тесная функциональная взаимосвязь тиреоидной и репродуктивной систем, что приводит к высокой вероятности развития объединенных нарушений при расстройствах одной из этих звеньев гомеостаза. Проблема нарушений репродуктивного здоровья вызывает особенно серьезное беспокойство во всем мире и является актуальной по изучению характера влияния заболеваний щитовидной железы на беременность. Показатели заболеваемости патологиями щитовидной железы и их распространенности отличаются в разных регионах страны в зависимости от влияния факторов внешней среды и их комбинации, одним из таких является дефицит йода. Увеличение количества мертворожденных младенцев, преждевременное прерывание беременности, бесплодие, тугоухость и косоглазие новорожденных, задержка физического, полового и интеллектуального развития детей, рост показателей сердечно-сосудистых заболеваний — далеко не полный перечень негативного влияния йодного дефицита на человека. Наиболее частыми последствиями йодного дефицита у беременных является субклинический гипотиреоз. Субклинический гипотиреоз ассоциируется со многими неблагоприятными событиями во время беременности и неонатальными последствиями. Изучение особенностей течения субклинического гипотиреоза у беременных в йододефицитном регионе на сегодня остается актуальной проблемой. В статье представлен анализ публикаций баз данных PubMed, Medline за последние десятилетия.

Thyroid diseases occupy the top places in the structure of the endocrine pathology in recent years. According to the Ministry of Health of Ukraine, over the past 5 years the number of thyroid diseases has increased 5 times, and this indicator differs significantly in different regions of the country depending on a combination of environmental factors (remote stochastic effect of the Chernobyl accident, iodine deficiency, lifestyle, stress, malnutrition, micronutrient deficiencies, comorbidities, etc.). There is a close functional relationship between the thyroid and reproductive systems, which leads to a high probability of the development of combined disorders in one of these links of homeostasis. The problem of reproductive health disorders is of particular concern around the world and is relevant to the study of the nature of the effects of thyroid diseases on pregnancy. The prevalence and incidence of the thyroid disease vary in different regions of the country depending on the influence of environmental factors and their combination, one of which is iodine deficiency. The increasing number of stillborn infants, premature termination of pregnancy, infertility, deafness and strabismus of newborns, delayed physical, sexual and intellectual development of children, increasing cardiovascular diseases — this is not a complete list of negative effects of iodine deficiency on humans. The most common consequence of the iodine deficiency in pregnant women is subclinical hypothyroidism. Subclinical hypothyroidism is associated with many adverse events during pregnancy and with neonatal outcomes. The study of the peculiarities of the course of subclinical hypothyroidism in pregnant women in the iodine deficiency region today remains an urgent problem. This article presents an analysis of the publications of PubMed and Medline databases for the last decades.


Ключевые слова

субклінічний гіпотиреоз; йодний дефіцит; лікування

субклинический гипотиреоз; йодный дефицит; лечение

subclinical hypothyroidism; iodine deficiency; treatment

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.16.6.2020.215385
Захворювання щитоподібної залози (ЩЗ) на сьогодні посідають перше місце серед усієї ендокринної патології і залишаються однією з найбільш складних проблем. За даними Міністерства охорони здоров’я України, за останні 5 років кількість захворювань ЩЗ збільшилась у 5 разів, причому даний показник суттєво відрізняється в різних регіонах країни залежно від сукупності чинників зовнішнього середовища (віддалений стохастичний ефект аварії на Чорнобильській АЕС, йодний дефіцит, спосіб життя, стрес, нераціональне харчування, недостатність мікроелементів, супутні захворювання тощо) [1, 2]. Станом на 1998 р. в Україні захворюваність на рак ЩЗ (згідно з українським стандартом) становила 4,3 випадку на 100 тис. населення, а у 2016 р. даний показник становив 8,0 випадку на 100 тис. населення [3]. Проте захворюваність на неонкологічну тиреоїдну патологію та її поширеність в Україні останніми десятиріччями також зростають. 
Щодо жінок раннього репродуктивного віку, саме захворювання ЩЗ у структурі ендокринної патології останнім часом посідають перші місця. При цьому відомий тісний функціональний взаємозв’язок тиреоїдної та репродуктивної систем, що зумовлює високу ймовірність розвитку поєднаних порушень при розладах однієї з цих ланок гомеостазу. Проблема порушень репродуктивного здоров’я зумовлює особливо серйозне занепокоєння у всьому світі та є актуальною щодо вивчення характеру впливу захворювань ЩЗ як на період фертильності, так і на саму вагітність [4, 5]. 
Вплив ЩЗ на репродуктивну систему реалізується як через периферичні ендокринні залози (гонади і надниркові залози), так і через центральні структури (нейротрансмітерну і гіпоталамо-гіпофізарну системи). Підвищений або знижений вміст тиреоїдних гормонів змінює процеси стероїдогенезу, впливаючи на гонади безпосередньо, а також через гіпоталамо-гіпофізарну систему, порушуючи тим самим механізм їх взаємовідносин, насамперед принцип негативного зворотного зв’язку. Вплив тиреоїдної патології на менструальну і репродуктивну функції пояснюється і метаболічними порушеннями (особливо зниженням активності обмінних процесів при гіпотиреозі), які змінюють чутливість рецепторних систем до гормональних впливів на різних рівнях регуляції [6].
