Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 18, №2, 2022

Вернуться к номеру

Сучасні погляди на метаболізм та біологічні ефекти вітаміну D

Сучасні погляди на метаболізм та біологічні ефекти вітаміну D

Авторы: Ткач С.М. (1), Паньків В.І. (1), Паньків І.В. (2)
(1) — Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
(2) — Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Вітамін D є стероїдним гормоном, який відіграє вирішальну роль у підтримці нормального стану кісток і гомеостазі кальцію. Останніми роками вітамін D став гарячою темою ендокринологічних досліджень, багато в чому через пандемію COVID-19 та ймовірну кореляцію між гіповітамінозом D та високим ризиком хронічних захворювань легень і пов’язаної з ними смертності. Останніми дослідженнями встановлено, що вітамін D демонструє складний багатоступеневий метаболізм і діє як гормон на багато позаскелетних мішеней. У поданому огляді розглянуто деякі нові інтригуючі і все ще не до кінця прояснені аспекти метаболізму вітаміну D, такі як нові концепції регуляції ферментів, нові плейотропні ефекти активації рецепторів вітаміну D (VDR) та епігенетичні ефекти. Детально розглянуто механізми синтезу вітаміну D у шкірі, його метаболізм у системі печінкового цитохрому Р450, катаболізм, метаболіти та транспорт, генний контроль та епігенетичну модуляцію. Окрім загальновідомої ролі вітаміну D у метаболізмі кальцію та кісток, йому властиві багато плейотропних позаскелетних ефектів, зокрема потужний вплив на імунну систему, серцево-судинну систему, жирову тканину та метаболізм глюкози/ліпідів, м’язи тощо. Останні дослідження показали зв’язок між низькими рівнями вітаміну D і майже всіма аспектами метаболічного синдрому, а саме із цукровим діабетом 2-го типу, порушенням глікемії натще, артеріальною гіпертензією, дисліпідемією, ожирінням та інсулінорезистентністю. Декілька досліджень були зосереджені на ролі вітаміну D в біології жирової тканини. Зокрема, показана негативна кореляція між вітаміном D і лептином або резистином, а також зворотна кореляція з адипонектином. Недавні дослідження на мишах з дефіцитом вітаміну D показали порушення секреції стимульованого глюкозою інсуліну острівцями підшлункової залози. В експериментальних дослідженнях показано, що VDR експресуються лініями ракових клітин. Передбачається, що вітамін D відіграє роль у патогенезі та прогресуванні раку, а аналоги вітаміну D здатні уповільнювати прогресування раку та розвиток метастазів. Зроблено висновок, що вітамін D є молекулою з кількома видами впливу (ендокринними, паракринними та автокринними) на безліч тканин і органів, крім підтримки гомеостазу скелета. Дослідження у цій галузі, що ставлять на меті прояснення плейотропності багатьох ефектів вітаміну D та його метаболітів, продовжуються.

Vitamin D is a steroid hormone that plays a crucial role in maintaining normal bone condition and calcium homeostasis. In recent years, vitamin D has become a hot topic of endocrinological research, largely Due to the COVID-19 pandemic and the likely correlation between hypovitaminosis D and a high risk of chronic lung disease and associated mortality. Recent studies have shown that vitamin D exhibits a complex multistage metabolism and acts as a hormone on many extracellular targets. This review examines some new intriguing and as yet unclear aspects of vitamin D metabolism, such as new concepts of enzyme regulation, new pleiotropic effects of vitamin D receptor activation (VDR), and epigenetic effects. The mechanisms of vitamin D synthesis in the skin, its metabolism in the hepatic cytochrome P450 system, catabolism, metabolites and transport, gene control and epigenetic modulation are considered in Detail. In addition to the well-known role of vitamin D in calcium and bone metabolism, it has many pleiotropic extraskeletal effects, including potent effects on the immune system, cardiovascular system, adipose tissue and glucose/lipid metabolism, muscle and more. Experimental studies have shown that VDRs are expressed by cancer cell lines. Recent studies have shown a link between low levels of vitamin D and almost all aspects of the metabolic syndrome, such as type 2 diabetes, fasting blood glucose, hypertension, dyslipidemia, obesity and insulin resistance. Several studies have focused on the role of vitamin D in adipose tissue biology. In particular, a negative correlation between vitamin D and leptin or resistin is shown, as well as an inverse correlation with adiponectin. Recent studies in vitamin D-deficient mice have shown impaired secretion of glucose-stimulated insulin by pancreatic islets. Vitamin D is thought to play a role in the pathogenesis and progression of cancer, and vitamin D analogues can slow cancer progression and metastasis. It is concluded that vitamin D is a molecule with several endocrine, paracrine and autocrine effects on many tissues and organs, in addition to maintaining skeletal homeostasis. Research in this area, which aims to clarify the pleiotropy of many effects of vitamin D and its metabolites, continues.


Ключевые слова

вітамін D; метаболізм; плейотропні позаскелетні ефекти; огляд

vitamin D metabolism; pleiotropic extraskeletal effects; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.18.2.2022.1156

Вступ

Вітамін D є стероїдним гормоном, який відіграє вирішальну роль у підтримці нормального стану кісток і гомеостазі кальцію. Хоча його відкриття відбулося сторіччя тому, вітамін D став гарячою темою ендокринологічних досліджень лише останніми десятиріччями, а нещодавно також став актуальною проблемою через пандемію COVID-19 та ймовірну кореляцію між гіповітамінозом D та високим ризиком хронічних захворювань легень і пов’язаної з ними смертності [1, 2]. Тепер зрозуміло, що вітамін D демонструє складний багатоступеневий метаболізм і діє як гормон на багато позаскелетних мішеней [3]. Нижче розглянуто деякі нові інтригуючі і все ще не до кінця прояснені аспекти метаболізму вітаміну D, такі як нові концепції регуляції ферментів, нові плейотропні ефекти активації рецепторів вітаміну D (VDR) та епігенетичні ефекти.

