Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International journal of endocrinology Том 17, №8, 2021

Back to issue

Decrease in the efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: what is the reason?

Authors: Кушнарьова Н.М., Зінич О.В., Корпачев В.В., Ковальчук А.В., Прибила О.В., Шишкань-Шишова К.О.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка» НАМН України, м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Огляд присвячено препаратам групи агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, в основі дії яких лежить інкретиновий ефект. Крім інсулінотропної і глюкагоностатичної дії агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 сприяють покращанню глікемічного контролю, зниженню маси тіла, а також полегшують серцево-судинні наслідки у хворих на цукровий діабет. Представники даної групи поділяються на препарати короткої і тривалої дії, що визначається їх фармакокінетичними властивостями. Дослідження показали, що агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, які вводяться один раз на тиждень, демонструють кращий глікемічний контроль при аналогічному або меншому ризику розвитку гіпоглікемії і небажаних ефектів щодо шлунково-кишкового тракту, ніж їх аналоги короткої дії. Однак при тривалому використанні агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 подовженої дії спостерігається скорочення цукрознижувального ефекту, пов’язане зі зменшенням гальмування кишкової моторики, обумовленим явищем тахіфілаксії (десенситизації) рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 у результаті вагусної нервової активації. Розглянуто перспективні способи подолання даного недоліку, такі як розробка модифікованих і комбінованих співагоністів рецепторів дипептидилпептидази-1, а також пероральних форм агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1. Крім того, описано можливі механізми впливу на ефективність агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 з огляду на вироблення антитіл до різних препаратів даної групи, а також взаємозв’язок ефектів інкретиноміметиків зі станом кишкової мікробіоти. Отже, група інкретинових препаратів має широкі перспективи застосування в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з можливістю корекції як базальної, так і прандіальної глікемії, при цьому активно створюються нові ефективні й безпечні форми препаратів даної групи.

The review deals with the drugs of a group of glucagon-like peptide-1 receptors agonists (GLP-1RA) the action of which is based on the incretin effect. In addition to insulinotropic and glucagonostatic action, GLP-1RA contributes to the improvement of glycemic control, a decrease in body weight, and also reduces cardiovascular effects in diabetic patients. The members of this group are divided into short- and long-acting preparations that is determined by their pharmacodynamic properties. Studies have shown that the long-acting GLP-1RA, which are administered once a week, demonstrate better glycemic control with a similar or less risk of the hypoglycemia and gastrointestinal side effects than their short-acting analogues. However, with long-term use of GLP-1RA, there is a reduction in the hypoglycemic action associated with a decrease in the inhibition of intestinal motility due to the phenomenon of tachyphylaxis (desensitization) of the GLP-1 receptors as a result of the vagus nerve activation. Promising means to overcome this shortcoming are considered, such as the development of modified and combined coagonists of dipeptidyl peptidase 1 receptors, as well as oral forms of GLP-1RA. In addition, we have described possible mechanisms influencing the effectiveness of GLP-1RA due to the production of antibodies to various drugs in this group, and the relationship between the effects of incretin mimetics with the state of the intestinal microbiota. In conclusion, the group of incretin-based drugs provides broad perspectives for use in type 2 diabetic patients, with the possibility of correction of both basal and prandial glycemia, and new efficient and safe forms of drugs of this group are actively creating.


Keywords

агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду; тахіфілаксія; модифіковані аналоги; антитіла до агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1; кишкова мікробіота; огляд

glucagon-like peptide receptor agonists; tachyphylaxis; modified analogs; antibodies to glucagon-like peptide-1 receptor agonists; intestinal microbiota; review


