Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 17, №7, 2021

Вернуться к номеру

Цитокины в крови больных сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от величины избыточной массы тела/ожирения (анализ литературы и собственных исследований)

Цитокины в крови больных сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от величины избыточной массы тела/ожирения (анализ литературы и собственных исследований)

Авторы: Зак К.П., Попова В.В., Орленко В.Л., Фурманова О.В., Тронько Н.Д.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У роботі наведено аналіз сучасних даних літератури та результати власних досліджень щодо стану цитокінової мережі: про- та антизапальних цитокінів (інтерлейкіни (ІЛ) 1α, ІЛ-1β, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-17 та фактор некрозу пухлини альфа — ФНОα), α- та β-хемокінів, у тому числі ІЛ-8 та ІЛ-16, а також адипокінів (лептин та адипонектин) у периферичній крові хворих на цукровий діабет 2-го типу (ЦД-2) з нормальною та підвищеною масою тіла/ожирінням. Показано, що для хворих на ЦД-2 характерний підвищений вміст у периферичній крові прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-17, ФНПα) та α- і β-хемокінів, у тому числі ІЛ-8 та ІЛ-16, а також лептину при зниженні вмісту адипонектину. У худих хворих (індекс маси тіла (ІМТ) < 25,5 кг/м2) порівняно з худими нормоглікемічними особами контрольної групи (ІМТ < 25,5 кг/м2) відзначається невелике, але вірогідне підвищення ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-17, ФНПα та лептину, що в міру збільшення ІМТ значно зростає при вираженому ожирінні (ІМТ > 30,0 кг/м2), особливо у гладких жінок (ІМТ > 35,0 кг/м2). Аналогічно збільшення вмісту прозапальних цитокінів спостерігається і в нормоглікемічних людей, але не таке значне, як при ЦД-2. Менш чіткі дані були отримані при визначенні протизапальних цитокінів ІЛ-4 та ІЛ-10, що пояснюється значним поліморфізмом їх генів, як захисною, так і компенсаторною відповіддю на підйом рівня прозапальних цитокінів. У хворих на ЦД-2, особливо з ожирінням, спостерігається підвищений рівень лептину зі зниженням рівня адипонектину. Тяжкість перебігу та відсоток смертності тісно асоційовані з величиною ІМТ хворих. Боротьба зі збільшенням частоти захворюваності на ЦД-2 повинна бути в першу чергу спрямована на профілактику ожиріння, а при вже розвиненому захворюванні на ЦД-2 — на зниження супутнього ожиріння. Аналіз даних наводить також на думку, що різке підвищення вмісту прозапальних цитокінів («цитокіновий шторм»), що спостерігається у хворих на ЦД-2 та ожиріння, інфікованих COVID-19, є наслідком підсумовування та потенціювання вже наявного раніше запального процесу.

В работе приведены анализ современных данных литературы и результаты собственных исследований, касающихся состояния цитокиновой сети: про- и антивоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 1α, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17 и фактор некроза опухоли альфа — ФНОα), α- и β-хемокинов, в том числе ИЛ-8 и ИЛ-16, а также адипокинов (лептин и адипонектин) в периферической крови больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) с нормальной и повышенной массой тела/ожирением. Показано, что для больных СД-2 характерно повышенное содержание в периферической крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНОα) и α- и β-хемокинов, в том числе ИЛ-8 и ИЛ-16, а также лептина при снижении содержания адипонектина. У худых больных (индекс массы тела (ИМТ) < 25,5 кг/м2) по сравнению с худыми нормогликемическими лицами контрольной группы (ИМТ < 25,5 кг/м2) отмечается небольшое, но достоверное повышение ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНОα и лептина, которое по мере увеличения ИМТ значительно возрастает при выраженном ожирении (ИМТ > 30,0 кг/м2), особенно у тучных женщин (ИМТ > 35,0 кг/м2). Аналогично увеличение содержания провоспалительных цитокинов наблюдается и у нормогликемических людей, но не такое значительное, как при СД-2. Менее четкие данные были получены при определении антивоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, что объясняется значительным полиморфизмом их генов, как защитным, так и компенсаторным ответом на подъем уровня провоспалительных цитокинов. У больных СД-2, особенно с ожирением, наблюдается повышенный уровень лептина со снижением уровня адипонектина. Тяжесть течения и процент смертности тесно ассоциированы с величиной ИМТ больных. Борьба с увеличением частоты заболеваемости СД-2 должна быть в первую очередь направлена на профилактику ожирения, а при уже развившемся заболевании СД-2 — на снижение сопутствующего ожирения. Анализ приведенных данных наводит также на мысль, что резкое повышение содержания провоспалительных цитокинов («цитокиновый шторм»), наблюдаемое у больных СД-2 и ожирением, инфицированных COVID-19, является следствием суммирования и потенцирования уже имеющегося ранее воспалительного процесса.

The paper analyzes the current literature data and the results of our own researches concerning the state of the cytokine network: pro- and anti-inflammatory cytokines (interleukin (IL) 1α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17 and tumor necrosis factor (TNF) α), α- and β-chemokines, including IL-8 and IL-16, as well as adipokines (leptin and adiponectin) in the peripheral blood of patients with type 2 diabetes (T2D) with normal and increased body weight/obesity. It has been shown that patients with T2D are cha­racterized by an increased content of proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-17, TNFα), α- and β-chemokines in the peripheral blood, including IL-8 and IL-16, as well as leptin with a decrease in adiponectin content. In lean patients (with body mass index (BMI) < 25.5 kg/m2) compared to lean normoglycemic individuals from the control group (BMI < 25.5 kg/m2), there is a small but significant increase in IL-1β, IL-6, IL-17, TNFα and leptin, which, as BMI increases, significantly increases in severe obesity (BMI > 30.0 kg/m2), especially in obese women (BMI > 35.0 kg/m2). Similarly, an increase in proinflammatory cytokines is observed in normoglycemic people, but not as signifi­cant as in T2D. Less clear data were obtained when during determination of the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-10, which is explained by a significant polymorphism of their genes, and both protective and compensatory effects on pro-inflammatory cytokine rise. In T2D patients, especially those with obesity, there is an increase in the leptin level and a decrease in the adiponectin content. The severity of the course and the percentage of mortality are closely associated with the BMI of patients. The effectiveness of the fight against an increase in the incidence of T2D should be primarily aimed at preventing obesity, and in case of already developed T2D — at reducing concomitant obesity. The analysis of the data presented also suggests that a sharp increase in the content of pro-inflammatory cytokines (so called cytokine storm) observed in patients with T2D and obesity infected with COVID-19, is a consequence of the summation and potentiation of already existing inflammatory process.


Ключевые слова

цукровий діабет 2-го типу; імунітет; цитокіни; COVID-19

сахарный диабет 2-го типа; иммунитет; цитокины; COVID-19

type 2 diabetes mellitus; immunity; cytokines; COVID-19

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.17.7.2021.244969

Введение

Открытие цитокинов явилось знаменательной вехой в развитии как иммунологии, так и всей медицины в целом, ибо способствовало выяснению патогенеза многих заболеваний, разработке более совершенных методов их профилактики, диагностики и лечения.
Согласно современным представлениям, иммунная система является сетью специализированных клеток и органов, защищающих организм от различных патогенов, чуждых организму клеток, стресса и других неблагоприятных воздействий [1].
В связи с открытием цитокинов появилась возможность составить более четкое представление о функциональном единстве и взаимосвязи отдельных элементов иммунной системы в механизмах патогенеза многочисленных аутоиммунных и других заболеваний, в том числе и эндокринных [2–4].
К цитокинам относят большую группу низкомолекулярных протеинов или полипептидов, которые служат медиаторами в межклеточной передаче сигналов в иммунной системе путем аутокринных, паракринных и дистантных действий, регулирующих большинство жизненно важных процессов, защищая организм от иммунологически чуждых ему клеток.
Цитокины условно делят на 3 основных класса: 1) собственно цитокины, 2) адипокины (цитокины, секретирующиеся клетками жировой ткани (ЖТ)), 3) хемокины (хемоаттрактанты), контролирующие миграцию и транспорт иммунных клеток из циркуляции в органы и ткани, очаги воспаления. По виду продуцирующих клеток цитокины разделяют на Th1, Th2, Th9, Th21, которые происходят из «наивных» CD4+-Т-клеток в результате их дифференцировки различными транскрипционными факторами STAT 1–6 [5, 6]. Цитокины интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), продуцируемые моноцитами и макрофагами, именуют макрофагальными.
По своему действию на воспалительный процесс цитокины делят на провоспалительные (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, ФНОα и др.) и антивоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и др.).
Цитокины, контролирующие содержание и функцию отдельных популяций и субпопуляций лимфоцитов, участвующих в моделировании определенных иммунных реакций, носят название иммунорегулирующих. К ним относятся цитокины субпопуляции CD4+, CD4+CD25+FOХp3, фолликулярные хелперные клетки (Tfh- и Thr-клетки).
Существует также группа цитокинов, принимающих участие в регуляции гемопоэза (эритропоэтин, колониестимулирующий фактор (КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ), гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) и др.) [7].
Отдельный субкласс цитокинов составляют цитокины, секретируемые клетками жировой ткани (ЖТ), получившие название адипоцитокинов или адипокинов. К нему относят антивоспалительный цитокин адипонектин и провоспалительные адипокины: лептин, резистин, висфатин, хемерин, оментин, гремлин-1, а также классические провоспалительные цитокины, также продуцируемые ЖТ, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα [3, 8].
Большую группу цитокинов составляют также хемокины, т.е. цитокины, обладающие свойством хемоаттрактантов, контролирующих миграцию и транспорт различных видов лейкоцитов из крови через стенки сосудов и затем в ткани и органы, а также очаги воспаления или аутоиммунного процесса. Из подгруппы α- и β-хемокинов наиболее изученными при СД-2 являются хемокины CCL2, CCL4, CCL5, CXCL8, CXCL10, CX3CL1, ИЛ-8, ИЛ-16 [9–11]. 
Одновременно следует отметить, что одна и та же клетка может секретировать несколько различных цитокинов и в то же время один и тот же цитокин может продуцироваться различными видами клеток. Цитокины могут также проявлять парадоксальный эффект в зависимости от вида системы, в который они действуют, и полиморфизма их генов [12–14].