Вітамін D і шкіра: від продукції до кінцевого ефекту

Вітамін D існує у двох формах: вітамін D3, який є найважливішою формою вітаміну D у тварин і виробляється в шкірі; і вітамін D2, який виробляється рослинами і відрізняється від D3 за метильною групою в позиції C24 та подвійним зв’язком у позиції С22–С23 [4]. У шкірі вітамін D3 виробляється із 7-дегідрохолестерину (7DHC), проміжного продукту у синтезі холестерину. Вплив ультрафіолету B (УФB) у діапазоні 290–315 нм визначає електроциклічну перебудову кільця в позиції C9–C10, що утворює превітамін D (PreD3). Після утворення PreD3 відбувається його термічна ізомеризація до вітаміну D3 (VitD3) із зсувом водню від позиції C19 до позиції C9 [2, 4].
Ця реакція є оборотною, а PreD3 і VitD3 співіснують. З еволюційної точки зору, спостереження про те, що виробництво VitD3 суворо залежить від УФВ, проливає світло на стародавнє походження гормону, щонайменше 1,2 мільярда років тому, коли водорості почали виробляти холестерин [5]. Цей процес, ймовірно, розвинувся як механізм поглинання для захисту від УФВ-випромінювання, яке поглинається і розсіюється при перегрупуванні подвійних зв’язків [6].
Власне, синтез VitD3 зумовлений концентрацією 7DHC, яка залежить від активності ферменту 7-дегідрохолестеринредуктази (DHCR7). Цей фермент каталізує оборотне відновлення 7DHC у холестерин. Це частина біохімічного шляху, вперше описаного Кандучем і Расселом у 1960 році (альтернатива шляху Блоха), у якому шість ізопренових одиниць із ацетил-КоА перетворюються в циклізований ізопреноїдний вуглеводень (ланостерин), що потім через окиснювально-відновні етапи перетворюється до зимостерону, зимостенолу, 7DHC і, нарешті, холестерину [7]. Шлях Кандуча — Рассела був повністю з’ясований лише у 2015 році, коли було показано, що він має високу активність у шкірі, забезпечуючи субстрат для виробництва VitD3 [7, 8]. 
Близько п’ятдесяти років тому було відкрито рідкісну патологію під назвою «синдром Сміта — Лемлі — Опіца» (SLOS), який спричинений мутаціями в гені DHCR7 [9]. SLOS має частоту 1 : 40 000 і клінічно характеризується морфогенністю і вродженими абераціями із затримкою когнітивного розвитку та зміненням поведінки. На даний момент описані 110 різних мутацій гена DHCR7, які викликають інактивацію і накопичення ферменту 7DHC. Найчастішими мутаціями є: нульова мутація IVS8-1G>C та мутація W151X [4]. SLOS частіше трапляється в країнах з низьким сонячним опроміненням, і це спостереження було інтерпретоване як гетерозиготна перевага для носіїв мутації для уникнення дефіциту вітаміну D. Відомо про рівні вітаміну D, виміряні у декількох пацієнтів із SLOS. Так, у 2005 році Россі та ін. не виявили жодної різниці в рівнях вітаміну D у 15 пацієнтів із SLOS порівняно зі здоровими відповідної контрольної групи, але цей висновок може бути пов’язаний із світлочутливістю пацієнтів зі SLOS, що призводить до зниження впливу сонячного світла [4]. З іншого боку, Movassaghi et al. обстежили 53 пацієнти дитячого віку із SLOS і виявили вірогідно вищі рівні 25-гідроксивітаміну D (25OHD) — маркера статусу вітаміну D — протягом усіх сезонів (48,06 ± 19,53 нг/мл проти 30,51 ± 16,14 нг/мл, p < 0,01), без ознак інтоксикації вітаміном D (нормальний уміст кальцію в сироватці крові) [9]. Крім того, у двох сучасних менделівських дослідженнях або широкомасштабних асоціативних повногеномних дослідженнях (GWAS) було виявлено, що генетичний локус DHCR7/NADSYN1 є детермінантою статусу вітаміну D [10]. Але гіпотеза про те, що деякі поліморфізми DHCR7 корелюють зі статусом вітаміну D, досі є суперечливою і не була підтверджена іншими дослідженнями [4].
Очевидно, біохімічна регуляція DHCR7 є вирішальним аспектом у виробленні вітаміну D, оскільки знижена активність цього ферменту може перенаправити шлях від холестерину до біосинтезу вітаміну D. Дійсно, на рівні транскрипції як вітамін D, так і холестерин можуть знижувати експресію DHCR7. На посттрансляційному рівні фосфорилювання ферментів є важливим: Prabhu et al. показали, що інгібування АМФ-активованої протеїнкінази та протеїнкінази А значно зменшує активність DHCR7, посилюючи синтез вітаміну D і знижуючи продукцію холестерину [11].
Таким чином, фермент DHCR7 є першою лінією регуляції біосинтезу вітаміну D у шкірі, навіть коли його фактичне вироблення також модулюється іншими факторами, включаючи генетичний поліморфізм, вік, географічне розташування та широту, сонячне опромінення та дозу УФB, культурну поведінку, одяг та площу оголеної поверхні тіла [1]. Щодо фотозахисного крему від сонця та вітаміну D, міжнародна група експертів нещодавно продемонструвала суперечливість даних літератури та дійшла висновку, що використання сонцезахисного крему на вироблення вітаміну D не впливає [12, 13].
Шкіра давно відома як основне джерело вітаміну D. Крім того, кератиноцити епідермісу та волосяних фолікулів експресують гідроксилази, необхідні для вироблення активного гормону 1,25-дигідроксивітаміну D (1,25(OH)2D). Також було показано, що на кератиноцитах наявні рецептори VDR [4]. Фактично вітамін D чинить у шкірі автокринні і паракринні ефекти. Було показано, що в кератиноцитах вітамін D контролює диференціацію, проліферацію, бар’єрну активність та імунну відповідь [14]. У селективному епідермісі експериментальних тварин без VDR спостерігалась схильність до розвитку раку і порушення загоєння ран [15]. Крім того, дефіцит вітаміну D пов’язаний із запальними захворюваннями шкіри, а аналоги вітаміну D є ефективними при псоріазі — проліферативному запальному захворюванні шкіри [4, 5].