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

  1. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021 Jan. 44 (Suppl. 1). S111-S124. doi: 10.2337/dc21-S009. PMID: 33298420.
  2. Drucker D. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell. Metab. 2018. 27(4). 740-756. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.03.001.
  3. Madsbad S., Holst J. Treatment with GLP-1 Receptor Agonists. Bonora E., DeFronzo R. (eds) Diabetes. Epidemiology, Genetics, Pathogenesis, Diagnosis, Prevention, and Treatment. Springer, Cham, 2018. https://doi.org/10.1007/978-3-319-27317-4_20-1.
  4. Nauck M.A. The rollercoaster history of using physiological and pharmacological properties of incretin hormones to develop diabetes medications with a convincing benefit-risk relationship. Meta-bolism. 2020 Feb. 103.154031. doi: 10.1016/j.metabol.2019.154031. 
  5. Nauck M.A., Quast D.R., Wefers J., Meier J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes — state-of-the-art. Mol. Metab. 2021 Apr. 46. 101102. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102. 
  6. Nauck M.A., Kemmeries G., Holst J.J., Meier J.J. Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes. 2011 May. 60(5). 1561-5. doi: 10.2337/db10-0474.
  7. Graaf C., Donnelly D., Wootten D. et al. Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein-coupled receptors: a long march to therapeutic successes. Pharmacol. Rev. 2016. 68. 954-1013. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102.
  8. Umapathysivam M.M., Lee M.Y., Jones K.L., Annink C.E., Cousins C.E., Trahair L.G., Rayner C.K. et al. Comparative effects of prolonged and intermittent stimulation of the glucagon-like peptide 1 receptor on gastric emptying and glycemia. Diabetes. 2014 Feb. 63(2). 785-90. doi: 10.2337/db13-0893. 
  9. Meier J.J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2012 Dec. 8(12). 728-42. doi: 10.1038/nrendo.2012.140. 
  10. Huthmacher J.A., Meier J.J., Nauck M.A. Efficacy and Safety of Short- and Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists on a Background of Basal Insulin in Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. Diabetes Care. 2020 Sep. 43(9). 2303-2312. doi: 10.2337/dc20-0498. 
  11. Münzel T., Daiber A., Mülsch A. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance. Circ. Res. 2005. 97. 618–628. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000184694.03262.6d.
  12. Larsen J., Hylleberg B., Ng K., Damsbo P. Glucagon-like peptide-1 infusion must be maintained for 24 h/day to obtain acceptable glycemia in type 2 diabetic patients who are poorly controlled on sulphonylurea treatment. Diabetes Care. 2001 Aug. 24(8). 1416-21. doi: 10.2337/diacare.24.8.1416. 
  13. Jelsing J., Vrang N., Hansen G., Raun K., Tang-Christensen M., Knudsen L.B. Liraglutide: short-lived effect on gastric emptying — long lasting effects on body weight. Diabetes Obes. Metab. 2012 Jun. 14(6). 531-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01557.x. 
  14. Nishizawa M., Nakabayashi H., Uehara K., Nakagawa A., Uchida K., Koya D. Intraportal GLP-1 stimulates insulin secretion predominantly through the hepatoportal-pancreatic vagal reflex pathways. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013 Aug 1. 305(3). E376-87. doi: 10.1152/ajpendo.00565.2012. 
  15. Zhang Y., Sun B., Feng D., Hu H., Chu M., Qu Q., Tarrasch J.T. et al. Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein. Nature. 2017 Jun 8. 546(7657). 248-253. doi: 10.1038/nature22394. 
  16. Baggio L.L., Drucker D.J. Glucagon-like peptide-1 receptors in the brain: controlling food intake and body weight. J. Clin. Invest. 2014 Oct. 124(10). 4223-6. doi: 10.1172/JCI78371. 
  17. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C., Holst J.J., Willms B., Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993 Aug. 36(8). 741-4. doi: 10.1007/BF00401145. PMID: 8405741.
  18. Jazayeri A., Rappas M., Brown A.J.H., Kean J., Errey J.C., Robertson N.J., Fiez-Vandal C. et al. Crystal structure of the GLP-1 receptor bound to a peptide agonist. Nature. 2017 Jun 8. 546(7657). 254-258. doi: 10.1038/nature22800. 
