Международный эндокринологический журнал Том 16, №7, 2020

COVID-19: новий етіологічний фактор хвороби Грейвса?

Авторы: Урбанович А.М., Ланюш Ф.В., Ліщук О.З., Козловська Х.Ю.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Коронавірусна інфекція SARS-CoV-2 швидко набула статусу пандемії та вразила мільйони людей у всьому світі. Незважаючи на те, що основною мішенню коронавірусу є дихальна система, науковців усе більше турбує проблема ураження COVID-19 інших органів і систем. Оскільки рецептори до ангіотензинперетворюючого ферменту 2-го типу, через які коронавірус потрапляє у клітини, були виявлені на щитоподібній залозі, існує висока ймовірність ураження даного органа. Останнім часом надходить усе більше повідомлень про розвиток підгострого тиреоїдиту та хвороби Грейвса після перенесеного COVID-19. У нашій клінічній практиці ми зіштовхнулися із випадком вперше виниклої хвороби Грейвса та маніфестного тиреотоксикозу після перенесеного коронавірусу, який вдалося ліквідувати лише призначенням тиреостатиків і глюкокортикостероїдів. Через півроку у пацієнтки відбулася реінфекція COVID-19, після чого розвинувся рецидив хвороби Грейвса із маніфестацією тиреотоксикозу та розвитком ендокринної офтальмопатії. Автори припускають, що, оскільки коронавірус змінює імунологічну толерантність в організмі людини, він має здатність запускати автоімунні механізми, що провокує автоагресію проти різних органів і систем. Одним з таких проявів і є хвороба Грейвса, початок та маніфестація якої може виникати після інфікування або реінфікування COVID-19. Клінічний випадок описує пацієнтку без попередньої тиреоїдної патології, у якої коронавірусна інфекція стала тригером для розвитку хвороби Грейвса із маніфестним тиреотоксикозом тяжкого перебігу, що потребувало призначення глюкокортикостероїдів. Повторне інфікування COVID-19 через півроку після першого зараження призвело до рецидиву автоімунного захворювання та потреби посилення антитиреоїдної терапії. Окрім того, реінфекція викликала розвиток ендокринної офтальмопатії, якої не було на початку хвороби Грейвса.

Коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 быстро приобрела статус пандемии и поразила миллионы людей по всему миру. Несмотря на то что основной мишенью коронавируса является дыхательная система, ученых все больше беспокоит проблема поражения COVID-19 других органов и систем. Поскольку рецепторы к ангиотензинпревращающему ферменту 2-го типа, через которые коронавирус попадает в клетки, были обнаружены на щитовидной железе, существует вероятность поражения данного органа. В последнее время поступает все больше сообщений о развитии подострого тиреоидита и болезни Грейвса после перенесенного COVID-19. В нашей клинической практике мы столкнулись со случаем впервые возникшей болезни Грейвса и манифестного тиреотоксикоза после перенесенного коронавируса, который удалось купировать только назначением тиреостатиков и глюкокортикостероидов. Через полгода у пациентки произошла реинфекция COVID-19, после чего развился рецидив болезни Грейвса с манифестацией тиреотоксикоза и развитием эндокринной офтальмопатии. Авторы предполагают, что, поскольку коронавирус изменяет иммунологическую толерантность в организме человека, он обладает способностью запускать аутоиммунные механизмы, что провоцирует аутоагрессию против различных органов и систем. Одним из таких проявлений и является болезнь Грейвса, начало и манифестация которой может возникать после инфицирования или реинфицирования COVID-19. Клинический случай описывает пациентку без предварительной тиреоидной патологии, у которой коронавирусная инфекция стала триггером для развития болезни Грейвса с манифестным тиреотоксикозом тяжелого течения, что требовало назначения глюкокортикостероидов. Повторное инфицирование COVID-19 через полгода после первого заражения привело к рецидиву аутоиммунного заболевания и необходимости усиления антитиреоидной терапии. Кроме того, реинфекция вызвала развитие эндокринной офтальмопатии, которой не было в начале болезни Грейвса.