Печінковий CYP2R1 і вітамін D

Добре відомо, що вітамін D, щоб стати активним гормоном 1,25(OH)2D (1,25-дигідроксивітамін D, кальцитріол), потребує двох послідовних етапів гідроксилювання. Перший етап гідроксилювання в положенні C25 відбувається переважно, але не виключно в печінці, з нерегульованим і залежним від субстрату механізмом. 25-гідроксилазну активність проявляють кілька ферментів, і при цьому печінковий CYP2R1, розташований у мікросомальній фракції Р450 гепатоцитів, відіграє головну роль [16]. За даними досліджень, CYP2R1 здатний гідролізувати як VitD3 (переважно), так і VitD2. Було виявлено, що у мишей з виключеним CYP2R1 рівень 25(OH)D знижений приблизно на 50 %, а інші 50 % забезпечуються іншими ізоферментами 25-гідроксилази [17]. 
У людей з різними фенотипами було виявлено п’ять мутацій CYP2R1, включаючи рахіт і низький рівень 25(OH)D. Більше того, відомо більше ніж 25 однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) CYP2R1, що можуть пояснити мінливість концентрації 25(OH)D у популяції [4]. Зокрема, нещодавно метааналіз припустив, що поліморфізм rs10741657 відіграє важливу роль у генетично обумовленому дефіциті вітаміну D [18].
Попри попередню гіпотезу, що CYP2R1 є нерегульованим субстратзалежним ферментом, останні докази ставлять цю догму під сумнів, припускаючи, що експресія ферменту модулюється віком і метаболічним середовищем. Рівень 25(OH)D у пацієнтів старшого віку знижується і менше реагує на його введення. Roizen et al. пов’язують це зі зниженням активності CYP2R1 при старінні, оскільки вміст мРНК CYP2R1 і білка в тканині печінки мишей прогресивно зменшувався з віком. Крім того, співвідношення 25(OH)D3/VitD3 позитивно корелювало з мРНК CYP2R1 і теж стабільно знижувалось з віком [4, 18].
Особливості метаболізму також впливають на експресію CYP2R1. Відомо, що рівні 25(OH)D значно зменшуються у пацієнтів з ожирінням і цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу. Існуюча гіпотеза припускає, що вітамін D може бути секвестрований в жировій тканині або розведений у більшій поверхні людей з ожирінням. Однак як альтернативне пояснення було запропоновано зниження активності CYP2R1, що було показано на тваринній моделі ожиріння з дієтою з високим умістом жирів. Встановлено, що вміст мРНК CYP2R1 у товстих мишей був значно нижчим (на 40 %) порівняно з худими, тоді як інші ізоферменти 25-гідроксилази при дотриманні дієти з високим вмістом жирів змінені не були. Експресія білка CYP2R1 і активність ферменту в гомогенатах печінки мишей з ожирінням були знижені на 50 % порівняно з контролем. У різних моделях ЦД спостерігалося подібне пригнічення активності печінкового CYP2R1 [16]. До модуляції CYP2R1 були залучені принаймні два потенційних шляхи сигналізації: рецептор, активований проліфератором пероксисом γ-коактиватора 1-α, та рецептор, пов’язаний з естрогеном α (PGC1α/ERRα), а також глюкокортикоїдний рецептор (GR). Шлях PGC1α/ERRα фізіологічно активується під час голодування і патологічно індукується при ЦД: надмірна експресія цього сигналу сильно зменшувала гідроксилазну активність CYP2R1 [19]. Проте, ймовірно, існують інші механізми, оскільки пригнічення CYP2R1 при голодуванні спостерігали також і у мишей з виключеним PGC1α. Aatsinki et al. показали, що фармакологічне пригнічення GR запобігало індукції CYP2R1 натще, що свідчить про роль цього шляху в регулюванні гідроксилаз [20].
Ці висновки свідчать про складну взаємодію між вітаміном D і декількома метаболічними шляхами і про те, що рівні 25(OH)D завдяки різним механізмам контролюються, а не просто відображають споживання вітаміну D, як зазвичай це припускалось. Крім того, у печінці виявлено також іншу гідроксилазну активність. Вона включає CYP27A1, який знаходиться в мітохондріях і відіграє важливу роль у формуванні холевої кислоти, а також CYP3A4, який має компенсаторну С25-гідроксилазну активність [21].

25(OH)2D та імунобіологія вітаміну D

Окрім відомої ролі вітаміну D у метаболізмі кальцію та кісток, за останні десять років були описані додаткові ефекти, особливо на імунну систему. З еволюційної точки зору, конкретні дослідження та дослідження всього генома продемонстрували, що стародавня і початкова роль вітаміну D полягала в регуляції генів, що беруть участь в енергетичному обміні [5]. Під час еволюції хребетних скелетна та імунна системи розвивалися одночасно, а вітамін D був центральною ланкою остеоімунних двонаправлених взаємодій [22].
Насправді, основною причиною цих позаскелетних ефектів вітаміну D є здатність різних тканин локально виробляти активний гормон, тобто 1,25(OH)2D, завдяки ферменту 1α-гідроксилазі. Примітно, що в той час як 25(OH)D легко виявляється в крові та сечі (на рівні нг/мл), концентрація 1,25(OH)2D набагато нижча (на рівні пг/мл) і значною мірою регулюється периферичними автокринними та паракринними механізмами, які уникають системного ендокринного контролю та виявлення.
У 1971 році було ідентифіковано нирковий CYP27B1, і деякий час нирки вважалися єдиним джерелом 1,25(OH)2D [23, 24]. Ниркова форма CYP27B1 регулюється принаймні трьома гормонами, які відіграють вирішальну роль у кістковому метаболізмі: паратиреоїдний гормон (ПТГ) стимулює гідроксилювання, тоді як FGF23 і 1,25(OH)2D самі інгібують його у відповідь на зміну концентрації кальцію та фосфату. Також було показано, що кальцитонін стимулює нирковий CYP27B1 і пригнічує лептин, ймовірно, через FGF23 [4, 24].
Крім класичної ниркової модуляції CYP27B1, новини в цій галузі представлені абсолютно різною регуляцією CYP27B1 в інших тканинах, зокрема в імунній системі. У 1980-х роках встановлено, що додавання 1,25(OH)2D до мієлоїдних клітин індукує їх дозрівання в білі клітини крові [4]. Сучасні повідомлення про гіперкальціємію та високий рівень 1,25(OH)2D у пацієнтів з анефрією внаслідок саркоїдозу дозволяють припустити, що гідроксилювання С1 може відбуватися поза нирками. У 1983 році Adams et al. спостерігали продукцію 1,25(OH)2D з макрофагів у пацієнтів із саркоїдозом [24]. Сьогодні відомо, що макрофаги беруть участь у патофізіології багатьох запальних процесів та/або автоімунних захворювань (саркоїдоз, туберкульоз, хвороба Крона, гранулематоз, криптококоз тощо) і що вони здатні виробляти велику кількість 1,25(OH)2D завдяки власному CYP27B1. На відміну від ниркового CYP27B1 макрофагальна ізоформа не контролюється ПТГ. Утворення 1,25(OH)2D залежить лише від наявності субстрату і не обмежується продуктом накопичення, що було інтерпретовано як відсутність контролю катаболічних ферментів. Це, ймовірно, є причиною того, що при саркоїдозі вироблення 1,25(OH)2D є стійким і в кінцевому підсумку призводить до системної гіперкальціємії [4]. З’ясовано, що регуляція CYP27B1 у макрофагах і моноцитах перебуває під контролем цитокінів і запалення. CYP27B1 макрофагів стимулюється інтерфероном γ (INFγ), фактором некрозу пухлини α (TNFα), інтерлейкінами (IL) 1, 2 і 15, але не ПТГ. Крім того, встановлено, що дексаметазон інгібує CYP27B1 [24]. Крім макрофагів, також дендритні клітини, Th-лімфоцити та В-лімфоцити експресують CYP27B1, але тільки тоді, коли вони активовані. У цих клітинах 1,25(OH)2D функціонує як інгібітор 1α-гідроксилаз, таким чином контролюючи їх активацію та проліферацію. Встановлено, що 1,25(OH)2D чинить багато автокринних і паракринних ефектів на клітини імунної системи, забезпечуючи зворотний зв’язок із самими імунними клітинами [4, 24].
Встановлено, що CYP27B1 локально продукує 1,25(OH)2D для автокринних/паракринних цілей в багатьох інших тканинах, включаючи епітеліальні тканини, плаценту, кістки, ендокринні залози (прищитоподібні залози, острівці підшлункової залози, щитоподібна залоза, мозкова речовина надниркових залоз, статеві залози), головний мозок, печінку та ендотелій. Експериментальні дані свідчать про те, що регуляція локального CYP27B1 уникає класичних шаблонів ниркової ізоформи і зумовлена місцевими тканиноспецифічними подразниками [4, 24]. 

