Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 18, №8, 2022

Лікування гіперліпідемії та інших метаболічних порушень біоактивними препаратами бергамоту і фолатів

Авторы: Соколова Л.К., Пушкарьов В.М., Тронько М.Д.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Цитрусові багаті поліфенолами, і їх використання вже давно пов’язане з поліпшенням здоров’я людини при гіперліпідемії, порушеннях імунної реакції, ішемічній хворобі серця, серцевій недостатності. Бергамот відрізняється від інших цитрусових унікальним профілем флавоноїдів і глікозидів, наявних у його соку. Показано, що флавоноїдна фракція бергамоту здатна знижувати рівень ліпідів у сироватці крові, поліпшуючи перебіг атеросклерозу за рахунок модулювання ферментативної активності, антиоксидантних, протизапальних механізмів, інгібування активації та проліферації моноцитів. Клінічні дослідження гіполіпідемічних властивостей бергамоту показують, що отримані з бергамоту поліфеноли здатні знижувати рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів, лептину, високочутливого С-реактивного білка і фактора некрозу пухлини альфа. Використання бергамоту з низькими дозами статинів привело до поліпшення ліпідного профілю, що свідчить про синергічний ефект між статинами й бергамотом. Дієтичні поліфеноли виявляють низку важливих біологічних функцій, включно із захистом від атеросклерозу, окиснювального стресу й дегенеративних захворювань. Більшість біологічних функцій флавоноїдів бергамоту пов’язані з їхніми антиоксидантними властивостями, що обґрунтовує оптимальне використання флавоноїдів як альтернативних засобів для лікування гіперліпідемії та серцево-судинних ускладнень. Фолієва кислота (вітамін B9) є відомою антиоксидантною сполукою, але похідні цього вітаміну, такі як тетрагідрофолат, мають вищу антиоксидантну активність. Однак ефективність ферментативного перетворення фолієвої кислоти в її активні форми в людей дуже низька. Цей вітамін відіграє суттєву роль у вуглецевому метаболізмі, синтезі нуклеїнових кислот і метилюванні ДНК. Відзначений значний позитивний вплив 5-метилтетрагідрофолату (MTHF) на цукровий діабет 2-го типу й діабетопатії, метаболічний синдром, хворобу Альцгеймера й довгострокові наслідки SARS-CoV-2. MTHF ефективно знижує рівень гомоцистеїну, що сприяє відновленню функції ендотелію та зниженню ризику серцево-судинних захворювань. Отже, використання цих сполук як окремо, так і у комбінації з іншими ліпідознижуючими препаратами є перспективною стратегією для лікування багатьох тяжких захворювань.

Citrus fruits are rich in polyphenols, and their use has long been associated with improving human health in hyperlipidemia, immune response disorders, coronary heart disease, and heart failure. Bergamot differs from other citrus fruits in the unique profile of flavonoids and glycosides present in its juice. It was shown that the flavonoid fraction of bergamot can reduce the level of lipids in the blood serum, improving the course of atherosclerosis due to the modulation of enzymatic activity, antioxidant, anti-inflammatory mechanisms, inhibition of activation and proliferation of monocytes. Clinical studies of the hypolipidemic properties of bergamot show that bergamot-derived polyphenols can lower low-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, leptin, high-sensitivity C-reactive protein, and tumor necrosis factor alpha. The use of bergamot with low-dose statins led to an improvement in the lipid profile, suggesting a synergistic effect between statins and bergamot. Dietary polyphenols exhibit a number of important biological functions, including protection against atherosclerosis, oxidative stress, and degenerative diseases. Most of the biological functions of bergamot flavonoids are related to their antioxidant properties, which justifies the optimal use of flavonoids as alternative agents for the treatment of hyperlipidemia and cardiovascular complications. Folic acid (vitamin B9) is a known antioxidant compound, but derivatives of this vitamin, such as tetrahydrofolate, have higher antioxidant activity. However, the efficiency of enzymatic conversion of folic acid into its active forms in humans is very low. This vitamin plays an essential role in carbon metabolism, nucleic acid synthesis and DNA methylation. Significant positive effect of 5-methyltetrahydrofolate (MTHF) on type 2 diabetes and diabetopathies, metabolic syndrome, Alzheimer’s disease, and long-term effects of SARS-CoV-2 have been noted. MTHF effectively reduces the level of homocysteine that helps restore the function of the endothelium and reduce the risk of cardiovascular diseases. Therefore, the use of these compounds, both alone and in combination with other lipid-lowering drugs, is a promising strategy for the treatment of many serious diseases.