Цитокины у больных СД-2 с нормальной массой тела

Глобальное все возрастающее увеличение количества больных СД-2, в нынешнее столетие носящее характер пандемии, стало бичом человечества. По последним данным Всемирной диабетической ассоциации (IDF), количество больных сахарным диабетом во всем мире сейчас достигло 463 млн человек, а по прогнозам ее экспертов, в 2030 г. оно будет составлять 578 млн и в 2045 г. — 700 млн человек, т.е. увеличится на 51 %. 90 % всех больных диабетом страдают СД-2 [15]. На диагностику и лечение больных СД-2 общество тратит колоссальные средства, исчисляемые миллиардами долларов. В настоящее время эта сумма в США составляет 2,2 триллиона, а в 2030 г. предполагается затратить 2,5 триллиона долларов [16]. СД-2 стал угрожать экономике многих стран.
Согласно современным представлениям, СД-2 у человека является хроническим, системным, низкоградиентным иммунозависимым воспалением [17–19], что подтверждается при его диагностировании большинством биомаркеров воспаления: повышением уровня С-реактивного протеина [20, 21], лейкоцитоза, нейтрофилеза, моноцитоза, индекса воспаления ОНЛ [22], а также основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНОα) [3, 13, 14, 23–25]. 
Провоспалительные цитокины. Количество публикаций, касающихся исследования содержания главных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНОα и др.) в периферической крови (ПК) больных СД-2, относительно невелико и неоднозначно [24, 26–33].
Однако количество «чистых», т.е. без ожирения и еще не принимавших гипогликемических средств впервые выявленных больных с СД-2, невелико. 
Вместе с тем имеются данные о том, что кратковременное повышение содержания глюкозы в ПК у нормогликемического человека, особенно в результате стресса, может вызывать также гипергликемию [34]. В то же время инсулин, как и другие глюкозоснижающие препараты, в частности метформин, обладает антивоспалительным эффектом, вызывая снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα) [35]. При этом в большинстве более ранних публикаций о цитокинах при СД-2 не сообщается и о величине индекса массы тела (ИМТ) у обследуемых больных.
Согласно имеющимся публикациям, для больных СД-2 с нормальным ИМТ (ИМТ < 25,0 кг/м2) характерен повышенный уровень ИЛ-1β в ПК как в доклиническую, так и в клиническую стадию заболевания. Причем повышенное содержание ИЛ-1β в ПК наблюдалось как у пациентов с впервые выявленным СД-2, так и у больных, леченных различными глюкозоснижающими препаратами [36]. Недавно также было описано, что у больных СД-2 значительно повышается секреция ИЛ-1β макрофагами в постпрандиальное время [37]. 
Повышение содержания ИЛ-1β в ПК при СД-2 отмечается также при блокаде рецептора-антагониста ИЛ-1β (ИЛ-1Ра), нейтрализующего ИЛ-1β [38]. Причем выраженное снижение ИЛ-1Ра выявляется также задолго, иногда за годы до развития СД-2 [39–41].
При исследовании другого главного провоспалительного цитокина, ИЛ-6, большинство авторов [13, 25, 33, 42–45] также находили высокое его содержание в ПК больных СД-2 без ожирения. Причем повышенный уровень ИЛ-6 обнаруживается задолго до развития СД-2 и может служить, по мнению авторов [46], надежным маркером предсказания развития этого заболевания.
В проспективных исследованиях, проведенных в рамках программы EPIC-Potsdam, включающей более 27 тысяч участников, у части обследуемых, у которых было повышено содержание ИЛ-6 в плазме ПК (в среднем 2,45 ± 1,80 пг/мл), спустя 2,3 года возник СД-2, в то время как у лиц с нормальным содержанием ИЛ-6 (1,68 ± 1,59 пг/мл; p < 0,0001) это заболевание не было обнаружено [32].
Выраженное повышение содержания ИЛ-6 в ПК наблюдается также и нами у еще не леченных больных с впервые выявленным СД-2 [47] (рис. 1).
С другой стороны, было показано, что повышение концентрации ИЛ-6 в ПК при СД-2 стимулирует продукцию аналога гормонов инкретинового ряда — глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) К- и L-клетками тонкого кишечника, улучшая секрецию инсулина и снижая гипергликемию [48, 49], что может служить хорошим объяснением механизма благоприятного действия препаратов — аналогов естественного ГПП-1 (liraglutide, semaglutide и др.) у больных СД-2 [50].
В публикациях до 2013 г. приведенные выше данные о повышении уровня ИЛ-6 при предиабете и СД-2 были полностью подтверждены при их метаанализе, а также в сообщениях, опубликованных в последующие годы [13, 51–53].
Для больных СД-2 характерно также значительное достоверное повышение классического провоспалительного цитокина ФНОα, продуцируемого в основном клетками ЖТ [25, 31, 43, 52, 54–57]. Подобные результаты были обнаружены и нами у впервые выявленных еще не леченных больных [3, 58, 59] (рис. 2).
Согласно программе EPIC-Potsdam, выполненной на огромном количестве пациентов, было установлено, что повышенный уровень ФНОα обнаруживается задолго (в среднем за 2–3 месяца) до клинического диагностирования СД-2. На основании этого делается заключение, что повышенное содержание ФНОα в ПК может служить хорошим биомаркером риска развития СД-2 у нормогликемических лиц [32].
Очень высокий уровень ФНОα в сыворотке ПК у больных с повышенным процентом гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с нормальным HbA1c (p < 0,0001) был обнаружен у афроамериканцев США [14]. В то время как у бразильцев, больных СД-2, с нормальным ИМТ (< 25,5 кг/м2) не было выявлено повышения содержания ФНОα в ПК, что, по мнению авторов, объясняется полиморфизмом гена ФНОα (TNF 308A) у людей различных рас [60].
В 2005 г. впервые был описан [61, 62] новый высокоактивный провоспалительный цитокин ИЛ-17 (его семейство состоит из 6 членов — A, B, C, D, E и F), который является Т-клеточным полипептидом [63]. В дальнейшем было установлено, что ИЛ-17 является одним из важнейших иммуномодуляторов естественного и адаптивного иммунитета в организме человека, что особенно проявляется при различных воспалительных, аутоиммунных и онкологических заболеваниях, включая сахарный диабет [64–66].
В изучении роли ИЛ-17 в патогенезе СД-2 мы находимся еще только в начале пути, но уже сейчас известно, что у пациентов с инсулинорезистентностью (ИР) и больных СД-2 наблюдается значительное повышение уровня ИЛ-17А в ПК [64, 66–71]. Показано также, что ИЛ-17 играет важную роль в развитии ИР и СД-2 [68, 69] и оказывает потенцирующее действие на воспалительный процесс в островках Лангерганса, стимулирует продукцию ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα, ускоряющих деструкцию бета-клеток [72]. В наших исследованиях было обнаружено, что медиана уровня ИЛ-17А в ПК больных с впервые выявленным СД-2 достоверно превышает таковую у нормогликемических лиц [63, 71].
На основании вышеизложенного провоспалительные цитокины, обладающие выраженным стимулирующим действием на развитие СД-2 (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНОα), также часто называют диабетическими цитокинами.
Антивоспалительные цитокины. Среди нескольких видов антивоспалительных цитокинов наиболее изученными у больных СД-2 с нормальной массой тела (ИМТ ≤ 25,5 кг/м2) являются ИЛ-4 и ИЛ-10, которые нередко именуются антидиабетическими цитокинами.
Характерной особенностью антивоспалительного цитокина ИЛ-4 является его большая плюрипотентность и полиморфизм генов [12, 73, 74]. Исследование противодиабетического действия ИЛ-4 в основном посвящено детям, больным СД 1-го типа. Показано, что у детей с риском развития СД-1 (позитивных к панкреатическим аутоантителам) и впервые выявленным заболеванием наблюдается отчетливое снижение содержания ИЛ-4 в ПК [3]. При инкубации ИЛ-4 с панкреатическими островковыми клетками человека полностью предотвращается апоптоз, вызываемый «коктейлем», состоящим из провоспалительных цитокинов ИЛ-1β + ФНОα + ИФНγ [75].
Имеются также данные о том, что ИЛ-4 ингибирует секрецию ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНОα моноцитами крови человека в культуре тканей in vitro [76].
Публикаций о роли ИЛ-4 у взрослых «худых» больных СД-2 с нормальным ИМТ (< 25,5 кг/м2) очень мало. Согласно этим источникам, данные о содержании ИЛ-4 в ПК у больных СД-2 неоднозначны. В одних работах обнаружено снижение СД-2 [76, 77], в других — некоторое его повышение, близкое к норме [78, 79], или даже значительное повышение [14].
Неодинаковое содержание ИЛ-4 в ПК больных СД-2 объясняют полиморфизмом его генотипа у больных СД-2 различных континентов [80], а также тем, что повышение уровня антивоспалительных цитокинов у больных СД-2 является защитной, компенсаторной реакцией организма, направленной на нормализацию высокого уровня провоспалительных цитокинов, характерного для СД-2, с целью поддержания нормального баланса про- и антивоспалительных цитокинов [14]. 
Благоприятное лечебное действие ИЛ-4 объясняется также тем, что этот цитокин обладает выраженным липолитическим свойством, приводя к снижению повышенного содержания липидов при СД-2 посредством активации сАМРК/РКА-пути [79].
К цитокинам, обладающим выраженным противодиабетическим действием, относят также и противовоспалительный ИЛ-10. Согласно ряду публикаций [81–83], в ПК больных СД-2 наблюдается более низкое содержание ИЛ-10 по сравнению с нормогликемическими лицами. 
При исследовании взаимозависимости между ИЛ-10 и ИР у человека с нормогликемией была выявлена обратная корреляция между степенью снижения уровня этого цитокина и повышением уровня ИР, что наводит авторов [84] на мысль, что ИЛ-10 может предотвращать развитие ИР, а затем и СД-2. Показано также, что ИЛ-10 подавляет адипогенез в ЖТ, продуцирующей провоспалительные цитокины [85].
Однако, по данным других авторов, у больных СД-2 (в основном афроамериканцев и бразильцев) не отмечается достоверное изменение или даже незначительное повышение уровня ИЛ-10 в ПК [13, 14]. Этот парадоксальный эффект ИЛ-10, по мнению ряда авторов, объясняется, подобно действию ИЛ-4, вступлением в силу защитных компенсаторных механизмов для уменьшения воздействия повышенного уровня провоспалительных цитокинов с целью нормализации баланса между про- и антивоспалительными цитокинами в организме [13]. Высказывается также мнение, что в механизмах действия ИЛ-10 при СД-2 играет роль и полиморфизм генотипа ИЛ-10 [86].
Хемокины. Кардинальная роль в патогенезе СД-2 принадлежит также многочисленным хемокинам, обладающим свойством хемоаттрактантов. В ряде работ убедительно показано, что у больных СД-2 значительно повышен уровень моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 (МСР-1/CCL2) в ПК [23, 40, 52]. Между уровнем хемокина МСР-1 в ПК и ИР установлена прямая зависимость — дефицит МСР-1 значительно улучшает ИР [87]. Особенно высокий уровень МСР-1 наблюдается у больных СД-2, осложненным склерозом мелких сосудов [88], особенно диабетической нефропатией [89, 90].
У больных СД-2 описано также значительное повышение концентрации хемокина МСР-1/CCL-4 в ПК [91]. Хемокин RANTES/CCL5 способствует развитию ИР и отчетливо выявляется при повышении его уровня при МС и СД-2 [10, 40]. При СД-2 выявлено также выраженное повышение уровня высокоактивного провоспалительного цитокина — хемоаттрактанта ИЛ-8/CXCL8. Обнаружено, что этот цитокин часто предшествует развитию СД-2 [92]. Особенно значительное повышение содержания ИЛ-8 при СД-2 наблюдается при пролиферативной диабетической ретинопатии [93, 94].
При исследовании изолированных островков Лангерганса у больных СД-2 in vitro было выявлено, что они секретируют в 33,5 раза больше хемокина IP10/CXCL10 (ИФНγ-индуцируемого протеина-10), чем таковые у здоровых людей [95]. Это наводит авторов на мысль, что IP-10 может служить маркером недостаточности функции бета-клеток при СД-2. Наиболее повышенный уровень IP-10 в ПК больных СД-2 наблюдается при диабетической ретинопатии [90].
У больных СД-2 описано также значительное повышение в ПК хемокина фракталкина (CX3CL1) [96]. По мнению этих авторов, полученные данные подтверждают гипотезу о значительной роли системы CX3CL1-CX3CP1 в ассоциации воспаления ЖТ с ИР и СД-2.
Нами [9, 97] впервые были опубликованы данные о том, что в патогенезе СД-2 важную роль играет также хемокин — хемоаттрактант ИЛ-16. 
Адипокины. Содержание и функция адипокинов при ИР у больных СД-2 с нормальной массой тела изучена еще недостаточно [98, 99]. Главной причиной этого является низкая обращаемость к врачу худых больных СД-2, а также отсутствие информации об ИМТ в более ранних публикациях, касающихся исследования адипокинов у больных СД-2 [3].
По данным M.Y. Shmidt et al. (2008), полученным при проспективном исследовании содержания лептина в ПК в течение 9 лет у 10 275 здоровых лиц среднего возраста, было установлено, что у тех из них, у которых возник СД-2 (570 обследуемых), ранее имелся высокий уровень лептина [100]. Однако M.B. Snijder et al. (2007), комментируя вышеприведенную работу, основываясь на собственных огромных данных, не подтверждают результаты M.Y. Shmidt о наличии корреляции между уровнем лептина в ПК и частотой развития СД-2 [101]. Согласно данным V.L. Li et al. (2020), полученным аналогично на большом клиническом материале, повышенный уровень лептина предшествует развитию СД-2 у мужчин, но не у женщин [102]. Проведенные нами исследования подтвердили повышенный уровень лептина у первичных худых еще не леченных больных СД-2 и гендерные различия его содержания — более высокое у женщин [3, 103, 104].
Значительно больший объем литературы посвящен выяснению роли при СД-2 и другого важного адипокина — адипонектина, обладающего эффектом, противоположным действию лептина. Причем следует отметить, что адипонектин является единственным противовоспалительным антидиабетическим адипокином.
Большинством клиницистов, в том числе и нами (рис. 4), при обследовании значительного количества лиц было обнаружено снижение уровня адипонектина в ПК при ИР и СД-2 [58, 103–111]. Однако, к сожалению, в большинстве этих работ не приводятся сведения об измерении объема ЖТ у обследуемых.
При выполнении Нидерландской программы (The Hoor Study), включающей 2484 недиабетических мужчины и женщины в возрасте 50–75 лет, в течение 6,4 года было показано, что высокие уровни адипонектина в ПК ассоциированы со снижением риска развития СД-2, особенно у женщин [101].
Метаанализ 13 проспективных исследований при использовании данных, полученных у 14 598 участников, у которых впоследствии возник СД-2, подтвердил, что высокий уровень адипонектина в ПК коррелирует с низкой частотой риска развития СД-2, а также имеется выраженная обратная зависимость между возникновением диабета и концентрацией адипонектина у всех обследованных [112]. Тем не менее на эту зависимость могут оказывать влияние этнические факторы, пол, а также объем и место локализации ЖТ (висцеральной или подкожной) [3, 113].