Катаболізм, метаболіти і транспорт вітаміну D

Останніми десятиріччями описано понад 50 метаболітів вітаміну D, і деякі з них мають певне значення через їх біологічну активність. Найвідомішим катаболічним ферментом є CYP24A1, що належить до мітохондріальної фракції P450 і кодується геном CYP24A1 на хромосомі chr.20q13.2 [23]. CYP24A1 може гідроксилювати як 25(OH)D, так і 1,25(OH)2D, продукуючи 24R,25(OH)2D та 1,24,25(OH)3D відповідно. Цей же фермент у декілька етапів додатково каталізує гідроксилювання цих продуктів, що призводить до утворення 24- і 23-гідроксильованих похідних. Кінцеві продукти являють собою неактивну кальцитроєву кислоту або 26,23-лактон, що виділяється з жовчю або сечею. CYP24A1 посилюється кальцитріолом і FGF23 та пригнічується ПТГ і гіпокальціємією. CYP24A1 було виявлено в багатьох тканинах, що експресують VDR. Також встановлено, що він відіграє вирішальну роль у локальній модуляції активності вітаміну D [23]. Описані патогенні варіанти CYP24A1, що відповідають за ідіопатичну дитячу гіперкальціємію — рідкісний розлад, що виникає внаслідок порушення катаболізму вітаміну D і супроводжується подальшою гіперкальціємією [22]. На додаток до CYP24A1 були описані інші другорядні метаболічні шляхи, які все ще потребують подальшого вивчення [25].
Наявність такої кількості метаболітів стимулює розробку нових і більш точних аналітичних методик. З 1970 р., коли були представлені високоефективні методи рідинної хроматографії, вони постійно вдосконалюються. Сьогодні найновішим аналізом є методика РХ-МС-МС, яку називають золотим стандартом. Це пояснюється високою чутливістю, відтворюваністю і точністю, здатністю розрізняти 25(OH)D2 і 25(OH)D3, а також їх епімерні форми. Крім того, цей аналіз дає можливість одночасно вимірювати різні метаболіти вітаміну D. Наразі стандартизованими методами можна вимірювати п’ять проміжних продуктів, а саме: вітамін D, 25(OH)D, 1α,25(OH)2D, 24R,25(OH)2D та C3-epi25(OH)D [26–28].
Транспорт метаболітів вітаміну D на 85 % припадає на білок, що зв’язує вітамін D (DBP), з високою афінністю і на 15 % — на альбумін з низькою афінністю. Усі метаболіти вітаміну D можуть бути зв’язаними одним і тим же місцем DBP, навіть якщо 25(OH)D і 1,25(OH)2D мають найвищу афінність [29]. 
Вільний 25(OH)D становить ~ 0,03 %, а 1,25(OH)2D — ~ 0,4 % від загальної кількості метаболітів, і вони класично інтерпретуються як єдиний активний гормон, що проникає в клітини (гіпотеза вільного гормону) [4]. Проте, принаймні для деяких органів, як-от нирки, гіпотеза вільних гормонів була нещодавно переглянута. Справді, було показано, що великий трансмембранний білок мегалін присутній на апікальній стороні клітин проксимальних канальців і діє як рецептор для комплексу вітаміну D-DBP разом із білком кубуліном. Відповідно до цієї гіпотези, миші з виключеним Lrp2, що кодує мегалін, демонструють виражену остеомаляцію та погану виживаність, підкреслюючи ключову роль зв’язування DBP-ємності в нирках [30]. З іншого боку, роль цього механізму в інших тканинах залишається неясною: мегалін експресується в кількох тканинах, у яких вітамін D виконує позаскелетні функції, але мегалінопосередковане поглинання DBP повністю не з’ясовано. Узагальнюючи останні докази, DBP функціонує як великий резервуар циркулюючого 25(OH)D, що запобігає дефіциту вітаміну D, коли пропозиція низька. Крім того, DBP також функціонує як регулятор доступу вітаміну D до клітин нирки і, швидше за все, в інших периферичних тканинах [29].

Ген рецептора вітаміну D контролює декілька генів та епігенетичну модуляцію

Ген рецептора вітаміну D людини розташований на сhr. 12 і містить дев’ять екзонів. За останні двадцять років ДНК VDR були отримані та клоновані від кількох видів (людини, мишей, щурів тощо). VDR є поліпептидом 50 000 Да, утворений одним амінокислотним ланцюгом. Він майже повсюдно поширений в організмі, щонайменше у тридцяти тканинах, які беруть участь у метаболізмі кісток (кишечник, кістки, хрящі, нирки) або в інших позаскелетних функціях (серцево-судинна система, імунна система, жирова тканина та багато інших) [31]. VDR належить до суперсімейства ядерних рецепторів разом з рецепторами інших стероїдних гормонів. Ці рецептори мають спільну здатність зв’язувати свої ліганди в наномолярних концентраціях у специфічному консервативному лігандзв’язуючому домені (LBD). Коли VDR зв’язується з 1,25(OH)2D, він може досягти ядра і утворити гетеродимер з ретиноїдним X-рецептором (RXR), а також здатний взаємодіяти з елементами генної відповіді [4, 31]. 
Дійсно, вітамін D останнім часом став гарячою темою в нутригеноміці, яка є дисципліною, що вивчає фактори середовища, здатні впливати на транскриптом і епігеном. Останнє є новою та цікавою галуззю у дослідженнях вітаміну D. Хроматин є структурою, у якій геномна ДНК, білки гістонів, що утворюють нуклеосоми, і негістонові білки упаковані в ядрі, і він являє собою комору усієї спадкової інформації людини. Хроматин існує принаймні у двох різних формах: менш щільному і доступному для транскрипції еухроматині і компактному, функціонально репресованому гетерохроматині. Ці різні конформації значною мірою пов’язані з посттрансляційними змінами білків хроматину. Епігеноміка вивчає всі модифікації (наприклад, метилювання гістонів або ацетилювання), які відбуваються в хроматині за відсутності геномних змін [32]. Ці епігенетичні зміни можуть бути дуже стабільними і спадковими або нестабільними і тимчасовими і каталізуються так званими хроматинмодифікуючими ферментами, для яких було знайдено кілька сотень генів [33]. VDR діє як фактор транскрипції і здатний модулювати гени, що кодують хроматинмодифікуючі ферменти, таким чином модулюючи епігеном людини [34, 35]. Одним із прикладів є KDM6B/JMJD3, гістон H3 лізиндеметилази, яка індукується 1,25(OH)2D/VDR і, у свою чергу, модулює метаболізм вітаміну D. Pereira et al. показали, що 1,25(OH)2D/VDR індукує РНК JMJD3 в клітинах раку товстої кишки людини, що свідчить про роль 1,25(OH)2D в епігеномних подіях при раку товстої кишки [36].
Іншим рівнем епігеномного контролю за допомогою VDR є пряма взаємодія між VDR і хроматиновими білками. Крім того, було показано, що VDR взаємодіє з коактиваторами, такими як сімейство NCOA або корепресори, такі як білки NCOR1, що відповідно призводять до локального відкриття або закриття хроматину [37]. Участь цих корегуляторів також важлива для тканиноспецифічної і клітиноспецифічної регуляції диференціації. Прикладом може служити шкіра, де зміна різних 1,25(OH)2D/VDR генів, що контролюють процес диференціювання кератиноцитів, регулюється подальшим залученням різних корегуляторів сімейства медіаторних комплексів (MED) на ранній стадії та коактиваторів стероїдних рецепторів (SRC3) на пізніх стадіях [13].
Вважають, що VDR взаємодіє з більше ніж 50 ядерними білками і глибоко впливає на реконструкцію хроматину [32].
VDR також був виявлений в іншому субклітинному місці, а саме в трансмембранному рецепторі, який, очевидно, активується аналогами вітаміну D з іншою конфігурацією (6S-цис), якщо порівнювати з тими, які активують ядерний VDR (6S-trans). Трансмембранний VDR є одним з рецепторів, за допомогою яких вітамін D здійснює негеномний швидкий вплив на клітини-мішені та тканини. Деякі негеномні ефекти вітаміну D, які відбуваються швидко протягом декількох хвилин або годин, включають швидку кишкову абсорбцію кальцію (транскальтахія), секрецію інсуліну клітинами підшлункової залози, відкриття вольтажзалежних Ca2+-каналів в остеобластах, а також швидку міграцію ендотеліальних клітин [4].