Ключевые слова

екстракти бергамоту; поліфеноли; фолієва кислота; гіперліпідемія; діабет; атеросклероз

bergamot extracts; polyphenols; folic acid; hyperlipidemia; diabetes; atherosclerosis

Цитрусові багаті на поліфеноли, і їх використання вже давно пов’язане з поліпшенням здоров’я людини при гіперліпідемії, порушеннях імунної реакції, ішемічній хворобі серця, серцевій недостатності [1]. Бергамот (Citrus bergamia Risso et Poiteau), що належить до сімейства Rutaceae, — рослина, ендемічна для калабрійського узбережжя Іонічного моря в Південній Італії, де ґрунт і мікроклімат надають плодам бергамоту його особливі органолептичні характеристики [2]. Загалом точний склад рослин є змінним і залежить від багатьох факторів, що включають сезонність, рівень дозрівання продукту й частину рослини, що використовується. На сьогодні загальновідомі методи ідентифікації летких компонентів екстракту базуються на використанні газової хромато-мас-спектрометрії [3]. Бергамот відрізняється від інших цитрусових унікальним профілем флавоноїдів і глікозидів, наявних у його соку (неоеріоцитрин, неогесперидин, нарингін, рутин, неодесмін, ройфолін, понцирин тощо) [4]. Дослідження показали, що флавоноїдна фракція бергамоту здатна знижувати рівень ліпідів у сироватці крові, поліпшуючи перебіг атеросклерозу за рахунок модулювання ферментативної активності, антиоксидантних, протизапальних механізмів, інгібування активації та проліферації моноцитів [5–8].

Крім того, бергамот широко використовується в косметичній і кондитерській промисловості завдяки високій концентрації специфічних фітохімічних речовин.

Поліфеноли та інші фітохімічні сполуки бергамоту

Поліфеноли — це біологічно активні хімічні сполуки, синтезовані рослинами, які в основному містяться у фруктах і овочах, де вони відповідають за колір, смак і багато фармакологічних ефектів. Сімейство поліфенолів включає понад 8000 сполук, класифікованих відповідно до їх хімічної структури на флавоноїди (флавони, флавоноли, ізофлавони, неофлавоноїди, халкони, антоціанідини й проантоціанідини) і нефлавоноїди (стильбеноїди, фенольні кислоти й аміди) [9]. Поліфеноли містяться в основному у фруктах, овочах, оливковій олії, горіхах, насінні, корінні, листі різних рослин, травах, цільній пшениці, червоному вині, каві та чаї. Вони утворюються в результаті вторинного метаболізму рослин [10]. Ця категорія сполук відіграє важливу метаболічну роль в організмі людини, і інтерес до поліфенолів експоненціально зріс за останні два десятиліття. Причин такої зростаючої уваги багато: по-перше, вони легкодоступні й безпечні для здоров’я, уповільнюють псування їжі й використовуються для заміни звичайних синтетичних харчових консервантів, а також мають корисні властивості щодо багатьох аспектів здоров’я людини. Стосовно останнього пункту поліфеноли демонструють широкий спектр біологічної активності, а також здатні діяти синергетично. Вони характеризуються антиоксидантною, протизапальною, імуномодулюючою, протипухлинною і захисною дією щодо серцево-судинної системи [11]. На сьогодні рекомендована добова норма споживання поліфенолів знаходиться в діапазоні від 0,1 до 1,0 г [12]. Тривале споживання харчових поліфенолів забезпечує захист від розвитку багатьох захворювань [13].

У бергамоті виявлено різноманітні фітохімічні речовини, включно з брутіеридином і мелітидином, а також інші флавоноїди, серед яких неоеріоцитрин, нарингін і неогесперидин, флавонові О-глюкозиди й С-глюкозиди, які становлять інтерес через їх користь для серцево-судинної системи [1]. Хоча відомо, що більшість цитрусових містять флавоноїди, бергамот унікальний тим, що містить особливо широкий їх спектр і високу концентрацію [14]. С-глюкозидні флавоноїди, виявлені в бергамоті, включають апігенін 6,8-ди-С-глюкозид, діометин 6,8-ди-С-глюкозид, люценін-2, віценін-2, стеларин-2, люценін-2-4’-О-метиловий ефір, скопарин і орієнтин-4’-О-метиловий ефір. Флавонові О-глікозиди, виявлені в бергамоті, включають брутіеридин, мелітидин, ройфолін-4’-О-глюкозид, хризоеріол-7’-О-неогесперидозид-4-О-глюкозид, діосмін, ройфолін, хризоеріол-7-О-неогесперидозид, рутин, нарирутин і неодіосмін.