Функція ЩЗ тісно пов’язана із системою «гіпоталамус — гіпофіз — яєчники», насамперед завдяки наявності загальних центральних механізмів регуляції. ЩЗ належить до найважливішої ланки нейроендокринної системи і здійснює суттєвий вплив на репродуктивну функцію. Порушення функції ЩЗ можуть стати причиною передчасного або пізнього статевого дозрівання, розладів менструального циклу, ановуляції, неплідності, невиношування вагітності, патології плода. Зі свого боку, стан репродуктивної системи має виражений вплив на функцію ЩЗ. Це підтверджується зміною тиреоїдної функції під час вагітності та лактації, при доброякісних пухлинах та гіперпластичних процесах жіночих статевих органів, у пацієнток із дисфункціональними матковими кровотечами [7].
Рівновага в системі «гіпофіз — ЩЗ» зумовлена взаємодією тропних гормонів гіпофіза та ефекторних ендокринних залоз. Збільшення ЩЗ, навіть за відсутності клінічних ознак, є ранньою ознакою порушення роботи деяких внутрішніх органів організму і нерідко хоча б мінімальної недостатності тиреоїдних гормонів [8].
Тиреоїдні гормони забезпечують реалізацію генетично успадкованої інформації в конкретний людський образ (за відсутності ЩЗ без замісної терапії розвивається розумова відсталість). Тобто якою б геніальною спадковою інформацією від предків не володіла б дитина, за відсутності тиреоїдних гормонів це не буде реалізовано [9].
Лютеїнізуючий (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), людський хоріонічний гонадотропін та тиреотропний гормон (ТТГ) є складними глікопротеїдами, які складаються з α- та β-субодиниць. Структура α-субодиниці ЛГ, ФСГ, хоріонічного гонадотропіну і ТТГ ідентична, а β-субодиниця специфічна для кожного гормона і визначає його лютеїнізуючу, фолікулостимулюючу та тиреотропну активність. Естрогени стимулюють функцію ЩЗ за рахунок інтенсифікації синтезу тироксинзв’язуючого глобуліну в печінці. Експериментальні дослідження показали наявність рецепторів до ТТГ і трийодтироніну (Т3) в яєчнику, що визначає можливість прямого впливу дисфункції ЩЗ на стероїдогенез, овуляцію, функцію жовтого тіла [10].
Передня частка гіпофіза є основною ланкою, за допомогою якої відбувається взаємозв’язок між яєчниками та ЩЗ. Естрогени і тиреоїдні гормони можуть змінювати екскрецію ТТГ та пролактину, впливаючи на різні рівні регуляції утворення і секреції тиреотропін-рилізинг-гормона (ТРГ) та специфічні гормональні реакції передньої частки гіпофіза. Дисбаланс тиреоїдних гормонів може змінювати концентрацію активних стероїдів всередині клітин-мішеней гіпоталамуса та гіпофіза, порушуючи таким чином механізм позитивних та негативних зворотних зв’язків [10].
При захворюваннях ЩЗ із порушенням тиреотропної функції гіпофіза змінюються продукція і синхронність викиду ТРГ — одного з регуляторів пульсуючого виділення гонадоліберину.
Таким чином, чітко визначається багатосторонній механізм впливу патології ЩЗ на менструальну і репродуктивну функції жінки. Разом із цим існують відмінності в порушеннях репродуктивної системи залежно від форми патології ЩЗ [4, 5].
Як уже зазначалось, показники захворюваності на патології ЩЗ та їх поширеності відрізняються в різних регіонах країни залежно від впливу чинників зовнішнього середовища та їх комбінації, одним із таких є дефіцит йоду.
Дефіцит йоду є важливою медико-соціальною проблемою в багатьох країнах світу. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), патологічні стани, пов’язані з дефіцитом йоду, посідають третє місце в списку 38 найбільш поширених неінфекційних захворювань людини. Як вважають фахівці ВООЗ, третина населення Землі належить до так званої групи ризику та є потенційним об’єктом для розвитку йододефіцитних захворювань. Збільшення кількості мертвонароджених немовлят, передчасне переривання вагітності, безпліддя, туговухість та косоокість новонароджених, затримка фізичного, статевого та інтелектуального розвитку дітей, зростання показників серцево-судинних захворювань — далеко не повний перелік негативного впливу «прихованого голоду» на людину [11].
Йодний дефіцит — поширений природний феномен, пов’язаний із нестачею йоду. Розраховано, що для повного забезпечення синтезу тиреоглобуліну (ТГ) та відновлення інтратиреоїдних запасів йод має надходити до організму людини в стабільній кількості, що залежить від віку та функціонального стану організму [11]. 