Плейотропні ефекти вітаміну D

Класична роль 1,25(OH)2D у метаболізмі кальцію/кісток, а саме в регуляції кишкового всмоктування кальцію, реабсорбції кальцію нирками та мобілізації кальцію та фосфату з кісток, відома протягом десятиліть. З іншого боку, за останнє десятиліття про вітамін D публікувалось у середньому 3000 статей на рік завдяки новим висновкам щодо позаскелетних ефектів цього гормону [38]. Нижче ми узагальнимо частину з них, зокрема вплив 1,25(OH)2D на імунну систему та серцево-судинну систему.
Імунна система
Вважають, що вітамін D впливає як на вроджену, так і на набуту імунну систему зі складними ефектами, які ще до кінця не з’ясовані. Нами вже окреслено, що завдяки 1α-гідроксилюванню активний гормон виробляється у різних клітинах імунної системи, де він справляє автокринний і паракринний ефект. Зовсім нещодавнє дослідження цільових генів вітаміну D оцінило і порівняло усі доступні набори даних для всього транскриптому з людських моноцитів, оброблених 1,25(OH)2D in vitro [39]. Були визначені та класифіковані на три групи 15 цільових генів VDR з потенційною ключовою роллю в імунній відповіді. Група 1 включала гени CAMP, CD14, FN1 і TREM1, які мають низьку базальну експресію, але є високоіндуктивними після активації 1,25(OH)2D/VDR і кодують білки, які беруть участь у негайній реакції на інфекцію. Загалом цими генами кодуються ефектори сигнальних шляхів LPS/TLR4. Група 2 включає гени LILRB4, LRRC25, MAPK13, SEMA6B, THBD і THEMIS2, необхідні для загальної реакції на інфекцію. Група 3 включає гени ACVRL1, CD93, CEBPB, NINJ1, SRGN, які беруть участь у довгострокових автоімунних механізмах, не потребують зв’язування ліганду з VDR і, ймовірно, беруть участь в епігеномному регулюванні [39, 40].
Mathieu et al. нещодавно повідомили про всебічний перегляд впливу вітаміну D на імунну систему. І моноцити, і макрофаги експресують VDR, причому останні на більш високих рівнях, ніж перші. Було показано, що 1,25(OH)2D стимулює диференціацію та проліферацію моноцитів, тоді як загальний ефект на активовані макрофаги призводить до зниження запальної реакції. Дійсно, 1,25(OH)2D стимулює вироблення протизапального IL-10 і зменшує вивільнення прозапальних ефекторів, таких як IL-1β, IL-6, TNFα, активатор рецепторів ядерного фактора kappa-B ліганду (RANKL) і циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) [41]. Пропоновані сигнальні шляхи, що опосередковують протизапальний ефект, включають: 1) підвищення рівня MAPK і MKP та інгібування LPS/p38; 2) модуляцію члена 4 надсімейства тіоестераз з подальшим інгібуванням ЦОГ-2; 3) прямий антимікробний ефект за рахунок індукції протимікробного пептиду кателіцидину (CAMP); 4) антиоксидантний ефект через підвищення глутатіонредуктази (GR) зі зниженням активних форм кисню [4, 41].
З іншого боку, вітамін D пригнічує набуту імунну систему, в основному знижуючи експресію MHC класу II та молекул, що передають сигнали на антигенпрезентуючі клітини, знижуючи активність клітин TH1 і TH17, а також посилюють регуляцію Т-лімфоцитів. Кінцевим результатом є покращення регуляторного і захисного фенотипу Т-клітин [41].
З клінічної точки зору, дефіцит вітаміну D сильно пов’язаний з підвищеним ризиком інфекції, порушенням регуляції імунної системи та автоімунними захворюваннями [38]. 
Специфічним питанням, яке останнім часом набуло великої актуальності, є взаємозв’язок гіповітамінозу D і легеневої інфекції. Концентрація вітаміну D має зворотну залежність з ризиком множинних уражень легень, таких як позалікарняна пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром, сепсис, серцева недостатність і смертність від легеневих інфекцій [42]. Останній великий метааналіз більше ніж 10 000 суб’єктів продемонстрував, що добавки вітаміну D відіграють захисну роль при гострих респіраторних захворюваннях у дорослих [43]. Завдяки цим висновкам вітамін D зовсім недавно відігравав важливу роль як нутрієнт для лікування або профілактики COVID-19 [2].
Щодо автоімунних захворювань, існує цікавий зв’язок між низькими рівнями вітаміну D і підвищеним ризиком розвитку розсіяного склерозу (РС). Деякі проспективні дослідження продемонстрували, що підвищення рівня 25(OH)D значно знижувало ризик розвитку РС серед європеоїдної популяції; крім того, прийом холекальциферолу та інтерферону β1b значно знижував активність захворювання порівняно із застосуванням лише інтерферону β1b [44, 45].
Серцево-судинна система
На початку 1980-х років Роберт Скрагг висунув гіпотезу, що збільшення серцево-судинних захворювань (ССЗ) узимку може бути наслідком низьких рівнів 25(OH)D через зменшення впливу сонячного світла [46]. Ця ідея викликала великий інтерес до потенційних серцево-судинних переваг вітаміну D, що призвело до кількох публікацій за останні десять років. Однак фізіологічна дія вітаміну D на серцево-судинну систему досі не ясна.
VDR експресується в тканинах серця щурів і людини і відіграє потенційну роль як модулятор серцевої гіпертрофії і серцевої недостатності (СН). Ця гіпотеза заснована на концепції, що порушення скоротливості міокарда при СН пов’язане з погіршенням внутрішньоклітинного обміну іонізованого кальцію, а 1,25(OH)2D бере безпосередню участь у кальційзалежних клітинних процесах, включаючи синтез білка, що зв’язує кальцій, активацію аденілатциклази, швидку активацію вольтажзалежних кальцієвих каналів та модуляцію поглинання та вивільнення кальцію в саркоплазматичному ретикулумі [46].
Іншим можливим механізмом є ймовірна роль 1,25(OH)2D як негативного регулятора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У пацієнтів як з нормальним тиском, так і з артеріальною гіпертензією (АГ) сироватковий рівень 1,25(OH)2D обернено пов’язаний з активністю реніну плазми, що свідчить про потенційну роль вітаміну D у патогенезі АГ через регуляцію рівня реніну. Останні дані показали, що рецептори ядерних гормонів, включаючи VDR, рецептор X печінки (LXR) і рецептор, активований проліфераторами пероксисом (PPAR), регулюють транскрипцію гена реніну через специфічні елементи в промоторі реніну [46].