Цитокины у нормогликемических лиц с ожирением

Хорошо известно, что характерной особенностью СД-2 является наличие сопутствующих заболеваний, приводящих к ухудшению клинического течения СД-2 и его прогрессированию, а также к повышению процента смертности [15, 114]. Среди этих осложнений наиболее часто встречаются различные заболевания сердечно-сосудистой системы — почти 1/4 случаев [115], почти в 2 раза увеличивается процент инфарктов [116], почечные заболевания — около 40 % [117], ретинопатия — приблизительно в 1/3 случаев (10 % — пролиферативная форма) [118, 119], но все же наиболее часто наблюдается ожирение — почти в 80 % случаев [120, 121]. В то же время следует подчеркнуть, что резкое увеличение в мире количества здоровых нормогликемических лиц с ожирением стало большой проблемой.
Жировая ткань является главным метаболическим и эндокринным органом, сохраняющим энергию, а также гомеостаз глюкозы и липидов в организме [99, 102, 122]. Значительной вехой в изучении патофизиологии ЖТ и природы ожирения стало открытие Lep гена. Ожирение считается сейчас, подобно СД-2, системным низкоградиентным воспалением [17, 123, 124]. Вместе с тем ЖТ имеет значение не только как орган образования и хранения энергии [125, 126], но и как эндокринный орган [122, 123, 127], секретирующий многочисленные жизненно важные соединения, среди которых ключевое место занимают цитокины и гормоны [98, 99, 127–129], контролирующие большинство иммунных реакций и обмен веществ. В то же время цитокины и гормоны ЖТ играют немаловажную роль в регуляции процесса старения организма, т.е. в значительной мере определяют длительность жизни человека.
С 1975 г. по настоящее время количество людей с избыточной массой тела и ожирением утроилось и, по оценке ВОЗ, составляет сейчас в мире 2 млрд человек. В США ожирение установлено у 1/3 взрослого населения. В Великобритании страдает от ожирения 25 % всего населения страны [130]. В настоящее время каждый одиннадцатый человек на нашей планете болеет ожирением [125].
При этом кривая ежегодного глобального увеличения количества больных СД-2 и кривая ежегодного увеличения количества людей, страдающих от ожирения, идут параллельно во многих странах мира [131], в том числе и в Украине [132].
Интерес к изучению роли ЖТ в регуляции иммунитета, особенно цитокинов, у нормогликемических лиц с ожирением усилился в последние десятилетия, так как стало очевидно, что ожирение является одной из главных причин возникновения ИР, а затем и СД-2, тяжести его течения. При определении величины ИМТ обнаружена прямая его корреляция с увеличением процента смертности, особенно у нормогликемических и больных СД-2 женщин [114]. При каждом увеличении ИМТ на 5 кг/м2 смертность увеличивается на 30 % [114, 133].
Резкое увеличение количества людей с избыточной массой тела, особенно с ожирением, является огромным бедствием человечества нынешнего столетия и стало угрожать мировой экономике.
Как известно, ЖТ состоит из адипоцитов, макрофагов, дендритных и других иммунных клеток. При воспалении ЖТ — ожирении происходит усиленная гиперплазия и гипертрофия новосозданных адипоцитов в результате их дифференциации из предшественников, что сопровождается повышением секреции провоспалительных адипокинов (лептин, висфатин, резистин, оментин, грелин) и антивоспалительного адипокина — адипонектина [85].
Макрофаги при ожирении, в большом количестве инфильтрирующие ЖТ, образуют с адипоцитами особые коронообразующие структуры (CLS), которые обладают функциональной взаимосвязью, совместно участвуя в секреции многих воспалительных и противовоспалительных цитокинов, хемокинов и адипокинов [134]. Причем макрофаги функционально неоднородны. Различают два вида макрофагов: провоспалительные — М1, секретируемые ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-17 и др., и антивоспалительные — М2, продуцируемые ИЛ-4, ИЛ-10, ТФРβ и др. При ожирении под воздействием хемокинов количество макрофагов в ЖТ, особенно М1, резко возрастает вследствие усиленной их миграции из других тканей, что приводит к повышению соотношения М1/М2 и, следовательно, нарушению баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами в сторону первых.
Провоспалительные цитокины. Изучению роли провоспалительных цитокинов у нормогликемических лиц с избыточной массой тела посвящены единичные и неоднозначные сообщения, что, по-видимому, объясняется редкими случаями установления «чистого» ожирения, так как тучных лиц без СД трудно дифференцировать от нормогликемических людей со скрытой ИР ввиду наличия нераспознанных вялотекущих хронических низкоградиентных воспалений: атеросклероза, сердечно-сосудистых, почечных и других жирообусловленных заболеваний [135].
Все же, по имеющимся публикациям, содержание провоспалительных цитокинов обнаруживается и у тучных здоровых нормогликемических лиц, но в меньшей степени, чем у полных больных с ИР и СД-2.
По данным D. Guareno et al. (2017), содержание ИЛ-1β в плазме ПК нормогликемических лиц с ожирением (ИМТ = 43,2 ± 0,1 кг/м2) по сравнению с нормогликемическими лицами без ожирения (ИМТ = 22,2 ± 4,0 кг/м2) значительно повышено и составляет 4,9 ± 1,9 пг/мл против 2,4 ± 0,6 пг/мл; p < 0,04, но все же оно менее значительно, чем у больных СД-2 с ожирением (ИМТ = 43,0 ± 0,5 кг/м2) (5,2 ± 2,2 пг/мл) [136]. Как полагают авторы, подобные изменения обусловлены снижением уровня ИЛ-1Ра [137]. 
Имеются также работы, в которых сообщается о повышении уровня провоспалительного цитокина ИЛ-6 (1,042 ± 1,150 пг/мл против 0,86 ± ± 0,31 пг/мл) у нормогликемических людей с избыточной массой тела (ИМТ > 29,0 кг/м2) по сравнению с нормогликемическими лицами с нормальной массой тела (ИМТ < 25,5 кг/м2) [42].
По данным P.A. Kern et al. (2001), у полных здоровых людей (ИМТ > 30–40 кг/м2) содержание ИЛ-6 составляло 2,86 ± 0,23 пг/мл, в то время как у худых нормогликемических лиц (ИМТ < 25,5 кг/м2) — 0,73 ± 0,61 пг/мл [138].
По данным программы DPS, при проспективном обследовании лиц обоих полов с повышенной массой тела (ИМТ > 31,1 ± 4,6 кг/м2) и отрицательными тестами на содержание глюкозы изменение стиля их жизни приводило к снижению показателей ИМТ, что сопровождалось уменьшением концентрации ИЛ-6 в ПК [28]. Достоверное увеличение содержания ИЛ-6 в плазме ПК у тучных нормогликемических лиц (ИМТ = 40,6 ± 9,2 кг/м2) по сравнению с худыми нормогликемическими лицами (ИМТ = 22,7 кг/м2), сопровождаемое резким повышением количества CD4+ Т-клеток в ЖТ, наблюдали E. Fabbrini et al. (2015) [68], что согласуется и с нашими исследованиями [3] (рис. 1). 
Сведения об уровне провоспалительного цитокина ФНОα в ПК нормогликемических лиц с избыточной массой тела по сравнению с нормогликемическими лицами с ИМТ < 25,0 кг/м2 более дискуссионны [3]. Возможно, это связано с тем, что ФНОα, в отличие от ИЛ-6, обладает преимущественно апокринным/паракринным действием, т.е. оказывает более локальное действие в пределах места своего образования и, следовательно, в меньшей степени поступает в циркуляцию, чем ИЛ-6. Все же имеются данные о том, что при соблюдении соответствующего образа жизни и повышении физической нагрузки у нормогликемических тучных пациентов одновременно со снижением ИМТ нормализуется и повышенный уровень ФНОα [139, 140]. 
Публикаций о роли провоспалительного цитокина ИЛ-17 при ожирении, особенно у нормогликемических лиц с ожирением, еще очень мало. Все же имеется сообщение о высокой активности ИЛ-17 у тучных женщин без СД-2 [141].
Убедительным доказательством тесной взаимозависимости между ожирением и уровнем провоспалительных цитокинов является эффективность использования специальных диет. Так, описано, что использование «антивоспалительной» диеты 71 000 женщин с ожирением в течение 20 лет привело к резкому снижению ИМТ, маркеров воспаления и возникновения СД-2 [142].
Антивоспалительные цитокины. Публикации, касающиеся исследования роли антивоспалительных цитокинов у нормогликемических людей с избыточной массой тела/ожирением, единичны. Как уже указывалось, трудно дифференцировать лиц с «чистым» ожирением, особенно морбидным, от нормогликемических полных людей со скрытой ИР или наличием вялотекущих хронических воспалений: атеросклероза, гипертонии, сердечно-сосудистых, почечных и других сопутствующих заболеваний.
В единичных работах, в которых исследованы антивоспалительные цитокины у нормогликемических лиц с ожирением, показано, что блокада рецептора ИЛ-1β (ИЛ-1Ра), приводящая к нейтрализации уровня цитокина ИЛ-1β в ПК, препятствует развитию у них ИР [137].
Немногочисленны также сведения и о роли противовоспалительного цитокина ИЛ-4 при ожирении. Так, имеются только публикации, в которых показано, что при инкубации ИЛ-4 с моноцитами ПК у лиц с ожирением in vitro он тормозит секрецию воспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНОα, значительно повышенных при избытке жира в организме [76, 77]. 
В то же время, по данным I.D. Binisor et al. (2016), у взрослых молодых нормогликемических людей с избыточной массой тела (ИМТ > 25 кг/м2) не отмечалось достоверного повышения уровня ИЛ-4 в ПК по сравнению с больными с нормальным ИМТ [78].
Немногочисленны сведения и о содержании антивоспалительного цитокина ИЛ-10 у нормогликемических лиц с ожирением. Согласно имеющимся публикациям, у нормогликемических лиц с избыточной массой тела, особенно с ожирением, содержание ИЛ-10 в ПК значительно ниже, чем у лиц с нормальным ИМТ, но слабее выражен, чем у больных СД-2 [81–83]. Все же, по данным T. McLaughlin et al. (2002), более низкое содержание ИЛ-10 у нормогликемических лиц с ожирением во многом обусловлено наличием скрытой ИР [135].
Имеются также данные о том, что у тучных нормогликемических женщин при соблюдении строгой диеты и уменьшении массы тела на 5 % наблюдается повышение содержания ИЛ-10 в ПК. Удаление избыточной ЖТ у таких женщин приводит к повышению содержания ИЛ-10 в ПК с 3,41 ± 1,98 пг/мл до 4,63 ± 1,08 пг/мл (p < 0,05) [143].
Тем не менее при исследовании уровня ИЛ-10 в ПК нормогликемических жителей Бразилии с избыточной массой тела (ИМТ < 30 кг/м2) и ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) не было обнаружено уменьшения содержания этого цитокина в ПК. Наоборот, имелось даже некоторое его повышение, что, по мнению авторов, является следствием полиморфизма гена ИЛ-10 у жителей этой страны или, возможно, защитной реакцией на повышение уровня провоспалительных цитокинов [13].
Хемокины. Огромное значение в выяснении роли ЖТ в механизмах развития ИР и патогенезе СД-2 имеет информация о секреторной активности адипоцитов ЖТ, продуцирующих многочисленные хемокины [3, 144]. Особое значение при этом придается хемокинам, осуществляющим транспорт моноцитов из ПК в ЖТ, которые затем трансформируются в М1- и М2-макрофаги [145].
Установлено, что повышенный уровень ряда хемокинов в ПК наблюдается и у нормогликемических лиц с ожирением, но в несколько меньшей степени, чем при СД-2. В то же время показано, что повышенный уровень хемокина CCL-2 в ПК предшествует развитию ожирения у нормогликемических лиц, у которых в последующем появляется риск развития метаболического синдрома (МС) и СД-2 [146–148]. Выявлена прямая зависимость между уровнем CCL-2 и ИР в ПК, т.е. дефицит CCL-2 значительно уменьшает ИР [149, 150].
Имеются также работы, в которых описано, что для нормогликемических лиц с ожирением характерен также повышенный уровень хемокина CCL5/RANTES, способствующего возникновению ИР и СД-2 [10]. Повышенный уровень хемокина CCL8 часто предшествует развитию СД-2 у нормогликемического человека [92]. По данным R. Shah et al. (2011), большую роль в возникновении СД-2 у нормогликемического человека с ожирением играет система (CX3CL-1-CX3CP-1) хемокина фракталкина [96].
Адипокины. Выяснение функции главных адипокинов, особенно лептина и адипонектина, в организме здорового человека имеет первостепенное значение не только для понимания их роли в возникновении ожирения, но и для выяснения патогенеза многих жирообусловленных заболеваний (атеросклероз, сердечно-сосудистые, нефропатии, некоторые злокачественные новообразования и др.), и прежде всего СД-2. Как известно, провоспалительный адипокин лептин и антивоспалительный адипокин адипонектин наряду с локальным обладают и дистантным — эндокринным действием, поэтому многие видные ученые даже считают их гормонами [98, 99]. Физиологической роли лептина и адипонектина у человека в последние годы посвящен ряд обстоятельных обзоров [98, 99, 102]. Поэтому в настоящем обзоре будет очень кратко представлена только общая информация о содержании и функции лептина и адипонектина у нормогликемических людей. Вместе с тем при оценке имеющихся публикаций по этому вопросу надо быть очень осторожными, так как многие люди, особенно пожилые нормогликемические, считающие себя здоровыми, могут иметь скрытую ИР и многочисленные хронические вялотекущие низкоградиентные заболевания (ранний атеросклероз, сердечно-сосудистая недостаточность и др.).
Согласно данным I.S. Faroogi, S. O’Raily (2009), уровень лептина в плазме ПК у здорового нормогликемического человека ассоциирован с величиной массы тела, т.е. чем она выше, тем более высокое содержание лептина имеет гендерное различие [151]. Особенно высокое содержание лептина описано у нормогликемических тучных женщин [152].
Определение повышенного содержания лептина у здорового человека является самым достоверным биологическим маркером массы ЖТ и риска развития у него морбидного ожирения [109, 153, 154]. Подобные изменения уровня лептина у нормогликемических лиц с ожирением наблюдалось и нами (рис. 3) [3].
Имеется также ряд работ, в которых у практически здоровых нормогликемических лиц с ожирением описано снижение уровня в ПК другого важнейшего адипокина — адипонектина (рис. 4) [3, 98, 102]. Особенно значительная гипоаденопения наблюдается у женщин с избыточной массой тела [111]. Выраженное снижение уровня адипонектина описано также у нормогликемических пациентов с низкой ИР и высоким ИМТ (33,9 ± 0,7 нг/мл) по сравнению с нормогликемическими лицами с низким ИМТ (20,5 ± 0,3) и низкой ИР (p < 0,0001) [85].