Попередні дослідження показали, що ефірна олія містить понад 100 летких сполук, які включають монотерпени (25–53%), ліналоол (2–20 %), ліналілацетат (15–40 %), а також лімонен. До нелетких сполук належать віск, пігменти, кумарини й псоралени. З огляду на високий вміст летких сполук не дивно, що шкірка бергамоту широко використовується в парфумерно-косметичній промисловості [1]. Зокрема, з шкірки бергамоту було виділено фракцію, збагачену 3-гідрокси-3-метилглутарил-флаванонами (брутіеридин, мелітидин і неоеріоцитрин), які діють як статини шляхом інгібування HMGCR (hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase — гідрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза) та ACAT (Acyl-CoA cholesterin acyltransferase — ацил-КоА-холестеринацилтрансфераза), зменшуючи утворення ефірів холестерину й ліпопротеїнів АpoB.

Після прийому всередину флавоноїди піддаються всмоктуванню в тонкій і товстій кишках та інтенсивному метаболізму. Припускають, що значна частина флавоноїдів досягає товстої кишки, де вони піддаються впливу мікробіоти. Зокрема, мікробіом катаболізує неабсорбовані флавоноїди шляхом гідролізу й ферментації на менші молекули, які можуть стати біодоступними. Флавоноїди спочатку проходять I фазу метаболічних реакцій, і отримані метаболіти транспортуються до печінки, де вони проходять подальшу I фазу метаболізму. За нею йде серія метаболічних реакцій фази II, які перетворюють сполуки в більш полярні структури — глюкуроніди. Ці молекули можуть виводитися із жовчю, через нирки із сечею або транспортуватися назад у просвіт кишечника [15]. Недавні дослідження показали, що в ендотеліальних клітинах після прийому соку бергамоту було ідентифіковано 12 метаболітів: 5 метаболітів були кон’югатами есперетину, 4 — кон’югатами нарингеніну й 3 — похідними еріодиктіолу. Цікаво відзначити, що ці метаболіти різною мірою зменшують ліпотоксичне пошкодження шляхом зниження експресії генів запальних цитокінів (інтерлейкін (IL) 1β, фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) і IL-8), причому жоден досліджений метаболіт не викликав цитотоксичних ефектів [16].

Дисліпідемія і препарати бергамоту

Дисліпідемія є важливим фактором ризику розвитку атеросклерозу й ішемічної хвороби серця. Про дисліпідемію свідчать підвищені концентрації (гіперліпідемія) холестерину ліпопротеїнів низької щільності (LDL-C), загального холестерину крові й тригліцеридів. Гіперліпідемія часто супроводжується резистентністю до інсуліну, включно з порушенням толерантності до глюкози (переддіабет), і низькими рівнями холестерину ліпопротеїнів високої щільності (HDL-C) [17]. Три найпоширеніші фармакологічні підходи до зниження гіперхолестеринемії включають застосування секвестрантів жовчних кислот, статинів та інгібіторів всмоктування холестерину.

З огляду на доведені переваги для здоров’я зниження LDL-С, тригліцеридів і загального холестерину необхідний пошук додаткових дієтичних і фітохімічних підходів як альтернативних методів зниження індексів гіперліпідемії. Фрукти бергамоту, які були досліджені в доклінічних і клінічних дослідженнях щодо поліпшення дисліпідемії, є перспективним об’єктом. Так, продемонстровано здатність екстракту бергамоту знижувати рівень холестерину до 31 % при дуже високому профілі безпеки [1].

Особливо цінною сполукою бергамоту є нарингін: подібно до неоеритроцитрину, мелітидину й рутиніту він пригнічує окиснення LDL-С, активує АМРК (adenosine monophosphate-activated protein kinase — аденозинмонофосфат-активована кіназа) і панкреатичну гідролазу ефірів холестерину. Також можливо, що бергамот збільшує екскрецію холестерину, а також зменшує кишкове всмоктування й збільшує оборот і виведення жовчних кислот [18].

Клінічні дослідження гіполіпідемічних властивостей бергамоту показують, що отримані з бергамоту поліфеноли (500–1500 мг/день) здатні знижувати рівень LDL-С, тригліцеридів, non-HDL-С, малонового діальдегіду, інсуліну в плазмі натще, лептину, співвідношення лептину/адипонектину, hs-CRP (високочутливий С-реактивний білок) і TNF-α залежно від дози, яка визначається ступенем очищення екстракту. Застосування бергамоту в численних клінічних випробуваннях показало, що він добре переноситься за тривалості досліджень від 30 днів до 12 тижнів [1, 2].