Найчастішими наслідками йодного дефіциту у вагітних є субклінічний гіпотиреоз. Визначення ТТГ є діагностичним маркером наявності гіпер- або гіпотиреозу. До стійкого гіпотиреозу також призводять автоімунний тиреоїдит із підвищеними рівнями антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО) або ТГ, наслідки хірургічного лікування або радіаційного опромінення ЩЗ. Нормальне функціонування ЩЗ має важливе значення для успішного зачаття та вагітності [12]. 
У великому проспективному дослідженні, в якому брали участь понад 16 000 вагітних жінок із субклінічним гіпотиреозом, ризик відшарування плаценти та передчасних пологів був вищим порівняно з еутиреоїдними жінками. Крім того, їх нащадки частіше потрапляли у відділення інтенсивної терапії новонароджених та мали респіраторний дистрес-синдром [13]. 
Інші великі дослідження, що порівнювали жінок із субклінічним гіпотиреозом та жінок із нормальною функцією ЩЗ під час вагітності, також продемонстрували зв’язок субклінічного гіпотиреозу з викиднем [14, 15], передчасними пологами [16, 17], гестаційним діабетом [18], гестаційною гіпертензією [19, 20], еклампсією [19], передчасним відшаруванням плаценти [21], внутрішньоутробним обмеженням росту та низькою вагою при народженні [22]. 
Наявність антитіл до ТПО при підвищеній концентрації ТТГ, схоже, відіграє синергетичну роль у збільшенні ризику ускладнень вагітності. Нещодавнє велике проспективне дослідження в Китаї [23] показало, що вагітні жінки з вищим рівнем ТТГ мають у 3,4 раза більше шансів на викидень порівняно з еутиреоїдними жінками, і даний ризик збільшився втричі, коли ці жінки також мали позитивний рівень антитіл до ТПО. 
Як альтернатива два великі проспективні дослідження, у США [24] та Фінляндії [25], не виявили жодного впливу субклінічного гіпотиреозу на результати вагітності. 
Метааналіз [26] 18 когортних досліджень, в яких вивчали 3995 вагітних жінок із субклінічним гіпотиреозом, виявив, що вагітні жінки із субклінічним гіпотиреозом мають удвічі більше шансів втратити вагітність і в них у 2,6 раза частіше трапляються мертвонародження порівняно з жінками, які страждають від еутиреозу. Вони також мали більш високий ризик відшарування плаценти та передчасного розриву плодових оболонок. Було зазначено, що включені дослідження мали низький та помірний ризик випадковості, головним чином через обмеження репрезентативності досліджуваних зразків, відсутність вірогідної різниці при оцінці результатів.
Гормони ЩЗ необхідні для раннього розвитку мозку [27]. Тиреоїдні гормони матері необхідні плоду до тих пір, поки його власна ЩЗ не почне функціонувати на 14–18-й тиждень вагітності [28]. 
У ретроспективному дослідженні J.E. Haddow et al. [29] повідомили, що рівень IQ дітей, народжених від нелікованих жінок, переважно матерів із явним гіпотиреозом, був значно нижчим, ніж у дітей контрольної групи. Однак їх середні показники IQ не мали суттєвих відмінностей від середніх показників IQ у дітей, народжених від матерів, які лікувалися (p = 0,20 та p = 0,90 відповідно), хоча групи лікування були невеликими. З тих пір у декількох дослідженнях повідомлялося, що більш високий рівень материнського ТТГ під час вагітності може бути пов’язаний із негативним впливом на нейрокогнітивні функції потомства [30, 31], але інші не підтверджували цього [32, 33]. 
Нещодавній метааналіз [34], що включав 11 спостережних досліджень, показав, що порівняно з нормальною функцією ЩЗ субклінічний гіпотиреоз матері асоціюється з показниками інтелектуальної недостатності в потомства (відношення шансів (ВШ) 2,14; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,20–3,83; р = 0,01).
Загалом суперечливі результати між впливом субклінічного гіпотиреозу на несприятливі наслідки вагітності можуть частково пояснюватись різними граничними значеннями ТТГ, що використовувалися в дослідженнях для визначення субклінічного гіпотиреозу, з урахуванням антитіл до ТПО+ та антитіл до ТПО. Крім того, функція ЩЗ може змінюватися під час вагітності, і, як наслідок, цього субклінічний гіпотиреоз на початку вагітності може в кінцевому підсумку перейти у явний гіпотиреоз або спонтанно повернутися до еутиреозу [35]. 