Цитокины у больных СД-2 с повышенной массой тела/ожирением

Многолетними наблюдениями, в том числе и нашими, показано, что характерной особенностью больных СД-2 является наличие у них ряда сопутствующих заболеваний, что значительно повышает процент смертности [114]. Среди таких осложнений наиболее часто, как уже указывалось, встречается ожирение — почти в 80 % случаев [120, 121]. В то же время достоверно показано, что избыток ЖТ в организме человека является одним из ведущих патофизиологических причин риска развития СД-2 [98, 125, 126, 155]. В последние годы подтверждено, что ключевую роль в механизме развития ИР и СД-2 играет иммунная система, особенно различные цитокины. Однако многие вопросы формулы ЖТ → ИР → СД-2 еще не совсем ясны.
Провоспалительные цитокины. Для подавляющего большинства пациентов с предиабетом (HbA1c ≥ 5,7–6,4 %), и особенно больных СД-2 с сопутствующим ожирением (ИМТ ≥ 30,0 кг/м2), характерен более высокий уровень провоспалительных цитокинов, чем у больных СД-2 с нормальной массой тела.
Так, у тучных больных СД-2 по сравнению с худыми больными выявлено более высокое содержание ИЛ-1β в ПК [124, 136]. У больных СД-2 с ожирением описано также снижение концентрации в ПК рецептора-антагониста ИЛ-1β, блокирующего цитокин ИЛ-1β [29, 38, 39]. Имеется также сообщение, что повышение уровня ИЛ-1Ра у нормогликемических лиц с ожирением может предшествовать развитию у них ИР [137].
Сообщается также, что после бариатрической хирургии — удаления висцеральной ЖТ, у больных СД-2 с ожирением происходит снижение уровня ИЛ-1β в ПК, что является следствием снижения количества макрофагов, инфильтрирующих ЖТ, являющуюся источником секреции ИЛ-1β [156]. Вместе с тем имеются также данные о том, что после удаления избытка ЖТ вокруг желудка после бариатрической хирургии наблюдалась нормализация ИР [157].
У тучных больных СД-2 описано особенно высокое содержание в ПК и другого классического провоспалительного цитокина — ИЛ-6 [3, 13, 43, 44, 45, 81, 158, 159]. Как видно из рис. 1, очень значительное повышение содержания ИЛ-6 в ПК у больных СД-2 с сопутствующим ожирением (ИМТ > 35,0 кг/м2) наблюдалось и нами [3].
По мнению ряда авторов, такое значительное повышение ИЛ-6 в ПК больных СД-2 с сопутствующим ожирением всецело обусловлено избыточной ЖТ [42, 43, 138]. В то же время N. Sattar et al. (2008), делая обзор литературы по этому вопросу до 2008 г., приходят к заключению, что для больных СД-2 с ожирением действительно характерно стойкое повышение уровня ИЛ-6 в ПК, но оно в значительной степени специфично для СД-2, а не полностью зависимо от степени ожирения [109].
Особенным свойством ИЛ-6 является его полифункциональность. Недавно появилось несколько публикаций, в которых экспериментально и клинически показано, что провоспалительный цитокин ИЛ-6 играет ключевую роль также в гомеостазе глюкозы, регулируя уровень инсулина в организме [49, 160]. Было установлено, что ИЛ-6 усиливает продукцию скелетными мышцами инкретинового гормона — ГПП-1, который стимулирует L-клетки тонкого кишечника, приводя к повышению продукции инсулина панкреатическими бета-клетками, и тормозит продукцию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы [50]. На основании данных, полученных H. Ellingsgaard et al. (2020), делается заключение, что ИЛ-6 играет кардинальную роль в регуляции ГПП-1 у полных людей и больных СД-2 [160]. 
Многими авторами [3, 14, 43, 155, 159, 161, 162] описан также более высокий уровень содержания провоспалительного цитокина ФНОα в ПК больных СД-2 с сопутствующим ожирением, чем у больных СД-2 с нормальным ИМТ (рис. 2). 
Одним из важных доказательств того, что повышение уровня ФНОα при СД-2 во многом обусловлено сопутствующим ожирением, являются данные о том, что соблюдение соответствующего образа жизни, диеты и активной физической нагрузки, вызывающее снижение массы тела у тучных больных СД-2, одновременно приводит и к нормализации уровня ФНОα [10, 163–165].
Однако при исследовании ФНОα в ПК больных СД-2 с ожирением в Бразилии не было обнаружено изменения содержания этого цитокина, что авторы объясняют большой поляризацией гена ФНОα, характерной для людей различных рас [14].
У пациентов с ИР и больных СД-2 с сопутствующим ожирением описано также значительное повышение провоспалительного цитокина ИЛ-17, особенно у тучных женщин [68, 72, 156, 166]. Считают, что это в основном обусловлено резким увеличением при ИР и СД-2 количества CD4+ Т-клеток, являющихся родоначальниками Th17-клеток, которые считаются одними из главных клеток, секретирующих цитокин ИЛ-17 [68, 156]. Так, по данным E. Fabbrini et al. (2013), у тучных пациентов с ИР по сравнению с худыми пациентами количество Th17-клеток увеличено в 3–10 раз [68].
Антивоспалительные цитокины. Данные о содержании антивоспалительного цитокина ИЛ-4 у больных СД-2 с ожирением единичны. Согласно сообщению I.D. Binisor et al. (2016), у молодых людей с СД-2 и избыточной массой тела отмечалось выраженное повышение содержания ИЛ-4 в ПК по сравнению с таковым у нормогликемических лиц (0,466 ± 0,373 против 0,380 ± 0,402 пг/мл; p < 0,0001). Имеется также сообщение A. Williams et al. (2020), в котором показано, что у афроамериканских женщин, больных СД-2, наблюдалось значительное повышение ИЛ-4 в ПК [14]. В то же время имеются исследования, в которых выявлено значительное нарушение поляризации гена ИЛ-4 у больных СД-2 с ожирением [74].
Несколько большее число публикаций посвящено антивоспалительному цитокину ИЛ-10. Согласно исследованиям большинства авторов [81–83, 167, 168], у пациентов с ИР и больных СД-2 с сопутствующим ожирением, особенно у женщин, наблюдалось более выраженное снижение содержания ИЛ-10, чем у больных с нормальным ИМТ.
По данным M. Bluher et al. (2005), содержание ИЛ-10 в ПК лиц с ИР и ожирением составляло 1,1 ± 1,0 пг/мл, в то время как у больных СД-2 с ожирением — 0,78 ± 0,90 пг/мл (p < 0,01), а в контроле — 2,8 ± 1,4 пг/мл (p < 0,05) [81]. Менее выраженное уменьшение содержания ИЛ-10 в ПК отмечалось также и у больных СД-2 с ожирением в Бразилии [13]. Показано также, что у тучных пациентов с низкоградиентным воспалением и ИР редукция висцеральной ЖТ приводила к уменьшению ИР и значительному повышению уровня ИЛ-10 в ПК [143]. 
Однако имеются публикации и противоположного характера, в которых, наоборот, описано повышение содержания ИЛ-10 в ПК больных СД-2 с сопутствующим ожирением. Такое повышение уровня продукции ИЛ-10 в ПК больных СД-2 с сопутствующим ожирением объясняется авторами поляризацией гена этого антивоспалительного цитокина и компенсаторной защитной реакцией ИЛ-10 на повышение уровня провоспалительных цитокинов [13].
Хемокины. Для пациентов с ИР и СД-2 с ожирением характерно повышение содержания почти всех известных хемокинов, но наиболее высокий уровень наблюдается у CCL2/MCP1 [52, 147, 148, 167], CCL4/MIP4 [91], CCL5/RANTES [10, 134], CXCL8/ИЛ-8 [40, 93] и особенно у CX3CL1/фракталкина [14, 52, 96, 159, 167] и ИЛ-16 [9].
Адипокины. Выяснению роли адипокинов (особенно лептина и адипонектина) в патогенезе предиабета и диабета, осложненных ожирением, посвящено несколько обстоятельных обзоров известных ученых, впервые открывших эти цитокины [98, 99, 102], в которых показано, что у больных СД-2 с сопутствующей избыточной массой тела/ожирением имеется выраженное повышение главного провоспалительного адипокина — лептина, характеризующееся половым диморфизмом [3, 44, 58, 59, 101, 103, 104, 143, 169–171]. Наиболее высокая гиперлептинемия обнаружена у тучных женщин, больных СД-2 и гестационным диабетом [154, 172]. Достоверное повышение содержания и половой диморфизм лептина в ПК у больных СД-2 с ожирением, особенно у женщин, наблюдались, как видно из рис. 3, и нами [3, 58].
Недавно на основании обследования большого количества юношей моложе 20 лет с ИР и больных СД-2 с сопутствующим ожирением было также обнаружено значительное повышение уровня лептина в ПК по сравнению с контрольной группой здоровых юношей [125].
Одновременно у больных СД-2 с ожирением было обнаружено выраженное снижение другого адипокина — адипонектина, обладающего противоположным лептину антивоспалительным действием, секретируемого исключительно адипоцитами [98]. Большинством клиницистов при обследовании огромного количества пациентов с ИР, МС или СД-2 с сопутствующим ожирением было обнаружено выраженное снижение уровня адипонектина в ПК [47, 105, 111, 113, 173–177]. Причем значительное снижение уровня адипонектина было также описано и у юношей с СД-2 с сопутствующим ожирением [57].
I.Y. Kim et al. (2013) провели многолетнее проспективное исследование содержания адипонектина в ПК нормогликемических лиц с избыточной массой тела без МС, у которых в среднем через 2,6 года возник МС. Было обнаружено, что у лиц, у которых возник МС, содержание адипонектина было достоверно (p < 0,001) ниже, чем у тех, у кого МС не развился [174]. В дальнейшем Y.I. Kim et al. (2019) было показано, что у этих пациентов спустя годы после развития ИР и возникновения СД-2 снижение содержания адипонектина в ПК по сравнению с таковым у нормогликемических лиц оказалось еще более выражено (p < 0,0001) [85].
Согласно нашим исследованиям, как видно из рис. 4, у тучных больных СД-2 (ИМТ > 30,0 кг/м2), как мужчин, так и женщин, отмечалось более значительное снижение уровня адипонектина в ПК по сравнению с худыми больными (ИМТ < 25,0 кг/м2) [2, 47].
В проведенных нами исследованиях, как видно из рис. 4, не имелось достоверных (p > 0,05) изменений содержания адипонектина в ПК у больных СД-2, как у мужчин, так и у женщин, с нормальной массой тела (ИМТ < 25,0 кг/м2) по сравнению с нормогликемическими лицами с таким же ИМТ. Однако у лиц с предиабетом и ожирением (ИР и МС) с ИМТ > 35,0 кг/м2 и клинически выраженным СД-2 и ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) отмечалось, как видно из рис. 4, выраженное уменьшение содержания адипонектина в ПК (p < 0,001) [3, 47].
В то же время следует отметить, что, хотя прошло уже более 30 лет после открытия адипонектина [98], он остается «неуловимой молекулой» [99]. При последующих его клинических исследованиях был обнаружен парадоксальный факт: при чрезмерно высокой его концентрации в ПК у больных с СД-2, особенно с ожирением, наступает ухудшение состояния сердечно-сосудистой системы, за которым неизменно следует смерть пациента. Механизм этого парадоксального эффекта остается пока неизвестным [178, 179].