У систематичному огляді оцінювали вплив екстрактів бергамоту на параметри ліпідів у людини. У багатьох базах даних був проведений пошук інтервенційних та обсерваційних досліджень впливу бергамоту на ліпідний профіль у людей. Цей огляд узагальнив 442 дослідження, які показали, що сік бергамоту і його флавоноїди здатні знижувати рівень ліпідів у сироватці крові й поліпшувати стан судин при атеросклерозі за рахунок модуляції ферментативної активності, антиоксидантної дії, протизапальних механізмів, інгібування активації і проліферації моноцитів [19, 20].

Деякі з флавоноїдів, такі як нарингін і його аглікон нарингенін, показали антиатерогенну дію і значні гіполіпідемічні ефекти на тваринних моделях [18, 21].

Проведено також кілька досліджень на людях, які оцінювали вплив бергамоту (як окремого препарату, так і в складі комплексного нутрицевтичного продукту) на ліпідний профіль (загальний холестерин, LDL-C, тригліцериди та HDL-C) у дорослих з дисліпідемією [20]. Систематичний огляд включав 12 досліджень, з яких 9 показали значне зниження загального холестерину, тригліцеридів і LDL-С; одне показало лише значне зниження LDL-С; два не виявили значних змін у складі ліпідів. У 8 дослідженнях повідомлялося про підвищення рівня HDL-С після лікування бергамотом у будь-якій формі, тоді як три дослідження описували незначне, але вірогідне зниження концентрації HDL-С.

На підставі цих даних можна зробити висновок про дозозалежний ефект бергамоту, але ці результати мають бути підтверджені ширшими дослідженнями. Однак важливо зазначити, що дослідження мали досить різнорідний дизайн, оскільки бергамот був наявний у різних формах: очищені фітостероли бергамоту; сухий екстракт цільного соку бергамоту; як частина комплексу нутрицевтиків, що включає інші речовини, такі як фітостероли, екстракт артишоку або вітамін С [20].

Отже, було чітко з’ясовано, що бергамот справляє суттєвий вплив на ліпідний профіль у людей, проте необхідні подальші дослідження задля уточнення оптимальних доз і встановлення детальних механізмів, відповідальних за цей ефект.

Статини є основним терапевтичним засобом для лікування дисліпідемії завдяки їх дії щодо зниження рівня холестерину й впливу на серцево-судинну систему. Проте в деяких хворих спостерігається непереносимість статинів, особливо у високих дозах [22]. Неадекватна гіполіпідемічна терапія і недотримання режиму лікування статинами є основними причинами недосягнення цільових показників рівня LDL-С [23]. Нутрицевтики можуть допомогти досягти терапевтичних цілей і знизити залишковий ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ). Міжнародна група експертів з ліпідів (Lipid Expert Panel) встановила, що нутрицевтики можуть сприяти зниженню рівня LDL-С на 10–20 %, хоча деякі з них або комбінації різних нутрицевтиків можуть досягти і більшого ефекту [24]. Як уже зазначалося, з 12 досліджень, які вивчали вплив бергамоту на ліпідний профіль у людей, 9 показали значне поліпшення показників ліпідів. Зниження загального холестерину коливалося від 12,3 до 31,3 %, LDL-С — від 7,63 до 40,8 % і тригліцеридів — від 11,5 до 39,5 %. Ці ефекти подібні до тих, що спостерігаються під час прийому червоного дріжджового рису (RYR) (зниження LDL-С на 15–25 %), фітостеролів (8–12 %) або берберину (15–20 %) [24]. Загалом більш високі показники зниження загального холестерину, LDL-С і тригліцеридів спостерігалися при більш високих дозах бергамоту. Незважаючи на лінійний зв’язок між дозою бергамоту й поліпшенням ліпідного профілю в цих дослідженнях, існують значні варіації щодо зниження ліпідного профілю. Так, повідомляли про зниження рівня LDL-С на 7,63 % при прийомі дози бергамоту 500 мг/день [25], тоді як така сама доза привела до зниження на 24,1 % в іншому дослідженні [26]. З іншого боку, у дослідженні, у якому використовувалась низька доза флавоноїдів бергамоту — 150 мг/день, виявили зниження рівня LDL-С на 18,2 % [27]. Важливо відзначити, що характеристики пацієнтів і спосіб введення бергамоту відрізнялись у цих дослідженнях, що могло мати суттєвий вплив на отримані результати. Деякі дослідники вивчали дію екстракту цільного бергамоту (у комплексі нутрицевтиків) [25], інші використовували поліфенольну фракцію, отриману з бергамоту (BPF — bergamot-derived polyphenolic fraction), а також очищені флавоноїди бергамоту [27]. Отже, важливо чітко встановити, який спосіб (з точки зору гіполіпідемічного ефекту) використання добавок бергамоту є найбільш ефективним для людей — виділення певних флавоноїдів, повна екстракція поліфенолів чи цільний сік бергамоту. Майбутні дослідження також мають бути зосереджені на визначенні точної дози, яка була б максимально корисною для метаболізму ліпідів без побічних ефектів, а також на тому, чи можуть ефекти досягти плато при певній дозі [20].