Сильна підтримка участі вітаміну D у патогенезі ССЗ походить від експериментальних досліджень на мишах з виключенням VDR (VDR–/–). Встановлено, що у таких мишей розвиваються типові ознаки СН, включаючи активацію системи РААС, гіпертрофію серця, високий артеріальний тиск і підвищення рівня передсердного натрійуретичного пептиду. Крім того, розвиток гіпертензії у мишей VDR–/– можна коригувати за допомогою інгібіторів АПФ, лише якщо рівень вітаміну D є достатнім [47, 48].
Додаткові ефекти 1,25(OH)2D стосуються судинної системи; дійсно, вітамін D може модулювати ріст гладкої мускулатури та ендотеліальних клітин і здатний індукувати активацію судинорозширювальних антитромботичних генів. Крім того, вітамін D, ймовірно, пригнічує запалення і зменшує окиснення ліпопротеїнів низької щільності, що надає потенційну користь для судин. У мишей VDR–/– також спостерігається гіперкоагуляція і передчасний розвиток атеросклерозу [47].
З клінічної точки зору, низькі рівні 25(OH)D у сироватці були пов’язані з підвищеним ризиком ССЗ, включаючи АГ, ішемічну хворобу серця, СН, інсульт та ЦД 2-го типу [46, 49]. Переконливі дані були отримані, зокрема, щодо зв’язку між гіповітамінозом D і СН, яка все ще залишається однією з основних проблем громадського здоров’я з поганим прогнозом. Велика когорта пацієнтів із СН була оцінена Gotsman et al., що описали зміни рівня 25(OH)D у сироватці протягом року та вплив дефіциту вітаміну D і його добавок на смертність. У популяції хворих із СН дефіцит вітаміну D чітко передбачав низький рівень виживання, а добавка вітаміну D знижувала смертність [4]. 
Нещодавно було повідомлено про результати італійського дослідження 261 пацієнта із СН, у яких низькі сироваткові рівні 25(OH)D обернено корелювали з валідованим показником смертності від СН [50]. У підгрупі цих пацієнтів також спостерігалися серцево-судинні наслідки, середні рівні сироваткового 25(OH)D були статистично нижчими, ніж у здорових осіб (45,2 ± 23,7 нмоль/л проти 58,2 ± 24,0 нмоль/л, p < 0,001), та була більша поширеність недостатності вітаміну D порівняно з контролем (сироватковий рівень 25(OH)D < 50 нмоль/л у 61,1 % проти 39,5 %, p < 0,001), що було асоційовано з більш високою смертністю.
Жирова тканина та метаболізм глюкози/ліпідів
Останні дослідження показали зв’язок між низькими рівнями вітаміну D і майже всіма аспектами метаболічного синдрому, а саме із ЦД 2-го типу, порушенням глікемії натще, АГ, дисліпідемією, ожирінням та інсулінорезистентністю [51]. Тому кілька досліджень були зосереджені на ролі вітаміну D у біології жирової тканини. Зокрема, показана негативна кореляція між вітаміном D і лептином або резистином, а також зворотна кореляція з адипонектином [52]. Недавні дослідження на мишах з дефіцитом вітаміну D показали порушення секреції стимульованого глюкозою інсуліну острівцями підшлункової залози [52].
Недавній огляд С. Mathieu підтвердив роль вітаміну D при ЦД. Дійсно, VDR присутні у всіх тканинах, які беруть участь у патогенезі ЦД 1-го і 2-го типів, зокрема в острівцях підшлункової залози та імунних клітинах, жировій тканині, печінці і м’язах. У всіх цих тканинах і органах механізми, відповідальні за місцеве вироблення 1,25(OH)2D та його метаболітів, також присутні. Крім того, низький рівень вітаміну D пов’язаний з підвищеним ризиком ЦД обох типів, а на декількох моделях тварин було показано покращення функції острівців і чутливості до інсуліну при прийомі вітаміну D. Однак необхідні переконливі рандомізовані проспективні дослідження на людях, що досі відсутні [52].
М’язи
Встановлено, що дефіцит вітаміну D відповідає за м’язову силу, порушення рівноваги та підвищений ризик падінь. На моделі нульових мишей з виключеними VDR показаний специфічний фенотип з незрілими м’язоспецифічними генами, що характеризувався гіпертрофією кардіоміоцитів та СН [53]. 
Рак
В експериментальних дослідженнях було показано, що VDR експресується лініями ракових клітин, і передбачається, що він відіграє роль у патогенезі та прогресуванні раку. CYP27B1 також значно експресується в багатьох ракових клітинах і тканинах. Спочатку на клітинах мієломи та меланоми, а потім на інших ракових клітинних лініях було показано, що 1,25(OH)2D має антипроліферативний ефект [54]. Аналоги вітаміну D уповільнювали прогресування раку та розвиток метастазів [55]. Цікавим прикладом є меланома: 1,25(OH)2D та аналоги чітко продемонстрували сприятливий ефект як інгібітори проліферації та росту меланоми, у зв’язку з чим були запропоновані як потенційна ад’ювантна терапія, особливо якщо її застосовувати місцево [55].
Клінічні дані щодо зв’язку вітаміну D та раку є більш суперечливими: низький рівень вітаміну D був пов’язаний з більш високим ризиком раку, але рандомізовані клінічні дослідження не виявили жодної значущої користі від добавок вітаміну D. Однак міжнародні багатоцентрові рандомізовані клінічні дослідження, спеціально розроблені для позаскелетних ефектів вітаміну D, все ще тривають, і ми сподіваємося, що вони проллють світло на цю суперечливість [1].

Висновки

Чітко визнано, що вітамін D є молекулою з декількома ендокринними, паракринними та автокринними впливами на безліч тканин і органів, крім підтримки гомеостазу скелета. Дослідження у цій галузі, що ставлять на меті прояснення плейотропності багатьох ефектів вітаміну D та його метаболітів, продовжуються. Особливо вивчається роль шкіри, метаболічний контроль печінкової гідроксилази CYP2R1, специфічність 1α-гідроксилази в різних типах тканин і клітин, а також геномні, негеномні та епігеномні ефекти VDR. Багато питань все ще потребують подальшого вивчення і все ще чекають відповідей, які, сподіваємося, стануть доступні найближчим часом.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів у підготовку статті. Збір та опрацювання матеріалу — Ткач С.М., Паньків В.І., Паньків І.В.; написання тексту — Ткач С.М., Паньків В.І.; аналіз літератури, редагування — Паньків І.В.
 