Заключение

Обобщение данных литературы и результатов собственных исследований дает основание считать, что для больных СД-2 характерен повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНОα), а также адипокина лептина в ПК, что согласуется с существующей в настоящее время гипотезой, что СД-2 является иммунозависимым воспалительным заболеванием. В то же время в организме человека одновременно существует и другая антивоспалительная противодиабетическая система, включающая в себя антивоспалительные цитокины ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФРβ и адипокин адипонектин. На основании этого высказывается мнение [13, 72], что у здоровых нормогликемических лиц наблюдается баланс между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами. При развитии СД-2 происходит нарушение баланса в сторону провоспалительных цитокинов.
Однако при определении воспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 в ПК больных СД-2 не было обнаружено четкого изменения их содержания. В то время как у большинства больных обнаруживалось достоверное снижение ИЛ-10, содержание ИЛ-4 было даже повышенным, хотя в опытах in vitro ИЛ-4 предотвращал цитотоксическое действие провоспалительных цитокинов на островки Лангерганса. Полагают, что этот парадоксальный эффект ИЛ-4 в организме человека объясняется компенсаторным защитным действием ИЛ-4 на подъем уровня провоспалительных цитокинов при СД-2.
В то же время повышенное содержание провоспалительных цитокинов описано также и у нормогликемических лиц с ожирением, особенно морбидным. В связи с этим возникает вопрос: в какой мере наблюдаемое повышение содержания провоспалительных цитокинов у большинства больных СД-2 обусловлено самим заболеванием СД-2, а в какой — наличием сопутствующего ожирения. 
Проведенные нами исследования провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНОα) в подгруппах больных СД-2 и нормогликемических лиц с различным ИМТ (< 25,0; > 25,9; > 30,0 и > 35,0 кг/м2) показали, что очень небольшое, но достоверное повышение содержания провоспалительных цитокинов наблюдается даже у худых больных СД-2 с ИМТ < 25,0 кг/м2. Более значительное повышение уровня этих цитокинов у больных СД-2 и группы нормогликемических лиц происходит при увеличении ИМТ, особенно при значительном (преимущественно морбидном) ожирении (ИМТ > 30,0 кг/м2), но степень этого повышения более значительна у больных СД-2, чем у лиц с нормогликемией.
Таким образом, на основании собственных исследований и анализа публикаций других авторов можно считать, что повышение уровня провоспалительных цитокинов у большинства больных СД-2 является результатом потенцирования факторов, характерных для патогенеза СД-2, плюс ожирение. 
Вместе с тем имеющаяся на сегодня информация показывает, что у нормогликемических лиц с ожирением через некоторое время обычно возникала ИР, после которой у части из них развивался клинически выраженный СД-2. На основании этого высказывается мнение, что в патофизиологическом механизме развития СД-2 ведущую роль играет ИР, зарождающаяся в ЖТ, то есть все происходит по формуле: ЖТ →  ИР → предиабет → СД-2 [98, 125].
Все же вопрос, что является начальным звеном в механизме возникновения СД-2 — увеличение массы тела или воспаление, сопровождаемое повышением уровня провоспалительных цитокинов, остается пока открытым. По-видимому, можно согласиться с мнением C.S. Hotamisligil (2005), что метаболизм и иммунитет тесно связаны между собой, т.е. являются двумя сторонами одной медали [155]. 
Приведенные выше сведения могут также служить одним из объяснений того, почему у больных СД-2 и ожирением дополнительное инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2 вызывает гипервоспаление, сопровождаемое очень высоким уровнем провоспалительных цитокинов, т.е. состоянием, обозначаемым как «цитокиновый шторм» [180, 181]. Они наводят на мысль, что этот феномен обусловлен тем, что у таких больных (СД-2 + ожирение + COVID-19) происходит дальнейшее суммирование и потенцирование уже имеющегося воспалительного процесса (выявление биомаркеров воспаления и провоспалительных цитокинов) у больных СД и ожирением еще до их заражения COVID-19, что ведет к значительному повышению процента смертности [182–184]. В подтверждение этого говорят также данные о том, что использование препарата метформина, обладающего, кроме глюкозоснижающего, и противовоспалительным действием [71], оказывает благоприятное лечебное действие при СД и ожирении, осложненных COVID-19, приводя к снижению смертности [184].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
 
Получено/Received 04.10.2021
Рецензировано/Revised 02.11.2021
Принято в печать/Accepted 09.11.2021