Дослідження показали, що відповідальними за гіполіпідемічний ефект, імовірно, є поліфеноли, зокрема флавоноїди, такі як мелітидин і брутіеридинін, у комбінації з іншими флавоноїдними глікозидами, присутніми в препаратах бергамоту [28]. Одним з основних спостережень, отриманих в результаті цих досліджень, є те, що використання бергамоту з низькими дозами статинів привело до такого поліпшення ліпідного профілю, якого можна було досягти при більш високих дозах статинів, що свідчить про синергічний ефект між статинами й бергамотом. Так, було показано, що додавання BPF до розувастатину в дозі 10 мг показало таке ж зниження параметрів ліпідів, як і лікування розувастатином у дозі 20 мг [4]. В іншій роботі спостерігали еквівалентне зниження LDL-С при додаванні бергамоту до симвастатину в дозі 20 мг порівняно з тими, хто отримував 40 мг статину [29]. Пацієнти з групи високого або дуже високого ризику з частковою непереносимістю статинів (які можуть переносити дозу статину, меншу за необхідну, з огляду на їхній серцево-судинний ризик) можуть отримати користь від цього терапевтичного варіанта [24].

Флаванони бергамоту, включно з брутіеридином, мелітидином і HMG-неоеріоцитрином, інгібують HMGCR, як і статини [28]. Були запропоновані механізми, які можуть узгоджуватися з регуляцією ліпідного гомеостазу флавоноїдами. Вони включали активацію сиртуїну-1, який, у свою чергу, активує AMPKα шляхом посилення окиснення жирних кислот і зниження синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (VLDL) через інгібування гепатоцитарного ядерного фактора 4 (HNF4), регуляції SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein 1), пригнічення панкреатичної гідролази ефіру холестерину та ACAT, що приводить до підвищення екскреції холестерину [30]. Це найбільш імовірні механізми, однак припускають існування й інших механізмів, які відповідають за гіполіпідемічний ефект бергамоту. Вони включають посилення транскрипції генів і прискорення мембранної транслокації рецептора LDL, що може бути опосередковано гамма-рецепторами, активованими проліфератором пероксисом (PPAR-γ). У дослідженнях вивчався ефект бергамоту як окремо, так і порівняно з його комбінаціями з іншими нутрицевтиками, і вираховувався синергічний ефект ліпідознижуючих нутрицевтиків. Показано, що використання низьких доз бергамоту разом з іншими біологічно активними компонентами демонструвало такий же ефект, як і використання вищих доз бергамоту окремо. Подібний синергічний ефект спостерігався зі статинами, напевно, через вплив на різні метаболічні шляхи ліпідів [20].

Необхідно відмітити, що коригування змін ліпідних параметрів після лікування бергамотом з урахуванням маси тіла, зміни дієти та інших чинників має вирішальне значення для правильної інтерпретації результатів і формулювання надійних висновків.

Загалом з цих досліджень можна дійти висновку про дозозалежність дії бергамоту й потенційний синергетичний ефект при застосуванні зі статинами. Синергетичний ефект можна пояснити тим, що механізм бергамоту діє на різних рівнях: інгібує HMGCR, гідролазу ефіру холестерину підшлункової залози й ACAT, що призводить до зниження синтезу холестерину й підвищення його екскреції. Багатообіцяючі результати свідчать про альтернативний терапевтичний варіант лікування дисліпідемії з додаванням бергамоту, особливо в пацієнтів з помірною гіперхолестеринемією, низьким серцево-судинним ризиком або непереносимістю традиційного фармакологічного лікування. Проте є питання, які ще повинні бути з’ясовані, перш ніж можна буде надати тверді рекомендації щодо цього нутрицевтика. Вони включають форму, у якій найефективніше слід надавати бергамот (BPF, певні флавоноїди або віджим цільного бергамоту), а також оптимальну дозу [20].

Гіполіпідемічні ефекти бергамоту були продемонстровані понад 10 років тому. Дієтичні поліфеноли, зокрема флавоноїди, виявляють низку важливих біологічних функцій, що включають захист від атеросклерозу, окиснювального стресу й дегенеративних захворювань. Дослідження показують, що більшість біологічних функцій флавоноїдів пов’язані з їхніми антиоксидантними властивостями [5]. Це спостереження обґрунтовує оптимальне використання флавоноїдів як альтернативних засобів для лікування гіперліпідемії і серцево-судинних ускладнень. Глутарильні похідні гесперидину й нарингіну (брутіеридин і мелітидин) містять 3-гідрокси-3-метилглутарильний фрагмент, що структурно подібний до природного субстрату HMGCR, і виявляють статиноподібну активність [18]. Доклінічні й клінічні дослідження надали докази того, що різні форми для перорального прийому бергамоту можуть знизити рівні загального холестерину і LDL-C [1, 26].