Коли під час вагітності діагностувався субклінічний гіпотиреоз, то, незважаючи на добре розроблені клінічні рекомендації щодо лікування вагітних із явним гіпотиреозом [36], тривалий час не було досягнуто консенсусу щодо того, чи слід лікувати жінок із субклінічним гіпотиреозом. Американський конгрес акушерів-гінекологів у 2007 р. виявив недостатньо доказів, щоб рекомендувати лікування субклінічного гіпотиреозу під час вагітності [37]. Тоді Американська тиреоїдна асоціація (АТА) у 2011 р. надала рекомендації щодо лікування вагітних жінок із субклінічним гіпотиреозом, але лише тоді, коли вони мають позитивні рівні антитіл до ТПО [38]. Через рік ендокринне товариство опублікувало свою рекомендацію щодо загального лікування всіх вагітних жінок із субклінічним гіпотиреозом, визнавши, що ця рекомендація базується на низьких доказах [39]. Нещодавня оцінка всіх рекомендацій клінічної практики щодо лікування гіпотиреозу під час вагітності [40] показала, що вони мають певні розбіжності і що керівні настанови ATA 2017 року посідають найвище місце в загальному рейтингу, головним чином завдяки досягненню мети та найвищих показників у сферах науки, є строгими та зберігають редакційну незалежність. У результаті був зроблений висновок, що ці настанови потребують значного вдосконалення.
Результати проспективного дослідження від R. Negro et al. [40] чітко відображені в настановах, що опубліковані у 2011–2012 рр. У цьому дослідженні майже 4500 жінок були рандомізовані на 11-му тижні вагітності та проходили загальний скринінг на дисфункцію ЩЗ на основі наявності факторів ризику тиреоїдних захворювань. Усі вагітні жінки обстежувались на наявність дисфункції ЩЗ і в разі підтвердження розпочинали терапію. У групі, де були виявлені випадки дисфункції, обстежували лише жінок із високим ризиком, тоді як у групі з низьким ризиком обстеження проводили в кінці вагітності, тому ці жінки не отримували терапії. Терапія левотироксином (LT4) розпочиналася при гіпотиреозі, що визначався при рівні ТТГ понад 2,5 мМО/л та позитивному титрі антитіл до ТПО. Тому за визначенням були включені жінки з явним гіпотиреозом, що було одним з обмежень дослідження. Не було суттєвої різниці між загальною кількістю несприятливих наслідків у рамках універсального скринінгу та в групі виявлення випадків. З урахуванням лише когорти жінок із низьким ризиком ускладнення серед жінок у групі універсального скринінгу були менш імовірними, ніж у жінок у групі виявлення випадків (ВШ 0,43; 95% ДІ 0,26–0,70). Однак група, яка не отримувала лікування, була значно меншою (n = 34), тому дослідження було недостатньо інформативним.
У проспективному дослідженні в Китаї вагітним жінкам із субклінічним гіпотиреозом було рекомендовано лікування LT4 [14]. Порівнюючи 28 жінок, які отримували лікування, та 168 жінок, які не отримували лікування, не виявили різниці в показниках втрати вагітності (відносний ризик (ВР) 0,46; 95% ДІ 0,12–1,84), передчасних пологів (ВР 0,31; 95% ДІ 0,02–5,13), гестаційної гіпертензії (ВР 3,00; 95% ДІ 0,28–31,99), низької ваги при народженні (ВР 0,65; 95% ДІ 0,04–11,71) або отриманні низького бала за шкалою Апгар (ВР 0,65; 95% ДІ 0,04–11,71). Це дослідження було обмеженим через малий обсяг вибірки, що призвело до неточних результатів.
У 2012 році були опубліковані результати дослідження контрольованого антенатального скринінгу ЩЗ (CATS) [41]. Це було багатоцентрове, рандомізоване дослідження, де 21 846 жінок були рандомізовані на 12-му тижні вагітності до групи з порушенням функції ЩЗ або контрольної групи. Лікування дозою 150 мкг LT4 було розпочато, коли в жінки в скринінговій групі було встановлено, що рівень ТТГ був > 97,5 процентиля, вT4 — < 2,5 процентиля. Дослідження не виявило різниці в IQ дітей віком 3 роки (у лікованих середній IQ становив 99, у контрольній групі — 100). Аналіз підгрупи, що включав лише жінок, які відповідають критеріям субклінічного гіпотиреозу, мав подібні результати. Дослідження зазнало критики через пізній початок терапії LT4 (можливо, занадто пізній термін вагітності, щоб мати вплив на розвиток мозку) та відносно високе фіксоване дозування LT4. Більше того, було поставлено питання про те, чи можемо ми точно оцінити IQ у 3-річної дитини. 
Ретроспективне одноцентрове дослідження [42] показало, що терапія LT4 вагітних із субклінічним гіпотиреозом була пов’язана з меншим ризиком низької ваги при народженні та низьким балом за шкалою Апгар, але статистично значущої різниці в інших несприятливих наслідках вагітності та новонароджених не було. Хоча наявні дані про численні потенційні незрозумілі фактори, зокрема соціально-економічні та супутні акушерські стани, що дозволило провести скоригований аналіз, тому дане дослідження було обмежене його ретроспективним характером та упередженим відбором. В іншому дослідженні [43] нижчі шанси викидня та макросомії були зареєстровані у вагітних із субклінічним гіпотиреозом, які отримували лікування LT4 (ВР 0,34; 95% ДІ 0,21–0,56 та ВР 0,46; 95% ДІ 0,28–0,74 відповідно). Це дослідження також було обмежене своїм упередженим відбором.