Список литературы

  1. Paul U.Ye. Immunologiia. Tom 1 [Immunology. Vol. 1]. Moskva: Mir, 1987–1988. 472 p. (in Russian).
  2. Vozianov A.F., Butenko A.K., Zak K.P. Cytokines. Biological and antitumor properties. Kiev: Naukova Dumka, 1998. 320 p. (in Russian).
  3. Zak K.P., Tron’ko N.D., Popova V.V., Butenko A.K. Diabetes mellitus. Immunity. Cytokines. Kiev: Knyga-pljus, 2015. 485 p. (in Russian).
  4. Tron'ko M.D., Zak K.P. Current advances in clinical pathophysiology in the study of the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus in humans. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2019. 15(6). 422-34. doi: 10.22141/2224-0721.15.6.2019.185403 (in Russian).
  5. O'Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010, Feb. 26. 327(5969). 1098-102. doi: 10.1126/science.1178334.
  6. Sabat I.E., Lindsey A.P., Membere A., Anderson A., Ahmad A., King E., Bolunmez B. Invisible disabilities: unique strategies for workplace allies. Industrial and Organizational Psychology. 2014, Jun. 7(2). 259-65. https:// doi.org/10.1111/iops.12145.
  7. Zak K.P., Gruzov M.I., Khomenko B.M., Shlyakhovenko V.S. Ultrastructure of large granulo-containing lymphocytes of human blood. Doklady AN URSR. 1983. 4. 73-7.
  8. Hedjazifar S., Khatib Shahidi R., Hammarstedt A., Bonnet L., Church C., Boucher J. et al. The novel adipokine gremlin 1 antagonizes insulin action and is increased in type 2 diabetes and NAFLD/NASH. Diabetes. 2020, Mar. 69(3). 331-41. doi: 10.2337/db19-0701.
  9. Kondratska I., Melnichenko S., Mankovsky B., Zak K. Serum interleukin-16 levels in patients with metabolic syndrome and diabetes mellitus. J. Clin. Lipidology. 2008. 2(5). 104. 
  10. Mello V.D.F., Kolehmainen M., Schwab U., Mager U., Laaksonen D.E., Pulkkinen L. et al. Weight reduction decreases TNF-α and increases IL-6 gene expression in lymphocytes in subjects with metabolic syndrome — the GENOBIN study. Diabetologia. 2006. 49(Suppl. 1). 466. http://hdl.handle. net/10183/11324.
  11. Zhang Z., Yuan W., Sun L., Szeto F.L., Wong K.E., Li X. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 targeting of NF-kappaB suppresses high glucose-induced MCP-1 expression in mesangial cells. Kidney Int. 2007, Jul. 72(2). 193-201. doi: 10.1038/sj.ki.5002296.
  12. Badr E., Assar M., Elshayeb E.I., Fath El-Bab S., El-Kousy S. A preliminary study of the relation between IL-4 and hypertension in type II diabetes mellitus. Mol. Biol. Rep. 2018, Dec. 45(6). 1967-1972. doi: 10.1007/s11033-018-4349-7. 
  13. Rodrigues K.F., Pietrani N.T., Bosco A.A., Campos F.M.F., Sandrim V.C., Gomes K.B. IL-6, TNF-α, and IL-10 levels/polymorphisms and their association with type 2 diabetes mellitus and obesity in Brazilian individuals. Arch. Endocrinol. Metab. 2017, Sept-Oct. 61(5). 438-46. doi: 10.1590/2359-3997000000254.
  14. Williams A., Greene N., Kimbro K. Increased circulating cytokine levels in African American women with obesity and elevated HbA1c. Cytokine. 2020 Apr. 128. 154989. doi: 10.1016/j.cyto.2020.154989.
  15. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. Brussels, Belgium: 2019. Available at: https. //www.diabetesatlas.org.
  16. Bommer C., Sagalova V., Heesemann E., Manne-Goehler J., Atun R., Bärnighausen T. et al. Global economic burden of diabetes in adults: Projections from 2015 to 2030. Diabetes Care. 2018, May. 41(5). 963-70. doi: 10.2337/dc17-1962. 
  17. Donath M.Y. Multiple benefits of targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia. 2016, Apr. 59(4). 679-82. doi: 10.1007/s00125-016-3873-z.
  18. Donath M.Y., Shoelson S.E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2011, Feb. 11(2). 98-107. doi: 10.1038/nri2925.
  19. Netea M.G., Balkwill F., Chonchol M., Cominelli F., Donath M.Y., Giamarellos-Bourboulis E.J. et al. A guiding map for inflammation. Nat. Immunol. 2017, Jul. 19. 18(8). 826-31. doi: 10.1038/ni.3790. Erratum in: Nat. Immunol. 2021, Feb. 22(2). 254. 
  20. Duncan B.B., Schmidt M.I., Pankow J.S., Ballantyne C.M., Couper D., Vigo A. et al. Low-grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes. 2003, Jul. 52(7). 1799-805. doi: 10.2337/diabetes.52.7.1799. 
  21. Hu F.B., Meigs J.B., Li T.Y., Rifai N., Manson J.E. Inflammatory markers and risk of developing type 2 diabetes in women. Diabetes. 2004, Mar. 53(3). 693-700. doi: 10.2337/diabetes.53.3.693.
  22. Furmanova O.V., Zak K.P., Popova V.V., Tron’ko N.D. Blood leukocyte composition and neutrophils to lymphocyte ratio in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus depending on the degree of overweight/obesity. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2020. 16(7). 526-33. doi: 10.22141/2224-0721.16.7.2020.219006 (in Russian).
  23. Alexandraki K., Piperi C., Kalofoutis C., Singh J., Alaveras A., Kalofoutis A. Inflammatory process in type 2 diabetes: The role of cytokines. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006, Nov. 1084. 89-117. doi: 10.1196/annals.1372.039.
  24. Dinarello C.A., Donath M.Y., Mandrup-Poulsen T. Role of IL-1beta in type diabetes. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010. Aug. 17(4). 314-21. doi: 10.1097/MED.0b013e32833bf6dc.
  25. Mirza S., Hossain M., Mathews C., Martinez P., Pino P., Gay J.L. et al. Type 2-diabetes is associated with elevated levels of TNF-alpha, IL-6 and adiponectin and low levels of leptin in a population of Mexican Americans: a cross-sectional study. Cytokine. 2012, Jan. 57(1). 136-42. doi: 10.1016/j.cyto.2011.09.029. 
  26. Donath M.Y., Dalmas É., Sauter N.S., Böni-Schnetzler M. Inflammation in obesity and diabetes: islet dysfunction and therapeutic opportunity. Cell Metab. 2013, Jun. 4. 17(6). 860-72. doi: 10.1016/j.cmet.2013.05.001.
  27. Guarino D., Antonioli L., Fornai M., Pellegrini C., Blandizzi C., Anselmino M. et al. Diabetes, obesity and inflammation: Persistence of elevated IL-1b after bariatric surgery. Diabetologia. 2017. 60 (Suppl. 1). 1-97.
  28. Herder C., Zierer A., Koenig W., Roden M., Meisinger C., Thorand B. Transforming growth factor-beta1 and incident type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA case-cohort study, 1984–2002. Diabetes Care. 2009, Oct. 32(10). 1921-3. doi: 10.2337/dc09-0476.
  29. Larsen C.M., Faulenbach M., Vaag A. et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2007, Apr. 12. 356(15). 1517-26. doi: 10.1056/NEJMoa065213.
  30. Mandrup-Poulsen T. Interleukin-1 antagonism: a study companion for immune tolerance induction in type 1 diabetes? Diabetes. 2014, Jun. 63(6). 1833-5. doi: 10.2337/db14-0371.
  31. Pham M.N., Hawa M.I., Pfleger C., Roden M., Schernthaner G., Pozzilli P. et al. Pro- and anti-inflammatory cytokines in latent autoimmune diabetes in adults, type 1 and type 2 diabetes patients: Action LADA 4. Diabetologia. 2011, Jul. 54(7). 1630-8. doi: 10.1007/s00125-011-2088-6. Epub 2011 Feb 24. Erratum in: Diabetologia. 2012 Feb. 55(2). 534. Scherbaum W. [corrected to Scherbaum W.A.]. 
  32. Spranger J., Kroke A., Möhlig M., Hoffmann K., Bergmann M.M., Ristow M. et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes. 2003, Mar. 52(3). 812-7. doi: 10.2337/diabetes.52.3.812.
  33. Wannamethee S.G., Papacosta O., Lawlor D.A., Whincup P.H., Lowe G.D., Ebrahim S., Sattar N. Do women exhibit greater differences in established and novel risk factors between diabetes and non-diabetes than men? The British Regional Heart Study and British Women’s Heart Health Study. Diabetologia. 2012, Jan. 55(1). 80-7. doi: 10.1007/s00125-011-2284-4. 
  34. Jafar N., Edriss H., Nugent K. The effect of short-term hyperglycemia on the innate immune system. Am. J. Med. Sci. 2016, Feb. 351(2). 201-11. doi: 10.1016/j.amjms.2015.11.011. 
  35. Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol. 2004, Jan. 25(1). 4-7. doi: 10.1016/j.it.2003.10.013. 
  36. Banerjee M., Saxena M. Interleukin-1 (IL-1) family of cytokines: role in type 2 diabetes. Clin. Chim. Acta. 2012, Aug. 16. 413(15-16). 1163-70. doi: 10.1016/ j.cca.2012.03.021.
  37. Dror E., Dalmas E., Meier D.T., Wueest S., Thévenet J., Thienel C. et al. Postprandial macrophage-derived IL-1β stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation. Nat. Immunol. 2017, Mar. 18(3). 283-92. doi: 10.1038/ni.3659.
  38. Herder C., Brunner E., Tabak A. Elevated levels of the anti-inflammatory interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) precede, but do not prevent, the onset of type 2 diabetes (The Whitehall II Study). In: Minutes of The 43rd General Assembly of The European Association for The Study of Diabetes. Diabetologia. 2008. 51(Suppl. 1). 313. doi: 10.1007/s00125-008-1117-6.
  39. Carstensen M., Herder C., Kivimäki M., Jokela M., Roden M., Shipley M.J. et al. Accelerated increase in serum interleukin-1 receptor antagonist starts 6 years before diagnosis of type 2 diabetes: Whitehall II prospective cohort study. Diabetes. 2010, May. 59(5). 1222-7. doi: 10.2337/db09-1199. 
  40. Herder C., Baumert J., Thorand B., Martin S., Löwel H., Kolb H., Koenig W. Elevated systemic chemokine concentrations precede the incidence of coronary heart disease and type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA Augsburg study, 1984–2002. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, Sep. 26(9). 2147-52. doi: 10.1161/01.ATV.0000235691.84430.86. 
  41. Urwyler S.A., Schuetz P., Ebrahimi F., Donath M.Y., Christ-Crain M. Interleukin-1 antagonism decreases cortisol levels in obese individuals. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017, May 1. 102(5). 1712-8. doi: 10.1210/jc.2016-3931.
  42. Cartier A., Lemieux I., Alméras N., Visceral obesity and plasma glucose-insulin homeostasis: contributions of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in men. Diabetologia. 2007. 50(Suppl. 1). 270. 
  43. Goyal R., Faizy A.F., Siddiqui S.S., Singhai M. Evaluation of TNF-α and IL-6 levels in obese and non-obese diabetics: pre- and postinsulin effects. N. Am. J. Med. Sci. 2012, Apr. 4(4). 180-4. doi: 10.4103/1947-2714.94944. 
  44. Hansen D., Dendale P., Beelen M., Jonkers R.A., Mullens A., Corluy L. et al. Plasma adipokine and inflammatory marker concentrations are altered in obese, as opposed to non-obese, type 2 diabetes patients. Eur. J. Appl. Physiol. 2010, Jun. 109(3). 397-404. doi: 10.1007/s00421-010-1362-5.
  45. Herder C., Zierer A., Koenig W. Elevated serum levels of transforming growth factor-beta1 (TGFbeta-1) precede the development of type 2 diabetes: MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984–2002. Diabetologia. 2009. 52 (Suppl. 1). A-837. 
  46. Thorand B., Kolb H., Baumert J., Koenig W., Chambless L., Meisinger C. et al. Elevated levels of interleukin-18 predict the development of type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA Augsburg Study, 1984–2002. Diabetes. 2005, Oct. 54(10). 2932-8. doi: 10.2337/diabetes.54.10.2932.
  47. Zak K.P., Mankovsky B.N., Kondratska I.N. et al. Immunity in patients with type 2 diabetes mellitus with concomitant metabolic syndrome/obesity. Communication 1. Composition of blood leukocytes, immunophenotype of lymphocytes, and ultrastructure of neutrophils. Endokrynologia. 2013. 18(1). 27-36 (in Russian). 
  48. Ellingsgaard H., Hauselmann I., Schuler B., Habib A.M., Baggio L.L., Meier D.T. et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells. Nat. Med. 2011, Oct. 30. 17(11). 1481-9. doi: 10.1038/nm.2513.
  49. Wueest S., Laesser C.I., Böni-Schnetzler M., Item F., Lucchini F.C., Borsigova M. et al. IL-6-type cytokine signaling in adipocytes induces intestinal GLP-1 secretion. Diabetes. 2018, Jan. 67(1). 36-45. doi: 10.2337/db17-0637. 
  50. Orlenko V.L., Zak K.P. Treatment with glucagon-like peptide-1 analogues: a breakthrough in diabetes mellitus type 2 therapy. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2014. (60). 112-7. doi: 10.22141/2224-0721.4.60.2014.76690 (in Russian).
  51. Wang X., Bao W., Liu J., Ouyang Y.Y., Wang D., Rong S. et al. Inflammatory markers and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2013, Jan. 36(1). 166-175. doi: 10.2337/dc12-0702.
  52. Daniele G., Guardado Mendoza R., Winnier D., Fiorentino T.V., Pengou Z., Cornell J. et al. The inflammatory status score including IL-6, TNF-α, osteopontin, fractalkine, MCP-1 and adiponectin underlies whole-body insulin resistance and hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2014, Feb. 51(1). 123-31. doi: 10.1007/s00592-013-0543-1. 
  53. Hang H., Yuan S., Yang Q., Yuan D., Liu Q. Multiplex bead array assay of plasma cytokines in type 2 diabetes mellitus with diabetic retinopathy. Mol. Vis. 2014, Aug 4. 20. 1137-45. PMID: 25253986; PMCID: PMC4124102. 
  54. Kopecky J., Krusinova E., Wohl P. Effect of 24-hour hypertriglyceridaemia on tumor necrosis factor alpha and resistin in type 2 diabetes and healthy subjects. Diabetologia. 2008. 51(Suppl. 1). 322.
  55. Lindmark S., Burén J., Eriksson J.W. Insulin resistance, endocrine function and adipokines in type 2 diabetes patients at different glycaemic levels: potential impact for glucotoxicity in vivo. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006, Sep. 65(3). 301-9. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02593.x. 
  56. Mishima Y., Kuyama A., Tada A., Takahashi K., Ishioka T., Kibata M. Relationship between serum tumor necrosis factor-alpha and insulin resistance in obese men with Type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract. 2001, May. 52(2). 119-23. doi: 10.1016/s0168-8227(00)00247-3.
  57. Su S.C., Pei D., Hsieh C.H., Hsiao F.C., Wu C.Z., Hung Y.J. Circulating pro-inflammatory cytokines and adiponectin in young men with type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2011, Jun. 48(2). 113-9. doi: 10.1007/s00592-009-0171-y. 
  58. Zak K.P., Mankovsky B.N., Melnichenko S.V. et al. Immunity in patients with type 2 diabetes mellitus in complex with concomitant metabolic syndrome/obesity. Communication 2. Role of adipocytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, leptin and adiponectin). Endokrynologia. 2013. 18(2). 26-32 (in Russian). 
  59. Zak K.P., Furmanova O.V. Immune and anti-inflammatory factors in the mechanism of therapeutic effect of metformin in type 2 diabetes mellitus (analytical review including the results of own researches). Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2018. 14(2). 173-81. doi: 10.22141/2224-0721.14.2.2018.130564 (in Ukrainian).
  60. Zhao Z., Tang X., Song K., Li X., Zhang Y. Association of -308G/A and -238G/A polymorphisms of TNF-α and osteosarcoma risk. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, Apr. 1. 8(4). 4177-81. 