Більшість досліджень проводилися на моделях тварин з подальшим аналізом рівня холестерину в плазмі й печінці. Найбільш вагомим результатом попередніх досліджень є встановлений факт щодо зниження рівня холестерину в плазмі. Механізми, що лежать в основі ефектів бергамоту щодо зниження рівня холестерину в крові та ліпідів/жирів, ще не повністю з’ясовані. Проте одержані дані свідчать про те, що цей механізм відрізняється від дії статинів на відміну від попередніх припущень. Добре відомо, що статини знижують концентрацію холестерину шляхом прямого інгібування HMGCR [31]. BFE (BFE — Bergamot orange fruit extract) містить брутіеридин і мелітидин, які є 3-гідрокси-3-метилглутарил похідними гесперетину й нарингеніну відповідно [18, 28]. Щоб краще зрозуміти можливі цілі й механізм зниження холестерину BFE, оцінювали експресію HMGCR in vitro. BFE і неогесперидин окремо значно знижували експресію HMGCR у клітинах HepG2 (лінія клітин гепатоми людини). Також були проведені експерименти для дослідження впливу BFE на біомаркери метаболізму холестерину в клітинах HepG2 і Caco-2 (лінія клітин карциноми товстої кишки людини), які є загальноприйнятими моделями для вивчення метаболізму холестерину в печінці й кишечнику. Клітини HepG2 є високодиференційованими і демонструють багато генотипових особливостей нормальних клітин печінки. Клітини Caco-2 демонструють морфологічну й фізіологічну подібність до зрілих ентероцитів у тонкій кишці й придатні для вивчення всмоктування холестерину [32]. Досліджували екстракт плодів бергамоту і його основні компоненти (неоеріоцитрин, нарингін, неогесперидин, мелітидин і брутіеридин) щодо їх здатності регулювати рівень холестерину в клітинах HepG2 і Caco-2. BFE знижував рівні загального й вільного холестерину в клітинах HepG2. BFE і його компоненти безпосередньо не інгібували активність HMGCR. Однак BFE і неогесперидин знижували рівні (експресію) HMGCR у клітинах HepG2. У клітинах, оброблених BFE і неогесперидином, спостерігалося посилення фосфорилювання АМРК. У клітинах Caco-2 брутіеридин продемонстрував значне зниження поглинання холестерину й знижував рівень NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1) — важливого транспортера холестерину. У сукупності одержані дані свідчать про те, що активність бергамоту щодо зниження рівня холестерину відрізняється від такої в статинів. Припускається, що BFE і його основні компоненти знижують рівень холестерину шляхом пригнічення його синтезу й абсорбції [32].

HMGCR регулюється метаболічним станом клітини, який допомагає клітині оптимізувати витрати аденозинтрифосфату (АТР) під час метаболічного стресу. Варто зазначити, що AMPK є ключовим енергетичним датчиком, який відіграє центральну роль у підтримці рівня клітинної енергії і є потенційною терапевтичною мішенню при метаболічних захворюваннях. AMPK — кіназа, яка знаходиться вище в регуляторному ланцюгу щодо критичних метаболічних ферментів, включно з HMGCR і ACC (Acetyl-CoA carboxylase — ацетил-КоА-карбоксилаза), і активується фосфорилюванням залишку треоніну в сегменті активації α-субодиниці (Thr172 у AMPK щурів) [33, 34]. AMPK блокує перетворення HMG-CoA у мевалонат шляхом зниження регуляції HMGCR. На шляху біосинтезу жирних кислот інактивація ACC AMP-кіназою знижує концентрацію малоніл-СоА, що призводить до стимуляції окиснення жирних кислот і супроводжується підвищенням β-окиснення [32].

Клітини HepG2 інкубували з BFE і його основними компонентами для дослідження їх впливу на фосфорилювання AMPK. Фосфорилювання (активація) AMPK зростало в клітинах HepG2, інкубованих з BFE і неогесперидином, порівняно контрольними клітинами. Відомо, що AMPK бере участь в ослабленні прогресування адипогенезу за допомогою BFE в мезенхімальних стовбурових клітинах із жирової тканини людини [35]. Одержані результати свідчать про те, що BFE і неогесперидин можуть пригнічувати накопичення холестерину, стимулюючи активність AMPK у клітинах HepG2. Подібним чином дослідження in vivo показало, що лікування неогесперидином знижує концентрацію загального холестерину в плазмі шляхом підвищення активності AMPK у мишей лінії KK-Ay, які характеризуються ожирінням, гіперліпідемією, високим рівнем HbA1c і альбумінурією [36].