  19. Song G., Yang D., Wang Y., de Graaf C., Zhou Q., Jiang S., Liu K. et al. Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators. Nature. 2017 Jun 8. 546(7657). 312-315. doi: 10.1038/nature22378. 
  20. Wootten D., Reynolds C.A., Smith K.J., Mobarec J.C., Koole C., Savage E.E., Pabreja K. et al. The Extracellular Surface of the GLP-1 Receptor Is a Molecular Trigger for Biased Agonism. Cell. 2016 Jun 16. 165(7). 1632-1643. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.023. 
  21. Preiss D., Dawed A., Welsh P., Heggie A., Jones A.G., Dekker J., Koivula R. et al.; DIRECT consortium group. Sustained influence of metformin therapy on circulating glucagon-like peptide-1 levels in individuals with and without type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2017 Mar. 19(3). 356-363. doi: 10.1111/dom.12826. 
  22. Davies M., Pieber T.R., Hartoft-Nielsen M.L., Hansen O.K.H., Jabbour S., Rosenstock J. Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Oct 17. 318(15). 1460-1470. doi: 10.1001/jama.2017.14752. 
  23. Sonne N., Karsdal M.A., Henriksen K. Mono and dual ago-nists of the amylin, calcitonin, and CGRP receptors and their potential in metabolic diseases. Mol. Metab. 2021 Apr. 46. 101109. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101109. 
  24. Wynne K., Park A.J., Small C.J., Meeran K., Ghatei M.A., Frost G.S., Bloom S.R. Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. Int. J. Obes. (Lond.). 2006 Dec. 30(12). 1729-36. doi: 10.1038/sj.ijo.0803344. 
  25. Sadry S.A., Drucker D.J. Emerging combinatorial hormone therapies for the treatment of obesity and T2DM. Nat. Rev. Endocrinol. 2013 Jul. 9(7). 425-33. doi: 10.1038/nrendo.2013.47. 
  26. Finan B., Ma T., Ottaway N., Müller T.D., Habegger K.M., Heppner K.M., Kirchner H. et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl. Med. 2013 Oct 30. 5(209). 209ra151. doi: 10.1126/scitranslmed.3007218. PMID: 24174327.
  27. Frias J., Bastyr E., Vignati L., Tschop M. et al. The sustained effects of a dual GIP/GLP-1 receptor agonist, NNC0090-2746, in patients with type 2 diabetes. Cell. Metab. 2017. 26. 343-352. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.07.011.
  28. Larsen A., Gydesen S., Sonne N. et al. The dual amylin and calcitonin receptor agonist KBP-089 and the GLP-1 receptor ago-nist liraglutide act complimentarily on body weight reduction and metabolic profile. BMC Endocr. Disord. 2021. 21(10). https://doi.org/10.1186/s12902-020-00678-2.
  29. Finan B., Yang B., Ottaway N., Smiley D.L., Ma T., Clemmensen C., Chabenne J. et al. A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat. Med. 2015 Jan. 21(1). 27-36. doi: 10.1038/nm.3761. 
  30. Kalra S., Baruah M.P., Sahay R.K., Unnikrishnan A.G., Uppal S., Adetunji O. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future. Indian J. Endocrinol. Metab. 2016 Mar-Apr. 20(2). 254-67. doi: 10.4103/2230-8210.176351. 
  31. Zhao L., Chen Y., Xia F., Abudukerimu B., Zhang W., Guo Y., Wang N., Lu Y. A Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Lowers Weight by Modulating the Structure of Gut Microbiota. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018 May 17. 9. 233. doi: 10.3389/fendo.2018.00233. 
  32. Milicevic Z., Anglin G., Harper K., Konrad R.J., Skrivanek Z., Glaesner W., Karanikas C.A., Mace K. Low incidence of anti-drug antibodies in patients with type 2 diabetes treated with once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide. Diabetes Obes. Metab. 2016 May. 18(5). 533-6. doi: 10.1111/dom.12640. 
  33. Buse J.B., Garber A., Rosenstock J., Schmidt W.E., Brett J.H., Videbæk N., Holst J., Nauck M. Liraglutide treatment is associated with a low frequency and magnitude of antibody formation with no apparent impact on glycemic response or increased frequency of adverse events: results from the Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) trials. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011 Jun. 96(6). 1695-702. doi: 10.1210/jc.2010-2822. 
  34. Mehta A., Marso S.P., Neeland I.J. Liraglutide for weight management: a critical review of the evidence. Obes. Sci Pract. 2017 Mar. 3(1). 3-14. doi: 10.1002/osp4.84. 
  35. Chung J.W., Hartzler M.L., Smith A., Hatton J., Kelley K. Pharmacological Agents Utilized in Patients With Type-2 Diabetes: Beyond Lowering A1c. P T. 2018 Apr. 43(4). 214-227. PMID: 29622942. PMCID: PMC5871242.