SARS-CoV-2 rapidly became a pandemic and has affected millions of people worldwide. Even though the main target of the coronavirus is the respiratory system, researchers all over the world are increasingly concerned about the problem of the impact of COVID-19 on other organs and systems. There is a possibility that coronavirus can affect the thyroid gland because angiotensin-converting enzyme type 2 receptors, through which coronavirus enters cells, were detected in this organ. Recently, there has been an increasing number of reports about subacute thyroiditis and Graves’ disease developing after COVID-19. In our clinical practice, we had a first-onset of Graves’ disease with severe thyrotoxicosis after coronavirus. Severe thyrotoxicosis required the prescription of antithyroid drugs and glucocorticosteroids. Six months later, the patient was reinfected by COVID-19, after which Graves’ disease recurred and endocrine ophthalmopathy developed. We assume that coronavirus altering immunological tolerance can trigger autoimmune mechanisms that provoke autoaggression against various tissues in the human body. One such example is Graves’ disease, recurrence of which might occur due to reinfection of COVID-19. The authors suggest that because the coronavirus alters immunological tolerance in the human body, it can trigger autoimmune mechanisms, which provokes autoaggression against various organs and systems. One such manifestation is Graves’ disease, the onset and manifestation of which may occur after infection or reinfection with COVID-19. The clinical case describes a patient without previous thyroid pathology in whom coronavirus infection was a trigger for the development of Graves’ disease with overt severe thyrotoxicosis requiring glucocorticosteroids. Reinfection with COVID-19 six months after the first infection led to a recurrence of the autoimmune disease and the need for increased antithyroid therapy. Besides reinfection caused the development of endocrine ophthalmopathy, which did not exist at the beginning of Graves’ disease.

Ключевые слова

хвороба Грейвса; COVID-19; тиреотоксикоз; інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту 2; реінфекція, рецидив

болезнь Грейвса; COVID-19; тиреотоксикоз; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; реинфекция; рецидив

Graves’ disease; COVID-19; thyrotoxicosis; angiotensin-converting enzyme 2 receptors; reinfection; recurrence

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.16.7.2020.219014

Вступ

У березні 2020 року Всесвітня організація охорони здоров’я оголосила SARS-CoV-2 світовою пандемією. На даний час уже близько 28,8 млн людей інфікувалися коронавірусом [1]. Доведено, що найбільш чутливими категоріями є люди старшого віку, вагітні та люди із хронічними хворобами, такими як серцева недостатність, бронхіальна астма й онкологічні захворювання [2].

Попри велику кількість досліджень, залишається до кінця невідомим, які патогенетичні механізми супроводжують дану інфекцію та які наслідки в майбутньому чекають на тих, хто видужав від неї. Припускається, що основним механізмом потрапляння коронавірусу в клітини організму є рецептори до ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (ACE2) [3, 4]. Найбільша кількість вищезгаданих рецепторів розташовується в тонкій кишці, легенях, нирках, серці та жировій тканині, зокрема у щитоподібній залозі (ЩЗ) [5]. Тому логічно припустити, що не лише дихальна система може бути мішенню для коронавірусу, але й інші вищеперераховані органи.

На сьогодні активно вивчається роль інтегрину αvβ3 у зв’язуванні коронавірусу та його потраплянні у клітини-мішені. Інтегрини являють собою групу гетерогенних системних білків, які відповідають за взаємодію між клітинами та позаклітинними протеїнами, зокрема, вони можуть зв’язуватися із рецепторами до ACE-2 [3, 6, 7]. Інтегрин αvβ3 має на своїй поверхні рецептори до гормонів ЩЗ, зокрема тироксину (Т4) [8], які модулюють експресію генів, відповідальних за синтез інтегрину β3. Тому існує гіпотеза, що гормони ЩЗ за рахунок впливу на синтез інтегрину αvβ3 сприяють потраплянню коронавірусу в органи-мішені. Отже, пацієнти із тиреотоксикозом знаходяться в групі ризику з інфікування SARS-Cov-2 [9].