Результати першого національного дослідження в США також були нещодавно опубліковані [44]. З використанням великої бази даних 843 вагітні жінки із субклінічним гіпотиреозом, які отримували лікування препаратами гормонів ЩЗ, порівнювались з 4562 жінками, які його не отримували. Ліковані жінки мали на 38 % менший ризик втрати вагітності порівняно з нелікованими жінками. Однак таке лікування асоціювалося з підвищеним ризиком передчасних пологів, виникнення цукрового діабету та прееклампсії. Стратифікований аналіз за групами ТТГ показав, що серед пацієнток, які отримували лікування, жінки з вищим рівнем ТТГ мали меншу кількість втрат вагітності, ніж ті, у кого рівень ТТГ був меншим. Ця відсутність користі разом із зазначеним ризиком розвитку побічних явищ викликала занепокоєння можливим надмірним лікуванням жінок із ТТГ між 2,5 і 4,0 мМО/л. Дане дослідження було обмежене його ретроспективною структурою спостереження, відсутністю клінічних деталей (наприклад, термін вагітності на початку терапії LT4, статус антитіл до ТПО).
Ще одне нещодавнє рандомізоване дослідження [45] показало, що, незважаючи на відсутність сприятливого ефекту від терапії LT4, з метою зменшення випадків передчасних пологів у жінок із субклінічним гіпотиреозом та без антитіл до ТПО і з ТТГ від 2,5 до 10,0 мМО/л було визначено, що LT4 може зменшити таке ускладнення (ВР 0,38; 95% ДІ 0,15–0,98; р = 0,04). 
Подібним чином тегеранське дослідження ЩЗ продемонструвало зниження випадків передчасних пологів та госпіталізацій новонароджених на 70 та 83 % відповідно у вагітних жінок та породіль, які лікувались LT4 та мали позитивний титр антитіл до АТПО [46]. Ефект позитивного лікування LT4 спостерігався переважно серед жінок із підвищеним титром антитіл до ТПО і ТТГ ≥ 4,0 мМО/л.
З огляду на останні висновки рекомендації ATA щодо лікування субклінічного гіпотиреозу у вагітних змінилися в нещодавно опублікованих настановах [47]. Зокрема, через зазначений додатковий ризик позитивного титру антитіл до ТПО рекомендації були стратифіковані за статусом антитіл. Сьогодні лікування LT4 рекомендується вагітним жінкам, які мають позитивний рівень антитіл до ТПО, коли рівень ТТГ вище 4,0 мМО/л (сильна рекомендація), і може розглядатися для вагітних жінок при позитивному рівні антитіл до ТПО, якщо рівень ТТГ > 2,5 мМО/л (слабка рекомендація), або для жінок без підвищеного титру антитіл до ТПО, коли ТТГ становить 4,0–10,0 мМО/л (слабка рекомендація). На підставі всіх наявних доказів продовжувати пропонувати лікування препаратами гормонів ЩЗ для зменшення ризику втрати вагітності та передчасних пологів у вагітних із концентрацією ТТГ > 4,0 мМО/л є доцільним.
ATA рекомендує проводити лікування гіпотирео–зу матері з метою встановлення концентрації ТТГ < 2,5 мМО/л [47]. ATA також пропонує повторювати тести на функцію ЩЗ принаймні кожні 4 тижні протягом першої половини вагітності та повторно принаймні один раз приблизно в  30-й тиждень вагітності [47]. Альтернативно Європейське ендокринне товариство пропонує повторювати тести на функцію ЩЗ кожні 4–6 тижнів протягом вагітності [39] і подібно до ATA рекомендує коригувати дозу LT4 для підтримання рівня ТТГ у межах цільових діапазонів триместру: І триместр — 0,1–2,5 мМО/л, ІІ — 0,2–3,0 мМО/л, ІІІ — 0,3–3,0 мМО/л.
Після пологів дозу LT4 слід зменшити до попередньої дози пацієнта. Додаткове тестування функції ЩЗ слід проводити через ~ 6 тижнів після пологів [47]. Для жінок, які отримували LT4 під час вагітності, прийом препарату потенційно можуть припинити, особливо коли доза LT4 становить < 50 мкг. Рішення про припинення прийому LT4 за бажанням повинно прийматися пацієнтом та лікарем. Якщо прийом LT4 припинено, рівень ТТГ у сироватці крові слід оцінювати через 6 тижнів [47]. 
Ретроспективне одноцентрове дослідження [42] показало, що 54 % вагітних із субклінічним гіпотиреозом, які почали приймати LT4, припинили лікування після пологів/викидня.
Першою проблемою для створення рекомендацій при субклінічному гіпотиреозі є визначення нормальних діапазонів ТТГ та рівня, пов’язаного з несприятливими наслідками. На сьогодні більшість пацієнтів отримують лікування з використанням фіксованих граничних рівнів ТТГ, які визначені лабораторіями. 