  36. Bond A. Exenatide (Byetta) as a novel treatment option for type 2 diabetes mellitus. Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). 2006 Jul. 19(3). 281-4. doi: 10.1080/08998280.2006.11928181. PMID: 17252050. PMCID: PMC1484540.
  37. Rigato M., Fadini G.P. Comparative effectiveness of liraglutide in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2014 Mar 18. 7. 107-20. doi: 10.2147/DMSO.S37644. 
  38. Lund A., Knop F.K., Vilsbøll T. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: differences and similarities. Eur. J. Intern. Med. 2014 Jun. 25(5). 407-14. doi: 10.1016/j.ejim.2014.03.005. 
  39. Ahrén B. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes: A rational drug development. J. Diabetes Investig. 2019 Mar. 10(2). 196-201. doi: 10.1111/jdi.12911. 
  40. Dungan K., Buse J.B. Glucagon-like peptide 1-based therapies for type 2 diabetes: A focus on exenatide. Clin. Diabetes. 2005. 23. 56-62. https://doi.org/10.2337/diaclin.23.2.56.
  41. Painter N.A., Morello C.M., Singh R.F., McBane S.E. An evidence-based and practical approach to using Bydureon™ in patients with type 2 diabetes. J. Am. Board Fam. Med. 2013 Mar-Apr. 26(2). 203-10. doi: 10.3122/jabfm.2013.02.120174. PMID: 23471935.
  42. Scheen A.J. Dulaglutide (Trulicity®), a new once-weekly agonist of glucagon-like peptide-1 receptors for type 2 diabetes. Rev. Med. Liege. 2016 Mar. 71(3). 154-60. (in French). PMID: 27311248.
  43. Poole R.M., Nowlan M.L. Albiglutide: first global approval. Drugs. 2014 Jun. 74(8). 929-38. doi: 10.1007/s40265-014-0228-2. PMID: 24861909.
  44. Del Prato S., Choi I.Y., Keng J. Efpeglenatide, a Long-Acting Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist — Immunogenicity Profile Based on Preclinical and Clinical Studies. Diabetes. 2018. 67(1). https://doi.org/10.2337/db18-1097-P.
  45. Nauck M., Meier J. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes. Metab. 2018. 20(1). 5-21. https://doi.org/10.1111/dom.13129.
  46. Nauck M., Rizzo M., Mantzoros C. The incretin hormones and incretin-based glucose-lowering medications. Elsevier. Special issue. 2018. Vol. 86. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2019.154031. 
  47. Arora T., Bäckhed F. The gut microbiota and metabolic di-sease: current understanding and future perspectives. J. Intern. Med. 2016 Oct. 280(4). 339-49. doi: 10.1111/joim.12508. 
  48. Yamane S., Inagaki N. Regulation of glucagon-like peptide-1 sensitivity by gut microbiota dysbiosis. J. Diabetes Investig. 2018 Mar. 9(2). 262-264. doi: 10.1111/jdi.12762. 
  49. Grasset E., Puel A., Charpentier J., Collet X., Christensen J.E., Tercé F., Burcelin R. A Specific Gut Microbiota Dysbiosis of Type 2 Diabetic Mice Induces GLP-1 Resistance through an Enteric NO-Dependent and Gut-Brain Axis Mechanism. Cell. Metab. 2017 May 2. 25(5). 1075-1090.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.04.013. 
  50. Gerritsen J., Smidt H., Rijkers G.T., de Vos W.M. Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics. Genes. Nutr. 2011 Aug. 6(3). 209-40. doi: 10.1007/s12263-011-0229-7. 
  51. He M., Shi B. Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome: the role of probiotics and prebiotics. Cell. Biosci. 2017 Oct 25. 7. 54. doi: 10.1186/s13578-017-0183-1. 
  52. Mahboobi S., Rahimi F., Jafarnejad S. Effects of Prebiotic and Synbiotic Supplementation on Glycaemia and Lipid Profile in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Adv. Pharm. Bull. 2018 Nov. 8(4). 565-574. doi: 10.15171/apb.2018.065. 
  53. Прибила О.В. Фармакокінетичні характеристики й морфометричні ефекти інгібіторів натрійзалежних котранспортерів глюкози 2 в чоловіків і жінок, хворих на цукровий діабет 2-го типу (огляд літератури й власні результати). Міжнародний ендокринологічний журнал. 2021. 17(4). 35-45. DOI: https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.4.2021.237342.
  54. Tanase D.M., Gosav E.M., Neculae E., Costea C.F., Ciocoiu M., Hurjui L.L., Tarniceriu C.C. et al. Role of Gut Microbiota on Onset and Progression of Microvascular Complications of Type 2 Diabetes (T2DM). Nutrients. 2020 Dec 2. 12(12). 3719. doi: 10.3390/nu12123719. 

Back to issue