Найчастіше ураження ЩЗ вірусною інфекцією перебігає у вигляді так званого підгострого тиреоїдиту. Він характеризується руйнуванням тиреоцитів і виникненням транзиторного тиреотоксикозу [10, 11]. Найчастіше захворювання спричиняється інфекціями з верхніх дихальних шляхів, у тому числі вірусом грипу, аденовірусом, вірусом Коксакі, Епштейна — Барр та цитомегаловірусом [1]. У зв’язку із значним поширенням SARS-CoV-2 увагу вчених привернула проблема ураження ЩЗ. Нещодавні дослідження вчених з Італії показали, що із 85 госпіталізованих хворих з приводу коронавірусної інфекції у 15 % було виявлено тиреотоксикоз, тоді як за аналогічний період часу у 2019 році лише один пацієнт із 78 госпіталізованих мав підвищення рівня тиреоїдних гомонів [12]. В іншому дослідженні спостерігалися схожі результати: серед 287 пацієнтів, госпіталізованих з приводу коронавірусу, у 20,2 % рівень тиреотропного гормону (ТТГ) був нижче референтних значень, що підтверджує наявність тиреотоксикозу. Крім того, тяжкість тиреотоксикозу прямо корелювала із рівнем інтерлейкіну-6, який є одним із маркерів ступеня тяжкості запалення та дихальних розладів при коронавірусі [13, 14].

Останнім часом надходить усе більше повідомлень про те, що COVID-19 може порушувати імунологічну толерантність в організмі за допомогою декількох механізмів: молекулярної мімікрії, епітопного поширення Т-клітин або спонтанної активації CD-8-клітин [15]. У літературі вже описані випадки виникнення синдрому Гійєна — Барре [16–18], автоімунної гемолітичної анемії, імунної тромбоцитопенічної пурпури [19] та синдрому Кавасакі [20–22] під час або після коронавірусної інфекції.

Основною причиною виникнення тиреотоксикозу є хвороба Грейвса, поширеність якої становить > 1 % у світовій популяції [23]. Патогенетичним механізмом даного захворювання є стимуляція ЩЗ антитілами до рецепторів ТТГ, що викликає синдром тиреотоксикозу. На даний час повідомляється як про все більшу кількість випадків рецидиву хвороби Грейвса після перенесеної коронавірусної інфекції, так і про виникнення захворювання у пацієнтів без попередньої тиреоїдної патології [24, 25].

Опис клінічного випадку

Двадцятидворічна жінка звернулася зі скаргами на серцебиття, тремтіння рук, м’язову слабкість, підвищену тривожність та безсоння. З анамнезу відомо, що у квітні 2020 року пацієнтка перенесла COVID-19, підтверджений позитивним ПЛР-тестом. Захворювання тривало впродовж трьох тижнів та супроводжувалося підвищеною температурою тіла до 38,0 °С та загальною слабкістю, болем у м’язах і кашлем. Пацієнтка приймала парацетамол симптоматично для зниження температури. Через 2–3 тижні після отримання негативного результату ПЛР-тесту пацієнтка почала невмотивовано відчувати пришвидшене серцебиття, м’язову слабкість, тремор рук, стала тривожною, через що звернулася за медичною допомогою на кафедру ендокринології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. При об’єктивному огляді: ріст — 1,68 м, маса тіла — 52 кг, пацієнтка тривожна, збуджена, частота серцевих скорочень (ЧСС) — 110 уд/хв, артеріальний тиск (АТ) — 110/79 мм рт.ст., тони серця гучні, ритмічні, частота дихання (ЧД) — 18/хв, дихання везикулярне, тремор верхніх кінцівок. Очні симптоми негативні. При лабораторному дослідженні було виявлено лімфоцитоз (48 %) та підвищення швидкості осідання еритроцитів (25 мм/год), які найвірогідніше пов’язані із перенесеним коронавірусом. Гормональне обстеження показало значне зниження рівня ТТГ < 0,0101 мкМО/л (норма — 0,4–4,0 мкМО/л), підвищення рівнів вільного трийодтироніну (вT3) до 12,55 пг/мл (норма — 2,0–4,4 пг/мл) та вільного тироксину (вТ4) до 17,77 пг/мл (норма — 0,93–1,77 пг/мл), збільшення тиреоглобуліну (ТГ) — 421,5 мкОД/мл (норма — 3,5–77,0 мкОД/л) та підвищення рівня антитіл до рецептора ТТГ (АТ-рТТГ) — 32,72 МО/л (норма < 1,58 МО/л). При проведенні ультразвукового обстеження ЩЗ було виявлено гіпоехогенність паренхіми, збільшення загального об’єму залози до 35,2 см3 (вікова норма — 7,88–16,0 см3).