Отримано/Received 22.02.2022
Рецензовано/Revised 21.03.2022
Прийнято до друку/Accepted 03.04.2022

Список литературы

  1. Giustina A., Adler R.A., Binkley N., Bollerslev J., Bouillon R., Dawson-Hughes B., Ebeling P.R., et al. Consensus statement from 2nd International Conference on Controversies in Vitamin D. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020. 21(1). 89-116. Doi: 10.1007/s11154-019-09532-w. 
  2. Teshome A., Adane A., Girma B., Mekonnen Z.A. The Impact of Vitamin D Level on COVID-19 Infection. Systematic Review and Meta-Analysis. Front Public Health. 2021. 9. 624559. Doi: 10.3389/fpubh.2021.624559. 
  3. Bouillon R., Marcocci C., Carmeliet G., Bikle D., White J.H., Dawson-Hughes B., Lips P., et al. Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr. Rev. 2019. 40(4). 1109-1151. Doi: 10.1210/er.2018-00126. 
  4. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An Update on Vitamin D Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2020. 21(18). 6573. Doi: 10.3390/ijms21186573. 
  5. Hanel A., Carlberg C. Vitamin D and evolution: Pharmacologic implications. Biochem. Pharmacol. 2020. 173. 113595. Doi: 10.1016/j.bcp.2019.07.024. 
  6. Wacker M., Holick M.F. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol. 2013. 5(1). 51-108. Doi: 10.4161/derm.24494. 
  7. Mitsche M.A., McDonald J.G., Hobbs H.H., Cohen J.C. Flux analysis of cholesterol biosynthesis in vivo reveals multiple tissue and cell-type specific pathways. Elife. 2015. 4. e07999. DOI: 10.7554/eLife.07999.
  8. Prabhu A.V., Luu W., Li D., Sharpe L.J., Brown A.J. DHCR7: A vital enzyme switch between cholesterol and vitamin D production. Prog. Lipid Res. 2016. 64. 138-151. Doi: 10.1016/j.plipres.2016.09.003. 
  9. Movassaghi M., Bianconi S., Feinn R., Wassif C.A., Porter F.D. Vitamin D levels in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2017. 173(10). 2577-2583. Doi: 10.1002/ajmg.a.38361. 
  10. Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R., Simon K.C., McCullough M.L., Gallicchio L., Jacobs E.J., et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels. Hum. Mol. Genet. 2010. 19(13). 2739-45. Doi: 10.1093/hmg/ddq155. 
  11. Prabhu A.V., Luu W., Sharpe L.J., Brown A.J. Cholesterol-mediated Degradation of 7-Dehydrocholesterol Reductase Switches the Balance from Cholesterol to Vitamin D Synthesis. J. Biol. Chem. 2016. 291(16). 8363-73. Doi: 10.1074/jbc.M115.699546. 
  12. Passeron T., Bouillon R., Callender V., Cestari T., Diepgen T.L., Green A.C., van Der Pols J.C., et al. Sunscreen photoprotection and vitamin D status. Br. J. Dermatol. 2019. 181(5). 916-931. Doi: 10.1111/bjd.17992. 
  13. Bikle D., Christakos S. New aspects of vitamin D metabolism and action — addressing the skin as source and target. Nat. Rev. Endocrinol. 2020. 16(4). 234-252. Doi: 10.1038/s41574-019-0312-5. 
  14. Khammissa R.A.G., Fourie J., Motswaledi M.H., Ballyram R., Lemmer J., Feller L. The Biological Activities of Vitamin D and Its Receptor in Relation to Calcium and Bone Homeostasis, Cancer, Immune and Cardiovascular Systems, Skin Biology, and Oral Health. Biomed Res. Int. 2018. 2018. 9276380. Doi: 10.1155/2018/9276380. 
  15. Bikle D.D., Jiang Y., Nguyen T., Oda Y., Tu C.L. Disruption of Vitamin D and Calcium Signaling in Keratinocytes Predisposes to Skin Cancer. Front Physiol. 2016. 7. 296. Doi: 10.3389/fphys.2016.00296. 
  16. Strushkevich N., Usanov S.A., Plotnikov A.N., Jones G., Park H.W. Structural analysis of CYP2R1 in complex with vitamin D3. J. Mol. Biol. 2008 Jun 27. 380(1). 95-106. Doi: 10.1016/j.jmb.2008.03.065. 
  17. Cheng J.B., Levine M.A., Bell N.H., Mangelsdorf D.J., Russell D.W. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004 May 18. 101(20). 7711-5. Doi: 10.1073/pnas.0402490101. 
  18. Duan L., Xue Z., Ji H., Zhang D., Wang Y. Effects of CYP2R1 gene variants on vitamin D levels and status: A systematic review and meta-analysis. Gene. 2018. 678. 361-369. Doi: 10.1016/j.gene.2018.08.056. 
  19. Roizen J.D., Long C., Casella A., O’Lear L., Caplan I., Lai M., Sasson I., et al. Obesity Decreases Hepatic 25-Hydroxylase Activity Causing Low Serum 25-Hydroxyvitamin D. J. Bone Miner. Res. 2019. 34(6). 1068-1073. Doi: 10.1002/jbmr.3686. 
  20. Roizen J.D., Long C., Casella A., O’Lear L., Caplan I., Lai M., Sasson I., Singh R., et al. Obesity Decreases Hepatic 25-Hydroxylase Activity Causing Low Serum 25-Hydroxyvitamin D. J. Bone Miner. Res. 2019. 34(6). 1068-1073. Doi: 10.1002/jbmr.3686. 
  21. Aatsinki S.M., Elkhwanky M.S., Kummu O., Karpale M., Buler M., Viitala P., Rinne V., et al. Fasting-Induced Transcription Factors Repress Vitamin D Bioactivation, a Mechanism for Vitamin D Deficiency in Diabetes. Diabetes. 2019. 68(5). 918-931. Doi: 10.2337/db18-1050. 
  22. Roizen J.D., Li D., O’Lear L., Javaid M.K., Shaw N.J., Ebeling P.R., Nguyen H.H., et al. CYP3A4 mutation causes vitamin D-dependent rickets type 3. J. Clin. Invest. 2018. 128(5). 1913-1918. Doi: 10.1172/JCI98680. 
  23. Tsukasaki M., Takayanagi H. Osteoimmunology: Evolving concepts in bone-immune interactions in health and Disease. Nat. Rev. Immunol. 2019. 19. 626-642. https. //doi.org/10.1038/s41577-019-0178-8.
  24. Jones G., Prosser D.E., Kaufmann M. Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D. J. Lipid Res. 2014. 55(1). 13-31. Doi: 10.1194/jlr.R031534. 
  25. Bikle D.D., Patzek S., Wang Y. Physiologic and pathophysiologic roles of extra renal CYP27b1: Case report and review. Bone Rep. 2018. 8. 255-267. Doi: 10.1016/j.bonr.2018.02.004. 
  26. Bouillon R., Bikle D. Vitamin D Metabolism Revised: Fall of Dogmas. J. Bone Miner. Res. 2019 Nov. 34(11). 1985-1992. Doi: 10.1002/jbmr.3884. 
  27. Makris K., Sempos C., Cavalier E. The measurement of vitamin D metabolites: part I - metabolism of vitamin D and the measurement of 25-hydroxyvitamin D. Hormones (Athens). 2020 Jun. 19(2). 81-96. Doi: 10.1007/s42000-019-00169-7. 