Вкрай необхідно провести дослідження, що можуть допомогти клініцистам призначати терапію, використовуючи відповідні контрольні діапазони. Незважаючи на те, що доступні рандомізовані клінічні випробування, що оцінюють вплив терапії LT4 на клінічні результати пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом, виявлення пацієнтів, яким необхідне лікування, як і раніше, залишається проблемою, здебільшого через обмеженість цих досліджень. 
Одним із важливих обмежень цих досліджень є початок терапії LT4 у ІІ триместрі вагітності. Вважається, що, якщо LT4 вплине на ранні несприятливі результати вагітності (наприклад, викидень), цю терапію слід розпочинати якомога ближче до зачаття. Крім того, ці дослідження включали переважно здорових пацієнтів. Не виключено, що ті, хто має більший ризик ускладнень, отримають більшу користь від лікування [42]. 
На сьогодні визначені важливі предиктори несприятливих наслідків у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом, такі як аутоімунний статус ЩЗ та ступінь підвищення рівня ТТГ. 
Щоб поліпшити якість доказів для лікування субклінічного гіпотиреозу під час вагітності, необхідні великі багатоцентрові рандомізовані клінічні випробування, в яких лікування LT4 починається з ранніх термінів, із попередньо запланованим аналізом підгруп на основі ризиків ускладнень для визначення не тільки позитивного ефекту від терапії LT4, але й користі від лікування. Хоча є достатньо клінічних даних, мало відомо про фізіологічний механізм, за допомогою якого легка дисфункція ЩЗ може призвести до несприятливих наслідків вагітності, або про те, як терапія LT4 призведе до кращих результатів. 
Субклінічний гіпотиреоз асоціюється з багатьма несприятливими подіями під час вагітності та неонатальними наслідками. Лікування LT4 асоціювалося з кращими репродуктивними результатами, зниженням ризику втрати вагітності та передчасних пологів у жінок, які використовують допоміжні репродуктивні технології. Однак у цій галузі все ще необхідні добре проведені великі рандомізовані дослідження з використанням LT4 на ранніх термінах вагітності та на етапі планування вагітності [48, 49].
Проаналізувавши вищезазначене, можна стверджувати, що в більшості проведених досліджень не відображений термін вагітності, на якому було діагностовано гіпотиреоз, немає чітких даних щодо того, до яких показників та в якому триместрі титрували замісну терапію LT4. Також у проведених дослідженнях немає жодних даних про те, чи проживали вагітні жінки в йододефіцитних регіонах.
Тому вивчення особливостей перебігу субклінічного гіпотиреозу у вагітних у йододефіцитному регіоні на сьогодні залишається актуальною проблемою і потребує подальших досліджень.
Конфлікт інтересів. Автори констатують відсутність конфлікту інтересів при підготовці статті.

Список литературы

  1. Tkachenko V.I., Maksymets Ya.A., Vydyborets N.V., Kovalenko O.F. Prevalence of thyroid pathology in population of Kyiv region and Ukraine during 2007–2017 years. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2018. 14(3). 279-284. doi: 0.22141/2224-0721.14.3.2018.136426.
  2. Tronko M., Brenner A.V., Bogdanova T. et al. Thyroid neoplasia risk is increased nearly 30 years after the Chernobyl accident. Int. J. Cancer. 2017. 141(8). 1585-1588. doi: 10.1002/ijc.30857. 
  3. Thomas G.A., Tronko M.D., Tsyb A.F., Tuttle R.M. What have we learnt from Chernobyl? What have we still to learn? Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2011. 23(4). 229-33. doi: 10.1016/j.clon.2011.02.001.
  4. Cho M.K. Thyroid dysfunction and subfertility. Clin. Exp. Reprod. Med. 2015. 42(4). 131-5. doi: 10.5653/cerm.2015.42.4.131. 
  5. Krassas G.E., Poppe K., Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr. Rev. 2010. 31(5). 702-755. doi: 10.1210/er.2009-0041. 
  6. De Escobar G.M., Obregón M.J., del Rey F.E. Maternal thyroid hormones early in pregnancy and fetal brain development. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. 18. 225-248.
  7. Brent G.A. The debate over thyroid-function screening in pregnancy. New Eng. J. Med. 2012. 366. 562-563.
  8. Verma I., Sood R., Juneja S., Kaur S. Prevalence of hypothyroidism in infertile women and evaluation of response of treatment for hypothyroidism on infertility. Int. J. Appl. Basic Med. Res. 2012. 2(1). 17-19. doi: 10.4103/2229-516X.96795. 
  9. Davis L.B., Lathi R.B., Dahan M.H. The effect of infertility medication on thyroid function in hypothyroid women who conceive. Thyroid. 2007. 17. 773-777.
  10. Pankiv V., Pankiv I. Association of vitamin D status with body mass index in adolescents in Ukraine. Romanian Journal of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases. 2018. 25(4). 377-381. http://www.rjdnmd.org/index.php/RJDNMD/article/view/530.
  11. Jølving L.R., Larsen M.D., Fedder J., Friedman S., Nørgård B.M. The chance of a live birth after assisted reproduction in women with thyroid disorders. Clin. Epidemiol. 2019. 11. 683-694. doi: 10.2147/CLEP.S208574. 