Враховуючи усі дані, був поставлений діагноз «хвороба Грейвса, маніфестний тиреотоксикоз тяжкого ступеня, декомпенсований перебіг». Пацієнтці була призначена медикаментозна терапія: антитиреоїдні препарати (тирозол) по10 мг 4 рази на день та β-блокатори (бісопролол) по 2,5 мг 1 раз на день, седативні фітопрепарати, вітамінотерапія.

Через 2 тижні пацієнтка повторно звернулася за медичною допомогою у зв’язку з відсутністю ефекту призначеної терапії. Для зменшення симптомів тиреотоксикозу пацієнтці до раніше призначеної терапії було призначено глюкокортикостероїди — метилпреднізолон 12 мг/добу у 2 прийоми.

Через 2 місяці після початку прийому даної терапії пацієнтка відчула покращення: зменшилося серцебиття та м’язова слабкість, припинилося безсоння. Об’єктивно: пацієнтка спокійна, ЧСС — 84 уд/хв, АТ — 115/75 мм рт.ст., тони серця гучні, ритмічні, ЧД — 16/хв, дихання везикулярне, незначний тремор рук. Результати гормонального обстеження: ТТГ — 0,12 мкМО/л, вT3 — 5,32 пг/мл, вT4 — 5,45 пг/мл. АТ-рТТГ — 12,72 МО/л. Печінкові проби та показники загального аналізу крові були у межах референтних значень.

У зв’язку з покращенням стану було вирішено зменшити дозу антитиреоїдного препарату поступово до 20 мг/добу, метилпреднізолону — до 4 мг/добу, β-блокатора — до 1,25 мг.

Після двох тижнів пацієнтка з’явилася для повторного огляду, на якому повідомила про покращення самопочуття, зниження відчуття тривожності та відсутність тремору. При огляді: пацієнтка спокійна, ЧСС — 78 уд/хв, АТ — 112/76 мм рт.ст., тони серця гучні, ритмічні, ЧД — 19/хв, дихання везикулярне. У зв’язку з поліпшенням стану хворої їй було знову знижено дозу антитиреоїдного препарату до 10 мг/добу, β-блокатора — до 0,625 мг/добу, а глюкокортикостероїд повністю відмінено відповідно до схеми.

При останньому огляді пацієнтка (через 1,5 місяця після попереднього) не висловлювала особливих скарг. Результати гормонального обстеження: ТТГ — 2,89 мкМО/л, вT3 — 4,01 пг/мл, вT4 — 1,56 пг/мл, АТ-рТТГ — 4,2 МО/л. Стан пацієнтки значно покращився, функція ЩЗ була майже компенсована. Дозу антитиреоїдного препарату було зменшено до 5 мг/добу із плануванням відмінити впродовж 1–2 міс., а β-блокатор повністю відмінено.