Концентрації холестерину в плазмі крові залежать від інтегрованого балансу холестерину, синтезованого печінкою, і холестерину, що всмоктується в кишечнику. Швидкість всмоктування холестерину безпосередньо залежить від концентрації холестерину в плазмі. Оскільки всмоктування холестерину в кишечнику впливає на рівень холестерину в кровообігу, вплив основних компонентів BFE на поглинання холестерину визначали на клітинах Сасо-2. Показано, що брутіеридин пригнічує поглинання холестерину в цих клітинах. Відомо, що всмоктування холестерину в кишечнику є результатом взаємодії кількох мембранних транспортерів, включно з NPC1L1, ABCG5 і ABCG8. Однак суттєвого впливу основних компонентів BFE на експресію білків ABCG5 або ABCG8 не спостерігалося. Отже, продемонстровано новий ефект BFE в кишечнику — інгібування NPC1L1, і саме брутіеридин може знижувати рівень холестерину шляхом інгібування поглинання через транспортер NPC1L1. Існують сім поліфенолів, які впливають на активність NPC1L1 через інгібування активності або експресії транспортера [32, 37]. Було показано, що лютеолін пригнічує експресію NPC1L1 шляхом зниження рівня мРНК NPC1L1 у клітинах Caco-2 і слизовій оболонці кишечника миші. Це свідчить про можливість того, що поліфеноли здійснюють множинні дії щодо активності NPC1L1.

Окрім біосинтезу, поглинання холестерину з крові за допомогою рецептора LDL відіграє ключову роль у підтримці гомеостазу холестерину й метаболізмі ліпопротеїдів. Однак основні компоненти BFE суттєво не впливають на експресію білків рецепторів LDL [32].

Ожиріння і препарати бергамоту

Препарати бергамоту вивчалися також щодо можливості їх використання для пригнічення адипогенезу. Виявили, що екстракт бергамоту (BE) зменшував накопичення внутрішньоклітинних ліпідів у клітинах преадипоцитів мишей 3T3-L1 під час адипогенної диференціації. Інгібування активності HMGCR і процесів диференціювання й проліферації адипоцитів може бути використане як стратегія для лікування й профілактики ожиріння. Результати цього дослідження показують зниження активності HMG-CoA і накопичення крапель ліпідів у присутності BE, що свідчить про потенціал BE як антиадипогенного агента для зниження вмісту холестерину й жиру в організмі й запобігання збільшенню маси тіла. Крім того, BE за рахунок високого вмісту флавоноїдів приводить до значного інгібування вільних радикалів DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl — 2,2-дифеніл-1-пікрилгідразил), демонструючи активність щодо їх поглинання [38].

Нова формула — поліфенольний екстракт бергамоту (BPE-C), отриманий із соку бергамоту, збагачений флавоноїдами та пектинами — приводила до зниження індексу атерогенності й втрати маси тіла в пацієнтів з метаболічним синдромом [39].

Серцево-судинні захворювання і препарати бергамоту

Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті й інвалідності в західному світі. Для того, щоб зберегти структуру і функціональність міокарда, украй важливо адекватно підтримувати життєздатність кардіоміоцитів. Дві клітинні органели кардіоміоцитів відіграють найважливішу роль у виживанні клітин і забезпеченні належного функціонування міокарда: мітохондрії і саркоплазматичний ретикулум (SR). Мітохондрії відповідають за енергетичний обмін міокарда, регулюють процеси, порушення яких може призвести до загибелі клітин. SR зберігає фізіологічну концентрацію іонів кальцію та ініціює процеси для захисту структурної і функціональної цілісності білків. Зміни в цих органелах можуть порушити функціонування міокарда. Правильний харчовий баланс щодо споживання макроелементів і мікроелементів приводить до значного поліпшення симптомів і наслідків захворювань серця. Зокрема, середземноморська дієта, яка характеризується великим споживанням рослинної їжі, невеликою кількістю червоного м’яса й великою кількістю оливкової олії, поліпшує стан хворих із серцевою недостатністю. Крім того, харчова підтримка й нутрицевтичні добавки в пацієнтів, у яких розвивається серцева недостатність, можуть сприяти захисту пошкодженого міокарда. Поліфеноли мають численні корисні властивості, включно з протизапальними й антиоксидантними, які забезпечують сприятливий вплив багатих на поліфеноли плодів бергамоту на серцево-судинну систему [40].