  12. Cai Y.Y., Lin N., Zhong L.P., Duan H.J., Dong Y.H., Wu Z., Su H. Serum and follicular fluid thyroid hormone levels and assisted reproductive technology outcomes. Reprod. Biol. Endocrinol. 2019, Nov 7. 17(1). 90. doi: 10.1186/s12958-019-0529-0.
  13. Casey B.M., Dashe J.S., Wells C.E., McIntire D.D., Byrd W., Leveno K.J., Cunningham F.G. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes. Obstet. Gynecol. 2005. 105(2). 239-245. doi: 10.1097/01.AOG.0000152345.99421.22.
  14. Wang S., Teng W.P., Li J.X., Wang W.W., Shan Z.Y. Effects of maternal subclinical hypothyroidism on obstetrical outcomes during early pregnancy. J. Endocrinol. Invest. 2012. 35(3). 322-325. doi: 10.3275/7772.
  15. Schneuer F.J., Nassar N., Tasevski V., Morris J.M., Roberts C.L. Association and predictive accuracy of high TSH serum levels in first trimester and adverse pregnancy outcomes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97(9). 3115-3122. doi: 10.1210/jc.2012-1193.
  16. Feldthusen A.D., Pedersen P.L., Larsen J., Toft Kristensen T., Ellervik C., Kvetny J. Impaired fertility associated with subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity: the Danish General Suburban Population Study. J. Pregnancy. 2015. 2015. 132718. doi: 10.1155/2015/132718.
  17. Korevaar T.I., Schalekamp-Timmermans S., de Rijke Y.B., Visser W.E., Visser W., de Muinck et al. Hypothyroxinemia and TPO-antibody positivity are risk factors for premature delivery: the generation R study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98(11). 4382-4390. doi: 10.1210/jc.2013-2855.
  18. Tudela C.M., Casey B.M., McIntire D.D., Cunningham F.G. Relationship of subclinical thyroid disease to the incidence of gestational diabetes. Obstet. Gynecol. 2012. 119(5). 983-988. doi: 10.1097/AOG.0b013e318250aeeb.
  19. Wilson K.L., Casey B.M., McIntire D.D., Halvorson L.M., Cunningham F.G. Subclinical thyroid disease and the incidence of hypertension in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2012. 119(2, Pt 1). 315-320. doi: 10.1097/AOG.0b013e318240de6a.
  20. Chen L.M., Du W.J., Dai J., Zhang Q., Si G.X., Yang H. et al. Effects of subclinical hypothyroidism on maternal and perinatal outcomes during pregnancy: a single-center cohort study of a Chinese population. PLoS One. 2014. 9(10). e109364. doi: 10.1371/journal.pone.0109364.
  21. Wang S., Teng W.P., Li J.X., Wang W.W., Shan Z.Y. Effects of maternal subclinical hypothyroidism on obstetrical outcomes during early pregnancy. J. Endocrinol. Invest. 2012. 35(3). 322-325. doi: 10.3275/7772.
  22. Feldthusen A.D., Larsen J., Pedersen P.L., Toft Kristensen T., Kvetny J. Pregnancy-induced alterations in mitochondrial function in euthyroid pregnant women and pregnant women with subclinical hypothyroidism; relation to adverse outcome. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2013. 1(1). 13-17. doi: 10.1016/j.jcte.2013.12.003.
  23. Liu H., Shan Z., Li C., Mao J., Xie X., Wang W. et al. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimmunity, and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Thyroid. 2014. 24(11). 1642-1649. doi: 10.1089/thy.2014.0029.
  24. Cleary-Goldman J., Malone F.D., Lambert-Messerlian G., Sullivan L., Canick J., Porter T.F. et al. Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome. Obstet. Gynecol. 2008. 112(1). 85-92. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181788dd7.
  25. Männistö T., Vääräsmäki M., Pouta A., Hartikainen A.L., Ruokonen A., Surcel H.M. et al. Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications and maternal morbidity in later life. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. 95(3). 1084-1094. doi: 10.1210/jc.2009-1904.
  26. Maraka S., Ospina N.M., O’Keeffe D.T., Espinosa De Ycaza A.E., Gionfriddo M.R., Erwin P.J. et al. Subclinical hypothyroidism in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Thyroid. 2016. 26(4). 580-590. doi: 10.1089/thy.2015.0418.
  27. Bernal J., Nunez J. Thyroid hormones and brain development. Eur. J. Endocrinol. 1995. 133(4). 390-398. doi: 10.1530/eje.0.1330390.
  28. Zimmermann M.B. Iodine deficiency. Endocr. Rev. 2009. 30(4). 376-408. doi: 10.1210/er.2009-0011.
  29. Haddow J.E., Palomaki G.E., Allan W.C., Williams J.R., Knight G.J., Gagnon J. et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N. Engl. J. Med. 1999. 341(8). 549-555. doi: 10.1056/NEJM199908193410801.