На початку листопада пацієнтка повторно звернулася за лікарською допомогою. Вона повідомила, що у середині жовтня почала відчувати загальну слабкість, у неї розвинулося підвищення температури до 37,5 °С, вона втратила відчуття смаку та нюху. ПЛР-тест на COVID-19 був позитивний (ПЛР-тест від 19.10.2020), тобто пацієнтка повторно захворіла на коронавірусну інфекцію.

На фоні вірусної інфекції у неї почали наростати симптоми тиреотоксикозу: тремор рук, пришвидшене серцебиття, відчуття піску в очах, сльозотеча. При об’єктивному огляді: пацієнтка збуджена, тремор верхніх кінцівок, ЧСС — 120 уд/хв, АТ — 105/70 мм рт.ст., тони серця гучні, ритмічні, ЧД — 20/хв, дихання везикулярне. Позитивні очні симптоми Кохера та Мебіуса. При гормональному обстеженні було виявлено: ТТГ < 0,010 мкМО/л, вТ4 — 2,97 пг/мл, АТ-рТТГ — 9,54 МО/мл. Тобто у пацієнтки відбувся рецидив хвороби Грейвса із маніфестним тиреотоксикозом і розвитком ендокринної офтальмопатії. Пацієнтці було збільшено дозу антитиреоїдного препарату до 30 мг/добу та відновлено прийом β-блокатора 1,25 мг 1 раз на день. Триває лікування та спостереження за пацієнткою.

Висновки

Оскільки коронавірусна інфекція SARS-CoV-2 набула статусу пандемії, увагу вчених все більше привертає її вплив не лише на легені, але й на інші органи, в тому числі щитоподібну залозу. Тиреоїдні гормони, експресуючи свої рецептори на інтегринах, підвищують потрапляння коронавірусу в клітини-мішені, в тому числі і щитоподібну залозу, яка має на своїй поверхні рецептори до ACE-2.

Клінічний випадок описує пацієнтку без попередньої тиреоїдної патології, у якої коронавірусна інфекція стала тригером для розвитку хвороби Грейвса із маніфестним тиреотоксикозом тяжкого перебігу, що потребувало призначення глюкокортикостероїдів. Повторне інфікування COVID-19 через півроку після першого зараження призвело до рецидиву автоімунного захворювання та потреби посилення антитиреоїдної терапії. Окрім того, реінфекція викликала розвиток ендокринної офтальмопатії, якої не було на початку хвороби Грейвса.