  28. Volmer D.A., Mendes L.R., Stokes C.S. Analysis of vitamin D metabolic markers by mass spectrometry: current techniques, limitations of the "gold standard" method, and anticipated future Directions. Mass Spectrom Rev. 2015. 34(1). 2-23. Doi: 10.1002/mas.21408. 
  29. Binkley N., Sempos C.T. Vitamin D Standardization Program (VDSP). Standardizing vitamin D assays: the way forward. J. Bone Miner Res. 2014. 29(8). 1709-14. Doi: 10.1002/jbmr.2252. 
  30. Bouillon R., Schuit F., Antonio L., Rastinejad F. Vitamin D Binding Protein: A Historic Overview. Front Endocrinol. (Lausanne). 2020. 10. 910. Doi: 10.3389/fendo.2019.00910. 
  31. Chun R.F., Peercy B.E., Orwoll E.S., Nielson C.M., Adams J.S., Hewison M. Vitamin D and DBP: the free hormone hypothesis revisited. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014. 144 Pt A. 132-7. Doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.012. 
  32. Caprio M., Infante M., Calanchini M., Mammi C., Fabbri A. Vitamin D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Eat Weight Disord. 2017. 22(1). 27-41. Doi: 10.1007/s40519-016-0312-6. 
  33. Carlberg C., Molnár F. Vitamin D receptor signaling and its therapeutic implications: Genome-wide and structural view. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2015. 93(5). 311-8. Doi: 10.1139/cjpp-2014-0383. 
  34. Carlberg C. Nutrigenomics of Vitamin D. Nutrients. 2019. 11(3). 676. Doi: 10.3390/nu11030676. 
  35. Maestro M.A., Molnár F., Mouriño A., Carlberg C. Vitamin D receptor 2016: novel ligands and structural insights. Expert Opin. Ther. Pat. 2016 Nov. 26(11). 1291-1306. Doi: 10.1080/13543776.2016.1216547. 
  36. Saccone D., Asani F., Bornman L. Regulation of the vitamin D receptor gene by environment, genetics and epigenetics. Gene. 2015. 561(2). 171-80. Doi: 10.1016/j.gene.2015.02.024. 
  37. Pereira F., Barbáchano A., Silva J., Bonilla F., Campbell M.J., Muñoz A., Larriba M.J. KDM6B/JMJD3 histone Demethylase is induced by vitamin D and modulates its effects in colon cancer cells. Hum. Mol. Genet. 2011. 20(23). 4655-65. Doi: 10.1093/hmg/ddr399. 
  38. Carlberg C. Molecular endocrinology of vitamin D on the epigenome level. Mol. Cell Endocrinol. 2017 Sep 15. 453. 14-21. Doi: 10.1016/j.mce.2017.03.016. 
  39. Bikle D.D. Extraskeletal actions of vitamin D. Ann. NY Acad. Sci. 2016. 1376(1). 29-52. Doi: 10.1111/nyas.13219. 
  40. Koivisto O., Hanel A., Carlberg C. Key Vitamin D Target Genes with Functions in the Immune System. Nutrients. 2020. 12(4). 1140. Doi: 10.3390/nu12041140. 
  41. Martens P.J., Gysemans C., Verstuyf A., Mathieu A.C. Vitamin D’s Effect on Immune Function. Nutrients. 2020. 12(5). 1248. Doi: 10.3390/nu12051248. 
  42. Colotta F., Jansson B., Bonelli F. Modulation of inflammatory and immune responses by vitamin D. J. Autoimmun. 2017. 85. 78-97. Doi: 10.1016/j.jaut.2017.07.007. 
  43. Zhou Y.F., Luo B.A., Qin L.L. The association between vitamin D Deficiency and community-acquired pneumonia: A meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore). 2019. 98(38). e17252. Doi: 10.1097/MD.0000000000017252. 
  44. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F., Bergman P., Dubnov-Raz G., et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant Data. BMJ. 2017. 356. i6583. Doi: 10.1136/bmj.i6583. 
  45. Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., Howard N.S., Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA. 2006. 296(23). 2832-8. Doi: 10.1001/jama.296.23.2832. 
  46. Soilu-Hänninen M., Aivo J., Lindström B.M., Elovaara I., Sumelahti M.L., Färkkilä M., Tienari P., et al. A randomised, Double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon β-1b in patients with multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012. 83(5). 565-71. Doi: 10.1136/jnnp-2011-301876. 
  47. Danik J.S., Manson J.E. Vitamin D and cardiovascular Disease. Curr. Treat. Options Cardiovasc Med. 2012. 14(4). 414-24. Doi: 10.1007/s11936-012-0183-8. 
  48. Pilz S., Verheyen N., Grübler M. Vitamin D and cardiovascular Disease prevention. Nat. Rev. Cardiol. 2016. 13. 404-417. https. //doi.org/10.1038/nrcardio.2016.73.
  49. Lugg S.T., Howells P.A., Thickett D.R. Optimal Vitamin D Supplementation Levels for Cardiovascular Disease Protection. Dis. Markers. 2015. 2015. 864370. Doi: 10.1155/2015/864370. 
  50. Muscogiuri G., Nuzzo V., Gatti A., Zuccoli A., Savastano S., Di Somma C., Pivonello R., Orio F., Colao A. Hypovitaminosis D: a novel risk factor for coronary heart Disease in type 2 Diabetes? Endocrine. 2016. 51(2). 268-73. Doi: 10.1007/s12020-015-0609-7. 
  51. Pankiv V.I., Yuzvenko T.Yu., Pankiv I. Type 2 Diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism: focusing on the role of cholecalciferol. Problems of Endocrine Pathology. 2019. 2. 46-51. Doi: 10.21856/j-PEP.2019.2.07.
  52. Stokić E., Kupusinac A., Tomic-Naglic D., Smiljenic D., Kovacev-Zavisic B., Srdic-Galic B., Soskic S., Isenovic E.R. Vitamin D and Dysfunctional Adipose Tissue in Obesity. Angiology. 2015. 66(7). 613-8. Doi: 10.1177/0003319714543512. 
  53. Mathieu C. Vitamin D and Diabetes: Where Do we stand? Diabetes Res. Clin. Pract. 2015 May. 108(2). 201-9. Doi: 10.1016/j.diabres.2015.01.036. 
  54. Bischoff-Ferrari H.A. Relevance of vitamin D in muscle health. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012. 13. 71-77.
  55. Colston K., Colston M.J., Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant melanoma: the presence of receptors and inhibition of cell growth in culture. Endocrinology. 1981 Mar. 108(3). 1083-6. Doi: 10.1210/endo-108-3-1083. PMID: 6257495.
  56. Duffy M.J., Murray A., Synnott N.C., O’Donovan N., Crown J. Vitamin D analogues: Potential use in cancer treatment. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2017. 112. 190-197. Doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.02.015.

Вернуться к номеру