  30. Päkkilä F., Männistö T., Hartikainen A.L., Ruokonen A., Surcel H.M., Bloigu A. et al. Maternal and child’s thyroid function and child’s intellect and scholastic performance. Thyroid. 2015. 25(12). 1363-1374. doi: 10.1089/thy.2015.0197.
  31. Williams F., Watson J., Ogston S., Hume R., Willatts P., Visser T. Scottish Preterm Thyroid Group. Mild maternal thyroid dysfunction at delivery of infants born ≤ 34 weeks and neurodevelopmental outcome at 5.5 years. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97(6). 1977-1985. https://doi.org/10.1210/jc.2011-2451.
  32. Henrichs J., Bongers-Schokking J.J., Schenk J.J., Ghassabian A., Schmidt H.G., Visser T.J. et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood: the generation R study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. 95(9). 4227-4234. doi: 10.1210/jc.2010-0415.
  33. Chen L.M., Chen Q.S., Jin G.X., Si G.X., Zhang Q., Ye E.L. et al. Effect of gestational subclinical hypothyroidism on early neurodevelopment of offspring. J. Perinatol. 2015. 35(9). 678-682. doi: 10.1038/jp.2015.66.
  34. Thompson W., Russell G., Baragwanath G., Matthews J., Vaidya B., Thompson-Coon J. Maternal thyroid hormone insufficiency during pregnancy and risk of neurodevelopmental disorders in offspring: a systematic review and meta-analysis. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2018. 88(4). 575-584. doi: 10.1111/cen.13550.
  35. Li C., Shan Z., Mao J., Wang W., Xie X., Zhou W. et al. Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy: what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99(1). 73-79. doi: 10.1210/jc.2013-1674.
  36. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A., Brown R.S., Chen H., Dosiou C. et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017. 27(3). 315-389. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2016.0457.
  37. Committee on Patient Safety and Quality Improvement Committee on Professional Liability ACOG Committee opinion no. 381: subclinical hypothyroidism in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2007. 110(4). 959-960. doi: 10.1097/01.AOG.0000263932.05511.d4.
  38. Stagnaro-Green A., Abalovich M., Alexander E., Azizi F., Mestman J., Negro R. et al. American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2011. 21(10). 1081-1125. doi: 10.1089/thy.2011.0087.
  39. De Groot L., Abalovich M., Alexander E.K., Amino N., Barbour L., Cobin R.H. et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97(8). 2543-2565. doi: 10.1210/jc.2011-2803.
  40. Negro R., Schwartz A., Gismondi R., Tinelli A., Mangieri T., Stagnaro-Green A. Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. 95(4). 1699-1707. doi: 10.1210/jc.2009-2009.
  41. Lazarus J.H., Bestwick J.P., Channon S., Paradice R., Maina A., Rees R. et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N. Engl. J. Med. 2012. 366(6). 493-501. doi: 10.1056/NEJMoa1106104.
  42. Maraka S., Singh Ospina N.M., O’Keeffe D.T., Rodriguez-Gutierrez R., Espinosa De Ycaza A.E. et al. Effects of levothyroxine therapy on pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2016. 26(7). 980-986. doi: 10.1089/thy.2016.0014.
  43. Ma L., Qi H., Chai X., Jiang F., Mao S., Liu J., Zhang S. et al. The effects of screening and intervention of subclinical hypothyroidism on pregnancy outcomes: a prospective multicentre single-blind, randomized, controlled study of thyroid function screening test during pregnancy. J. Matern. Fetal. Neonatal Med. 2016. 29(9). 1391-1394. doi: 10.3109/14767058.2015.1049150.
  44. Maraka S., Mwangi R., McCoy R.G., Yao X., Sangaralingham L.R., Singh Ospina N.M. et al. Thyroid hormone treatment among pregnant women with subclinical hypothyroidism: US national assessment. BMJ. 2017. 356. i6865. doi: 10.1136/bmj.i6865.
  45. Nazarpour S., Ramezani Tehrani F., Simbar M., Tohidi M., Minooee S., Rahmati M. et al. Effects of levothyroxine on pregnant women with subclinical hypothyroidism, negative for thyroid peroxidase antibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. 103(3). 926-935. doi: 10.1210/jc.2017-01850.
  46. Nazarpour S., Ramezani Tehrani F., Simbar M., Tohidi M., Alavi Majd H., Azizi F. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease. Eur. J. Endocrinol. 2017. 176(2). 253-265. doi: 10.1530/EJE-16-0548.
  47. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A. et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017. 27(3). 315-389. doi: 10.1089/thy.2016.0457.
  48. Rodriguez-Gutierrez R., Gionfriddo M.R., Ospina N.S., Maraka S., Tamhane S., Montori V.M., Brito J.P. Shared decision making in endocrinology: present and future directions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016. 4(8). 706-716. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00468-4.
  49. Maraka S., Ospina N., Mastorakos G., Keeffe D. Subclinical Hypothyroidism in Women Planning Conception and During Pregnancy: Who should be Treated and How? Journal of the Endocrine Society. 2018. 2(6). 533-546. doi: 10.1210/js.2018-00090.

Вернуться к номеру