Ми припускаємо, що COVID-19 здатний активувати надмірну імунну відповідь, стимулюючи розвиток автоімунних захворювань у пацієнтів без попередньої патології та загострюючи наявні порушення в імунній системі. Саме тому пацієнти із захворюваннями щитоподібної залози автоімунного генезу, які захворіли на коронавірусну інфекцію, повинні слідкувати за вираженістю клінічних симптомів тиреотоксикозу, а при ознаках декомпенсації звертатися за лікарською допомогою. В умовах COVID-19 та карантинних заходів консультації пацієнтів даної категорії при потребі можуть відбуватися дистанційно, проте бажано лише через відеозв’язок, оскільки вираженість клінічних проявів та ефективність лікування тиреотоксикозу потрібно оцінювати не лише за лабораторними показниками, але й за допомогою об’єктивного огляду пацієнта.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports.
Guo Y.R., Cao Q.D., Hong Z.S. et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease. 2019 (COVID-19) outbreak — an update on the status. Mil. Med. Res. 2020. 7. 1-10. https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0.
Reguera J., Mudgal G., Santiago C., Casasnovas J.M. A structural view of coronavirus-receptor interactions. Virus Res. 2014. 194. 3-15. doi. 10.1016/j.virusres.2014.10.005.
Yan R., Zhang Y., Li Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020. 367(6485). 1444-1448. Doi: 10.1126/science.abb2762.
Li M.Y., Li L., Zhang Y., Wang X.S. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infectious diseases of poverty. 2020. 1-7. Doi: 10.1186/s40249-020-00662-x.
Plow E.F., Haas T.A., Zhang L., Loftus J., Smith J.W. Ligand binding to integrins. J. Biol. Chem. 2000. 275(29). 21785-21788. https://doi.org/10.1074/jbc.R000003200.
Xiong J.P., Goodman S.L., Arnaout M.A. Purification, analysis, and crystal structure of integrins. Methods Enzymol. 2007. 426. 307-336. https://doi.org/10.1016/s0076- 6879(07)26014-8.
Davis P.J., Goglia F., Leonard J.L. Nongenomic actions of thyroid hormone. Nat. Rev. Endocrinol. 2016. 12(2). 111-121. https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.205.
Davis P.J., Lin H.Y., Hercbergs A., Keating K.A., Mousa S.A. Coronaviruses and Integrin αvβ3: Does Thyroid Hormone Modify the Relationship? Endocrine Research. 2020. 45(3). 210-5. Doi: 10.1080/07435800.2020.1767127.
Muller I., Cannavaro D., Dazzi D., Covelli D., Mantovani G., Muscatello A. et al. SARS-CoV-2-related atypical thyroidi–tis. The Lancet Diabet. Endocrinol. 2020. 8(9). 739-41. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30266-7.
Desailloud R., Hober D. Viruses and thyroiditis: an update. Virol J. 2009. 6. 5. doi: 10.1186/1743-422X-6-5.
De Leo S., Lee S.Y., Braverman L.E. Hyperthyroidism. Lancet. 2016. 388. 906-918. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)00278-6).
Lania A., Sandri M.T., Cellini M., Mirani M., Lavezzi E., Mazziotti G. Thyrotoxicosis in patients with COVID-19: the THYRCOV study. Eur. J. Endocrinol. 2020. 183(4). 381-7. doi: 10.1530/EJE-20-0335.
Wang H., Luo S., Shen Y., Li M., Zhang Z., Dong Y. Multiple enzyme release, inflammation storm and hypercoagulability are prominent indicators for disease progression in COVID-19: a multi-centered, correlation study with CT imaging score. 2020. http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3544837.
Pacheco Y., Acosta-Ampudia Y., Monsalve D.M., Chang C., Gershwin M.E., Anaya J.M. Bystander activation and autoimmunity. Journal of autoimmunity. 2019. 103. 102301. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.06.012.
Alberti P., Beretta S., Piatti M. et al. Guillain-Barré syndrome related to COVID-19 infection. Neurology-Neuroimmunology Neuroinflammation. 2020. 7(4). https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000741.
Toscano G., Palmerini F., Ravaglia S. et al. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2020. 382. 2574-2576. DOI: 10.1056/NEJMc2009191.
Virani A., Rabold E., Hanson T. et al. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. IDCases. 2020. e00771. https://doi.org/10.1016/j.idcr.2020.e00771.
Zulfiqar A.A., Lorenzo-Villalba N., Hassler P., Andrès E. Immune thrombocytopenic purpura in a patient with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. 382(18). e43.
Nathan N., Prevost B., Corvol H. Atypical presentation of COVID-19 in young infants. Lancet. 2020. 395(10235). 1481. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30980-6.
Jones V.G., Mills M., Suarez D. et al. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case. Hospital Pediatrics. 2020. 10(6). 537-40. https://doi.org/10.1542/hpeds.2020-0123.
Verdoni L., Mazza A., Gervasoni A. et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31103-X.
Smith T.J., Hegedus L. Graves’ disease. N. Engl. J. Med. 2020. 375(16). 1552-1565. https://doi.org/10.1056/nejmra1510030.
Mateu-Salat M., Urgell E., Chico A. SARS-COV-2 as a trigger for autoimmune disease: report of two cases of Graves’ disease after COVID-19. J. Endocrinol. Invest. 2020. 43(10). 1527-1528. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01366-7.
Jiménez-Blanco S., Pla-Peris B., Marazuela M. COVID-19: a cause of recurrent Graves’ hyperthyroidism? J. Endocrinol. Invest. 2020. 1-2. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01440-0.