  61. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R., Turner H., Murphy T.L., Murphy K.M., Weaver C.T. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat. Immunol. 2005, Nov. 6(11). 1123-32. doi: 10.1038/ni1254.
  62. Park H., Li Z., Yang X.O., Chang S.H., Nurieva R., Wang Y.H. et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat. Immunol. 2005, Nov. 6(11). 1133-41. doi: 10.1038/ni1261.
  63. Zak K.P., Popova V.V. The role of IL-17 in the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus in humans. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2018. 14(5). 514-21. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142690 (in Russian).
  64. Fatima N., Faisal S.M., Zubair S., Siddiqui S.S., Moin S., Owais M. Emerging role of nterleukins IL-23/IL-17 axis and biochemical markers in the pathogenesis of type 2 diabetes: association with age and gender in human subjects. Int. J. Biol. Macromol. 2017, Dec. 105(Pt 1). 1279-88. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2017.07.155.
  65. Fores J.P., Crisostomo L.G., Orii N.M., Santos A.S., Fukui R.T., Matioli S.R. et al. Th17 pathway in recent-onset autoimmune diabetes. Cell. Immunol. 2018, Feb. 324. 8-13. doi: 10.1016/j.cellimm.2017.11.005. 
  66. Zhang C., Xiao C., Wang P., Xu W., Zhang A., Li Q., Xu X. The alteration of Th1/Th2/Th17/Treg paradigm in patients with type 2 diabetes mellitus: Relationship with diabetic nephropathy. Hum. Immunol. 2014, Apr. 75(4). 289-96. doi: 10.1016/j.humimm.2014.02.007.
  67. Chen C., Shao Y., Wu X., Huang C., Lu W. Elevated interleukin-17 levels in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Biochem. Physiol. 2016. 5(206). 2-10. doi: 10.4172/2168-9652.1000206.
  68. Fabbrini E., Cella M., McCartney S.A., Fuchs A., Abumrad N.A., Pietka T.A. et al. Association between specific adipose tissue CD4+ T-cell populations and insulin resistance in obese individuals. Gastroenterology. 2013, Aug. 145(2). 366-74.e1-3. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.010. 
  69. Ohashi K., Ouchi N., Matsuzawa Y. Anti-inflammatory and anti-atherogenic properties of adiponectin. Biochimie. 2012, Oct. 94(10). 2137-42. doi: 10.1016/j.biochi.2012.06.008.
  70. Roohi A., Tabrizi M., Abbasi F., Ataie-Jafari A., Nikbin B., Larijani B. et al. Serum IL-17, IL-23, and TGF-β levels in type 1 and type 2 diabetic patients and age-matched healthy controls. Biomed. Res. Int. 2014. 718946. doi: 10.1155/2014/718946.
  71. Zak K.P., Furmanova O.V., Popova V.V., Sayenko Ya.A. The content of pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-6, IL-17A and TNFα in the blood of patients with type 2 diabetes after therapy with metformin. Ukr. Biochem. J. 2020. 92(6). 105-12. https://doi.org/10.15407/ubj92.06.105.
  72. Abdel-Moneim A., Bakery H.H., Allam G. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes mellitus. Biomed. Pharmacother. 2018, May. 101. 287-92. doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.103.
  73. Ho K.T., Shiau M.Y., Chang Y.H., Chen C.M., Yang S.C., Huang C.N. Association of interleukin-4 promoter polymorphisms in Taiwanese patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2010, Dec. 59(12). 1717-22. doi: 10.1016/j.metabol.2010.04.010.
  74. Silva-Filho J.L., Caruso-Neves C., Pinheiro A.A.S. IL-4: an important cytokine in determining the fate of T cells. Biophys. Rev. 2014, Mar. 6(1). 111-8. doi: 10.1007/s12551-013-0133-z.
  75. Sartangello C., Marchetti P., Marselli L. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in cytokine-induced human islet cell damage. Diabetologia. 2001. 44(Suppl. 1). A-41.
  76. Te Velde A.A., Huijbens R.J., Heije K., de Vries J.E., Figdor C.G. Interleukin-4 (IL-4) inhibits secretion of IL-1 beta, tumor necrosis factor alpha, and IL-6 by human monocytes. Blood. 1990, Oct. 1. 76(7). 1392-7. PMID: 2119829. 
  77. Cheung D.L., Hart P.H., Vitti G.F., Whitty G.A., Hamilton J.A. Contrasting effects of interferon-gamma and interleukin-4 on the interleukin-6 activity of stimulated human monocytes. Immunology. 1990, Sep. 71(1). 70-5. PMID: 2120129. PMCID; PMC1384223. 
  78. Binisor I.D., Moldovan R., Moldovan I., Andrei A.M., Ba–nita M.I. Abdominal obesity and type 2 diabetes mellitus are associated with higher seric levels of IL 4 in adults. Curr. Health Sci. J. 2016, Jul-Sep. 42(3). 231-7. doi: 10.12865/CHSJ.42.03.03.
  79. Shiau M.Y., Chuang P.H., Yang C.P., Hsiao C.W., Chang S.W. et al. Mechanism of interleukin-4 reducing lipid deposit by regulating hormone-sensitive lipase. Sci. Rep. 2019, Aug. 19. 9(1). 11974. doi: 10.1038/s41598-019-47908-9.
  80. Alsaid A., El-Missiry M., Hatata El-S., Tarabay M., Settin A. Association of IL-4-590 C > T and IL-13-1112 C > T gene polymorphisms with the susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Dis. Markers. 2013. 35(4). 243-7. doi: 10.1155/2013/107470. 
  81. Blüher M., Fasshauer M., Tönjes A., Kratzsch J., Schön M.R., Paschke R. Association of interleukin-6, C-reactive protein, interleukin-10 and adiponectin plasma concentrations with measures of obesity, insulin sensitivity and glucose metabolism. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2005, Oct. 113(9). 534-7. doi: 10.1055/s-2005-872851. 
  82. Esposito K., Pontillo A., Giugliano F., Giugliano G., Marfella R., Nicoletti G., Giugliano D. Association of low interleukin-10 levels with the metabolic syndrome in obese women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, Mar. 88(3). 1055-8. doi: 10.1210/jc.2002-021437.
  83. Van Exel E., Gussekloo J., de Craen A.J., Frölich M., Bootsma-Van Der Wiel A., Westendorp R.G. Low production capacity of interleukin-10 associates with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the Leiden 85-Plus Study. Diabetes. 2002, Apr. 51(4). 1088-92. doi: 10.2337/diabetes.51.4.1088.
  84. Straczkowski M., Kowalska I., Nikolajuk A., Krukowska A., Gorska M. Plasma interleukin-10 concentration is positively related to insulin sensitivity in young healthy individuals. Diabetes Care. 2005, Aug. 28(8). 2036-7. doi: 10.2337/diacare.28.8.2036.
  85. Kim Y.H., Pyo S. Interleukin-10 suppresses adipogenesis via Wnt5a signaling pathway in 3T3-L1 preadipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019, Feb. 19. 509(4). 877-85. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.01.033. 
  86. Canecki-Varžić S., Prpić-Križevac I., Mihaljević S., Bilić-Ćurčić I., Alkhamis T., Wagner J. et al. Association between interleukin-10 gene (-1082g/A) polymorphism and type 2 diabetes, diabetes-related traits, and microvascular complications in the Croatian population. Acta Clin. Croat. 2018, Mar. 57(1). 71-81. doi: 10.20471/acc.2018.57.01.08.
  87. Zhang Z., Yuan W., Sun L., Szeto F.L., Wong K.E., Li X. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 targeting of NF-kappaB suppresses high glucose-induced MCP-1 expression in mesangial cells. Kidney Int. 2007, Jul. 72(2). 193-201. doi: 10.1038/sj.ki.5002296.
  88. Coll B., Alonso-Villaverde C., Joven J. Monocyte chemoattractant protein-1 and atherosclerosis: is there room for an additional biomarker? Clin. Chim. Acta. 2007, Aug. 383(1-2). 21-9. doi: 10.1016/j.cca.2007.04.019.
  89. Chow F.Y., Nikolic-Paterson D.J., Ozols E., Atkins R.C., Rollin B.J., Tesch G.H. Monocyte chemoattractant protein-1 promotes the development of diabetic renal injury in streptozotocin-treated mice. Kidney Int. 2006, Jan. 69(1). 73-80. doi: 10.1038/sj.ki.5000014. 
  90. Zorena K., Mysliwska J., Lipowski P. Chemokines in aqueous humor and serum in patients with cataract and proliferative diabetic retinopathy: a preliminary study. J. Diabetes. 2009. 1(Suppl. 1). A-165.
  91. Müller S., Martin S., Koenig W., Hanifi-Moghaddam P., Rathmann W., Haastert B. et al. Impaired glucose tolerance is associated with increased serum concentrations of interleukin 6 and co-regulated acute-phase proteins but not TNF-alpha or its receptors. Diabetologia. 2002, Jun. 45(6). 805-12. doi: 10.1007/s00125-002-0829-2.
  92. Zozuliñska D., Majchrzak A., Sobieska M., Wiktorowicz K., Wierusz-Wysocka B. Serum interleukin-8 level is increased in diabetic patients. Diabetologia. 1999, Jan. 42(1). 117-8. doi: 10.1007/s001250051124.
  93. Aukrust P., Halvorsen B., Yndestad A., Ueland T., Øie E., Otterdal K., Gullestad L., Damås J.K. Chemokines and cardiovascular risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008, Nov. 28(11). 1909-19. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.161240. 
  94. Hernández C., Segura R.M., Fonollosa A., Carrasco E., Francisco G., Simó R. Interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1 and IL-10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Diabet. Med. 2005, Jun. 22(6). 719-22. doi: 10.1111/j.1464-5491.2005.01538.x.
  95. Maedler K., Santer N.S., Schulthess F.T. The chemokine IP-10 induces beta cell death through TLR-4 signaling. Diabetologia. 2004. 47(Suppl. 1). A-158.
  96. Shah R., Hinkle C.C., Ferguson J.F., Mehta N.N., Li M., Qu L., Lu Y., Putt M.E., Ahima R.S., Reilly M.P. Fractalkine is a novel human adipochemokine associated with type 2 diabetes. Diabetes. 2011, May. 60(5). 1512-8. doi: 10.2337/db10-0956.
  97. Zak K.P., Kondratska I.N., Melnychenko S.V., Popova V.V. The level of circulating IL-16 in the blood of patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes. Lik. sprava. 2007. (5–6). 46-9 (in Russian).
  98. Scherer P.E. The multifaceted roles of adipose tissue-therapeutic targets for diabetes and beyond: The 2015 Banting lecture. Diabetes. 2016, Jun. 65(6). 1452-61. doi: 10.2337/db16-0339. 
  99. Zhao S., Kusminski C.M., Elmquist J.K., Scherer P.E. Leptin: less is more. Diabetes. 2020, May. 69(5). 823-9. doi: 10.2337/dbi19-0018. 
  100. Schmidt M.I., Duncan B.B., Vigo A., Pankow J.S., Couper D., Ballantyne C.M. et al. Leptin and incident type 2 diabetes: risk or protection? Diabetologia. 2006, Sep. 49(9). 2086-96. doi: 10.1007/s00125-006-0351-z. 
  101. Snijder M.B., Heine R.J., Seidell J.C., Bouter L.M., Stehouwer C.D., Nijpels G. et al. Associations of adiponectin levels with incident impaired glucose metabolism and type 2 diabetes in older men and women: the hoorn study. Diabetes Care. 2006, Nov. 29(11). 2498-503. doi: 10.2337/dc06-0952.
  102. Li V.L., Kim J.T., Long J.Z. Adipose tissue lipokines: recent progress and future directions. Diabetes. 2020, Dec. 69(12). 2541-8. doi: 10.2337/dbi20-0012.
  103. Kondratska I., Zak K., Mankovsky B. Plasma levels of leptin and adiponectin in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with and without metabolic syndrome (MS). J. Diabetes. 2009. 1(Suppl. 1). A-172.
  104. Кондрацкая И.Н., Зак К.П., Маньковский Б.Н. Уровень циркулирующего лептина в крови у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа. Український кардіологічний журнал. 2009. 2. 30-3.
  105. Hanley A.J., Wagenknecht L.E., Norris J.M., Bergman R., Anderson A., Chen Y.I. et al. Adiponectin and the incidence of type 2 diabetes in Hispanics and African Americans: the IRAS Family Study. Diabetes Care. 2011, Oct. 34(10). 2231-6. doi: 10.2337/dc11-0531.106.
  106. Rasmusen M.S., Lihn A.S., Bruun J.M. Regulation of adiponectin receptor 1 and 2 in human adipose tissue. Diabetologia. 2004. 47(Suppl. 1). A-76.
  107. Rewers M., Maahs D., Wadwa P. Adiponectin and soluble IL-2 receptor levels predict progression of coronary artery calcification in type 1 diabetes. Diabetologia. 2004. 47(Suppl. 1). A-47.
  108. Rubin D., Helwig U., Lemke N. Postprandial adiponectin levels after an oral lipid tolerance test versus oral glucose tolerance test and association with parameters of the metabolic syndrome. Diabetologia. 2004. 47(Suppl. 1). A-227.
  109. Sattar N., McConnachie A., Shaper A.G., Blauw G.J., Buckley B.M., de Craen A.J. et al. Can metabolic syndrome usefully predict cardiovascular disease and diabetes? Outcome data from two prospective studies. Lancet. 2008, Jun. 7. 371(9628). 1927-35. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60602-9. 
  110. Stefan N., Machicao F., Staiger H., Machann J., Schick F., Tschritter O. et al. Polymorphisms in the gene encoding adiponectin receptor 1 are associated with insulin resistance and high liver fat. Diabetologia. 2005, Nov. 48(11). 2282-91. doi: 10.1007/s00125-005-1948-3. 
  111. Wannamethee S.G., Lowe G.D., Rumley A., Cherry L., Whincup P.H., Sattar N. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care. 2007, May. 30(5). 1200-5. doi: 10.2337/dc06-2416. 
  112. Li S., Shin H.J., Ding E.L., van Dam R.M. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2009, Jul. 8. 302(2). 179-88. doi: 10.1001/jama.2009.976.
  113. Turer A.T., Scherer P.E. Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications. Diabetologia. 2012, Sep. 55(9). 2319-26. doi: 10.1007/s00125-012-2598-x.
  114. Tate J., Knuiman M., Davis W.A., Davis T.M.E., Bruce D.G. A comparison of obesity indices in relation to mortality in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia. 2020, Mar. 63(3). 528-36. doi: 10.1007/s00125-019-05057-8.
  115. Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA. 1979, May 11. 241(19). 2035-8. doi: 10.1001/jama.241.19.2035.
  116. Bottle A., Millett C., Khunti K., Majeed A. Trends in cardiovascular admissions and procedures for people with and without diabetes in England, 1996–2005. Diabetologia. 2009, Jan. 52(1). 74-80. doi: 10.1007/s00125-008-1170-1. 
  117. Tuttle K.R., Bakris G.L., Bilous R.W., Chiang J.L., de Boer I.H., Goldstein-Fuchs J. et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care. 2014, Oct. 37(10). 2864-83. doi: 10.2337/dc14-1296. 
  118. Cheung N., Mitchell P., Wong T.Y. Diabetic retinopathy. Lancet. 2010, Jul. 10. 376(9735). 124-36. doi: 10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
  119. Antonetti D.A., Klein R., Gardners T.W. Mechanisms of disease: diabetic retinopathy. N. Engl. J. Med. 2012, Mar. 366(13). 1227-39.
  120. Kumar S., Wilson B., Watson L., Alsop J. Obesity is associated with poorer clinical outcomes following insulin initiation for patients with type 2 diabetes. In: Minutes of the 44th Genral Assembly of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2009. 52(Suppl. 1). 1-550. doi: 10.1007/s00125-009-1445-1.
  121. Lichiardopol R., Popescu L.D., Ionescu I., Dovan D., Pencea C. Abdominal obesity in type 1 and type 2 diabetes patients. Diabetologia. 2008. 51(Suppl. 1). S335. doi: 10.1007/s00125-008-1117-6.
  122. Scheja L., Heeren J. The endocrine function of adipose tissues in health and cardiometabolic disease. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, Sep. 15(9). 507-24. doi: 10.1038/s41574-019-0230-6.
  123. Cox A.R., Chernis N., Bader D.A., Saha P.K., Masschelin P.M., Felix J.B. et al. STAT1 dissociates adipose tissue inflammation from insulin sensitivity in obesity. Diabetes. 2020, Dec. 69(12). 2630-41. doi: 10.2337/db20-0384.
  124. Donath M.Y., Dalmas É., Sauter N.S., Böni-Schnetzler M. Inflammation in obesity and diabetes: islet dysfunction and therapeutic opportunity. Cell. Metab. 2013, Jun. 4. 17(6). 860-72. doi: 10.1016/j.cmet.2013.05.001. 
  125. Kim J.Y., Bacha F., Tfayli H., Michaliszyn S.F., Yousuf S., Arslanian S. Adipose tissue insulin resistance in youth on the spectrum from normal weight to obese and from normal glucose tolerance to impaired glucose tolerance to type 2 diabetes. Diabetes Care. 2019, Feb. 42(2). 265-72. doi: 10.2337/dc18-1178.
  126. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem. Nature. 2000, Apr. 6. 404(6778). 635-43. doi: 10.1038/35007508.
  127. Harwood H.J. Jr. The adipocyte as an endocrine organ in the regulation of metabolic homeostasis. Neuropharmacology. 2012, Jul. 63(1). 57-75. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.12.010. 
  128. Almuraikhy S., Kafienah W., Bashah M., Diboun I., Jaganjac M., Al-Khelaifi F. et al. Interleukin-6 induces impairment in human subcutaneous adipogenesis in obesity-associated insulin resistance. Diabetologia. 2016, Nov. 59(11). 2406-16. doi: 10.1007/s00125-016-4031-3. 
  129. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, Jun. 89(6). 2548-56. doi: 10.1210/jc.2004-0395.
  130. Trayhurn P., Bing C. Appetite and energy balance signals from adipocytes. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006, Jul 29. 361(1471). 1237-49. doi: 10.1098/rstb.2006.1859.
  131. Nolan J.J., Færch K. Estimating insulin sensitivity and beta cell function: perspectives from the modern pandemics of obesity and type 2 diabetes. Diabetologia. 2012, Nov. 55(11). 2863-7. doi: 10.1007/s00125-012-2684-0.
  132. Tron'ko N.D., Zak K.P. Obesity and diabetes mellitus. Lik. Sprava. 2013, Dec. (8). 3-21 (in Russian).
  133. Di Angelantonio E., Bhupathiraju Sh.N., Wormser D., Gao P., Kaptoge S. et al.; Global B.M.I. Mortality Collaboration. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet. 2016, Aug. 20. 388(10046). 776-86. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30175-1.
  134. Boutens L., Stienstra R. Adipose tissue macrophages: going off track during obesity. Diabetologia. 2016, May. 59(5). 879-94. doi: 10.1007/s00125-016-3904-9.
  135. McLaughlin T., Abbasi F., Lamendola C., Liang L., Reaven G., Schaaf P., Reaven P. Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein. Circulation. 2002, Dec. 3. 106(23). 2908-12. doi: 10.1161/01.cir.0000041046.32962.86.
  136. Guarino D., Antonioli L., Fornai M., Pellegrinyi C., Blandizzi C., Anselmino M. et al. Diabetes, obesity and inflammation: persistence of elevated IL-1b after bariatric surgery. In: Abstracts of the 53rd EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes: Lisbon, Portugal, 11-15 September 2017. Diabetologia. 2017. 60(Suppl. 1). 97. doi: 10.1007/s00125-017-4350-z.
  137. Somm E., Cettour-Rose P., Asensio C., Charollais A., Klein M., Theander-Carrillo C. et al. Interleukin-1 receptor antagonist is upregulated during diet-induced obesity and regulates insulin sensitivity in rodents. Diabetologia. 2006, Feb. 49(2). 387-93. doi: 10.1007/s00125-005-0046-x.
  138. Kern P.A., Ranganathan S., Li C., Wood L., Ranganathan G. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001, May. 280(5). E745-51. doi: 10.1152/ajpendo.2001.280.5.E745.
  139. De Carvalho M.H., Colaço A.L., Fortes Z.B. Citocinas, disfunção endotelial e resistência à insulina [Cytokines, endothelial dysfunction, and insulin resistance]. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006, Apr. 50(2). 304-12. Portuguese. doi: 10.1590/s0004-27302006000200016.
  140. Ryu O., Kim H., Shin D. Effects of exercise on inflammatory markers, insulin resistance, and arterial stiffness. Diabetologia. 2006. 49(Suppl. 1). 470. 
  141. Sumarac-Dumanovic M., Stevanovic D., Ljubic A., Jorga J., Simic M., Stamenkovic-Pejkovic D. et al. Increased activity of interleukin-23/interleukin-17 proinflammatory axis in obese women. Int. J. Obes. (Lond.). 2009. Jan. 33(1). 151-6. doi: 10.1038/ijo.2008.216.
  142. Laouali N., Mancini F.R., Hajji-Louati M., El Fatouhi D., Balkau B., Boutron-Ruault M.C. et al. Dietary inflammatory index and type 2 diabetes risk in a prospective cohort of 70,991 women followed for 20 years: the mediating role of BMI. Diabetologia. 2019, Dec. 62(12). 2222-32. doi: 10.1007/s00125-019-04972-0.
  143. Formoso G., Baldassarre M.P.A., Taraborrelli M., D´Adamo M., Di Fulvio P., Di Pietro N. et al. Visceral fat reduction is associated with increased IL 10 levels in obese subjects that underwent caloric restriction. Diabetologia. 2010. 53(Suppl. 1). 783.
  144. Campbell J.J., Hedrick J., Zlotnik A., Siani M.A., Thompson D.A., Butcher E.C. Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions. Science. 1998, Jan. 16. 279(5349). 381-4. doi: 10.1126/science.279.5349.381. 
  145. Fernández-Real J.M., Pickup J.C. Innate immunity, insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetologia. 2012, Feb. 55(2). 273-8. doi: 10.1007/s00125-011-2387-y.
  146. Mazurek T. Local epicardial adipose tissue inflammation is associated with serum insulin and insulin resistance in patients with advanced coronary artery disease. Diabetologia. 2004. 47(Suppl. 1). A-31.
  147. Murdolo G., Hammarstedt A., Sandqvist M., Schmelz M., Herder C., Smith U., Jansson P.A. Monocyte chemoattractant protein-1 in subcutaneous abdominal adipose tissue: characterization of interstitial concentration and regulation of gene expression by insulin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, Jul. 92(7). 2688-95. doi: 10.1210/jc.2006-2814.
  148. Ouwens D.M., Bekaeri M., Lapauw B., Lehr S., Hartwig S., Herzfeld de Wiza D. Sex steroid-induced changes in circulating monocyte chemoattractant protein-1 levels may contribute to metabolic dysfunction in obese men. In: Abstracts of the 48th EASD Annual Meeting: Berlin, Germany, 1–5 October 2012. Diabetologia. 2012. 55(Suppl. 1). A-654. doi: 10.1007/s00125-012-2688-9.
  149. Fukami A., Adachi H., Yamagishi S-I. A strong association betweem serum level of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) and insulin resistant syndrome. Diabetologia. 2007. 50(Suppl. 1). 166.
  150. Nio Y., Yamauchi T., Iwabu M., Okada-Iwabu M., Funata M., Yamaguchi M. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) deficiency enhances alternatively activated M2 macrophages and ameliorates insulin resistance and fatty liver in lipoatrophic diabetic A-ZIP transgenic mice. Diabetologia. 2012, Dec. 55(12). 3350-8. doi: 10.1007/s00125-012-2710-2.
  151. Farooqi I.S., O'Rahilly S. Leptin: a pivotal regulator of human energy homeostasis. Am. J. Clin. Nutr. 2009, Mar. 89(3). 980S-4S. doi: 10.3945/ajcn.2008.26788C.
  152. Lönnqvist F., Nordfors L., Schalling M. Leptin and its potential role in human obesity. J. Intern. Med. 1999, Jun. 245(6). 643-52. doi: 10.1046/j.1365-2796.1999.00493.x. 
  153. Scott E.M., Grant P.J. Neel revisited: the adipocyte, seasonality and type 2 diabetes. Diabetologia. 2006, Jul. 49(7). 1462-6. doi: 10.1007/s00125-006-0280-x. 
  154. Winkler G., Baranyi E., Melczer Z. Role of TNF-α system and leptin in insulin resistance in patients with gestational diabetes. Diabetologia. 2000. 43(Suppl. 1). A-172.
  155. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006, Dec. 14. 444(7121). 860-7. doi: 10.1038/nature05485.
  156. Dalmas E., Venteclef N., Caer C., Poitou C., Cremer I., Aron-Wisnewsky J. et al. T cell-derived IL-22 amplifies IL-1β-driven inflammation in human adipose tissue: relevance to obesity and type 2 diabetes. Diabetes. 2014, Jun. 63(6). 1966-77. doi: 10.2337/db13-1511.
  157. Hoffstedt J., Andersson D.P., Eriksson Hogling D., Theorell J., Näslund E., Thorell A., Ehrlund A. et al. Long-term protective changes in adipose tissue after gastric bypass. Diabetes Care. 2017, Jan. 40(1). 77-84. doi: 10.2337/dc16-1072. 
  158. Top C., Uslu S.A., Onde M.E. The relationship between body surface area and insulin resistance, serum IL-6 levels in patients with type 2 diabetes. J. Diabetes. 2009. 1(Suppl. 1). A167-8.
  159. Seyhan A., Nunez-Lopez Yu., Garufi G. Differences in serum cytokine concentrations in lean and obese individuals with prediabetes and type 2 diabetes. Diabetes. 2015. 64(Suppl. 1). A-472.
  160. Ellingsgaard H., Seelig E., Timper K., Coslovsky M., Soederlund L., Lyngbaek M.P. et al. GLP-1 secretion is regulated by IL-6 signalling: a randomised, placebo-controlled study. Diabetologia. 2020, Feb. 63(2). 362-73. doi: 10.1007/s00125-019-05045-y.
  161. Grosz A., Nagy E., Halmos T. Inflammatory parametwers in type 2 diabetics and in the metabolic syndrome. Diabetologia. 2006. 49(Suppl. 1). 446.
  162. Monroy A., Kamath S., Chavez A.O., Centonze V.E., Veerasamy M., Barrentine A. et al. Impaired regulation of the TNF-a converting enzyme/tissue inhibitor of metalloproteinase 3 proteoly–tic system in skeletal muscle of obese type 2 diabetic patients: a new mechanism of insulin resistance in humans. Diabetologia. 2009, Oct. 52(10). 2169-81. doi: 10.1007/s00125-009-1451-3. 
  163. Aas A.-M., Seljeflot I., Birkeland K.I. Effects of lifestyle intervention and insulin treatment on PAI-1, Hs-CRP and TNF-α le–vels in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2004. 47(Suppl. 1). A-295.
  164. Zahorska-Markiewicz B., Janowska J., Olszanecka-Glinianowicz M., Zurakowski A. Serum concentrations of TNF-alpha and soluble TNF-alpha receptors in obesity. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Nov. 24(11). 1392-5. doi: 10.1038/sj.ijo.0801398.
  165. de Carvalho M.H., Colaço A.L., Fortes Z.B. Citocinas, disfunção endotelial e resistência à insulina [Cytokines, endothelial dysfunction, and insulin resistance]. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006, Apr. 50(2). 304-12. Portuguese. doi: 10.1590/s0004-27302006000200016. 
  166. Nikolajczyk B.S., Zhu M., Blanche I.P., Nicholas C., Douglas A. Lauffenburger, Marie E. McDonnell et al. An inflammatory T.cell signature predicts obesity-associated type2 diabetes. Diabetes. 2015. 64(Suppl. 1). A.62 234. 
  167. Baig S., Rizi E.P., Shabeer M., Teo Y., Wee S.Y., Mok S.F. et al. Acute meall challenge and modulation of postprandial immune metabolic response in peripheral blood mononuclear cells, in lean, insulin sensitive and obese, insulin resistant Chinese. Diabetes. 2015. 64(Suppl. 1). A-467. 1805 p.
  168. Chang Y., Piao S.L., Gao S., Zheng D.M. [Regulatory effects of micronutrient complex on the expression of Th1 and Th2 cytokines in diabetic C57BL mice]. Wei Sheng. Yan. Jiu. 2005, Jan. 34(1). 64-6. 
  169. Erdmann J., Lippl F., Wagenpfeil S., Schusdziarra V. Differential association of basal and postprandial plasma ghrelin with leptin, insulin, and type 2 diabetes. Diabetes. 2005, May. 54(5). 1371-8. doi: 10.2337/diabetes. 54.5.1371.
  170. Zimmet P.Z., Magliano D.J., De Courten B. Cytokines, advanced glycation end-products, leptin, adiponectin and diabetes: a nested case-control study. Diabetologia. 2008. 51(Suppl. 1). S86.
  171. Lilja M., Rolandsson O., Norberg M. Leptin independently predicts diabetes in Swedish men. Diabetologia. 2010. 53(Suppl. 1). A-394.
  172. Kautzky-Willer A., Pacini G., Tura A., Bieglmayer C., Schneider B., Ludvik B. et al. Increased plasma leptin in gestatio–nal diabetes. Diabetologia. 2001, Feb. 44(2). 164-72. doi: 10.1007/s001250051595.
  173. Kim S.G., Ryu O.H., Kim H.Y., Lee K.W., Seo J.A., Kim N.H. et al. Effect of rosiglitazone on plasma adiponectin le–vels and arterial stiffness in subjects with prediabetes or non-diabetic meta–bolic syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2006, Mar. 154(3). 433-40. doi: 10.1530/eje.1.02100.
  174. Kim J.Y., Ahn S.V., Yoon J.H., Koh S.B., Yoon J., Yoo B.S. et al. Prospective study of serum adiponectin and incident metabo–lic syndrome: the ARIRANG study. Diabetes Care. 2013, Jun. 36(6). 1547-53. doi: 10.2337/dc12-0223.
  175. Krusinova E., Wohl P., Fejfarova V. Effect of acute hyperinsulinaemia on plasma concentrations of selected cytokine antagonists in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2004. 47(Suppl. 1). A-461.
  176. Ong K.L., Tso A.W., Xu A., Law L.S., Li M., Wat N.M. et al. Evaluation of the combined use of adiponectin and C-reactive protein levels as biomarkers for predicting the deterioration in glycaemia after a median of 5.4 years. Diabetologia. 2011, Oct. 54(10). 2552-60. doi: 10.1007/s00125-011-2227-0.
  177. Silva-Nunes J., Duarte I., Veiga L. Should hypoadiponectinemia be included as a component of the metabolic syndrome. J. Dia–betes. 2009. 1(Suppl. 1). A-172.
  178. Menzaghi C., Trischitta V. The adiponectin paradox for all-cause and cardiovascular mortality. Diabetes. 2018, Jan. 67(1). 12-22. doi: 10.2337/dbi17-0016. Erratum in: Diabetes. 2018 Dec. 67(12). 2710.
  179. Schrieks I.C., Nozza A., Stähli B.E., Buse J.B., Henry R.R., Malmberg K. et al. Adiponectin, free fatty acids, and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. Diabetes Care. 2018, Aug. 41(8). 1792. doi: 10.2337/dc18-0158.
  180. McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun. Rev. 2020, Jun. 19(6). 102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537.
  181. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020, Mar. 28. 395(10229). 1033-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. 
  182. Crouse A., Grimes T., Li P., Might M., Ovalle F., Shalev A. Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse po–pulation with Covid-19 and diabetes. medRxiv. 2020, Jul. 31. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020.
  183. Ugwueze C.V., Ezeokpo B.C., Nnolim B.I., Agim E.A., Anik–po N.C., Onyekachi K.E. COVID-19 and diabetes mellitus: The link and clinical implications. Dubai Diabetes Endocrinol. J. 2020. 26(2). 69-77. doi. 10.1159/000511354.
  184. Varghese E., Samuel S.M., Liskova A., Kubatka P., Büsselberg D. Diabetes and coronavirus (SARS-CoV-2): Molecular mechanism of Metformin intervention and the scientific basis of drug repurposing. PLoS Pathog. 2021. 17(6). e1009634. https://doi.org/10.1371/journal.ppat. 1009634.

Вернуться к номеру