На сьогодні бергамот використовується як нутрицевтична добавка при багатьох патологіях завдяки високій концентрації поліфенолів. Із соку й альбедо бергамоту отримують BPF, який є фракцією, багатою на поліфеноли, з антиоксидантною, протизапальною, ліпідознижувальною та гіпоглікемічною дією [40]. Завдяки цим ефектам BPF відіграє сприятливу роль у патофізіологічних механізмах діабетичної кардіоміопатії, зокрема при дисфункціях мітохондрій і саркоплазми. Відомо, що діабетична кардіоміопатія характеризується мітохондріальним окисним стресом і змінами вмісту кальцію, спричиненими дисфункцією SR, що призводить до загибелі кардіоміоцитів [41].

Гострий вплив BPF на метаболізм ендотеліальних клітин аорти свиней демонструє переважання мітохондріального окиснювального метаболізму над гліколітичним шляхом, а їх співвідношення зростає приблизно в три рази при лікуванні BPF у дозі 100 мкг/мл. Відповідно обмін АТР у мітохондріях на додаток до базального й максимального дихання був вищим у присутності BPF, ніж у контрольній групі, а тест MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) виявив зростання життєздатності клітин з концентрацією BPF вище за 200 мкг/мл. Отже, молекулярна суміш BPF забезпечує добрі показники мітохондріальних біоенергетичних параметрів.

BPF з високим вмістом нарингіну може захистити від стресу SR, що було продемонстровано на моделі кардіотоксичності in vitro. Цей стан був викликаний в ембріональних кардіоміобластах щурів (H9c2), оброблених доксорубіцином, і була досліджена роль мітохондрій і ендоплазматичного ретикулуму. Отримані дані показали, що BPF зменшує окисне пошкодження й загибель клітин, а також знижує вихід іонів кальцію з ретикулуму [40, 41].

Діабетична кардіоміопатія та препарати бергамоту. Діабетична кардіоміопатія генерується інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією та гіперглікемією. Ці метаболічні зміни можуть відбуватися незалежно від інших серцевих розладів, включно з ішемічною хворобою серця й гіпертензією [42]. Насправді ризик розвитку серцевої недостатності підвищується у хворих на діабет (приблизно в 2,4 раза в чоловіків і в 5 разів у жінок) порівняно з тими, хто не має діабету. Метаболічні розлади, такі як зниження сигналінгу інсуліну, зменшення поглинання глюкози, підвищене всмоктування міокардом неестерифікованих жирних кислот і мітохондріальна дисфункція, відповідальні за ремоделювання серця, фіброзну діастолічну дисфункцію і зниження фракції викиду [43].

Гіперглікемія і глюкозотоксичність підкреслюють численні випадки пошкодження клітин, включно з глікуванням біологічних макромолекул, таких як білки й ліпіди. Це приводить до збільшення активних форм кисню (АФК) і запальних процесів. Порушення метаболічної передачі сигналів інсуліну також пов’язане з діабетичною кардіоміопатією. У фізіологічних умовах кардіоміоцити через сигнальний шлях PI3K/Akt стимулюють залучення носія глюкози GLUT4 до плазматичних мембран, що приводить до поглинання глюкози. Коли резистентність до інсуліну активується, шлях PI3K/Akt змінюється, що призводить до зниження рівня глюкози в серці [34]. Погана дієта, багата рафінованими жирами й вуглеводами, а також відсутність фізичної активності сприяють зниженню метаболічної передачі сигналів інсуліну в кардіоміоцитах [40, 44].

На сьогодні проведено багато досліджень, які показують, що правильне харчування може бути важливим фактором у профілактиці серцевої недостатності. Їжа є основним джерелом енергії, необхідним для підтримки належної скоротливості міокарда, а макро- і мікронутрієнти повинні бути ідеально збалансовані в раціоні [45]. Сучасні наукові знання свідчать, що дієта з високим вмістом жиру пов’язана із серцевою недостатністю й аритміями, що підтверджує нещодавнє дослідження in vivo на самцях мишей, яких годували їжею з високим вмістом жиру протягом 28 тижнів [40, 46].

На сьогодні добре відома захисна дія основних поліфенолів, які у високій концентрації містяться в бергамоті. Ці захисні ефекти бергамоту були виявлені в багатьох його рецептурах: екстракт (BE), сік, ефірна олія і поліфенольна фракція. Хоча існує не так багато досліджень, проведених на тваринних моделях щодо захисної дії бергамоту на міокард, відомо, що лікування BPF (10 або 20 мг/кг/добу протягом 30 днів) знижує рівні загального холестерину, LDL і тригліцеридів, посилюючи екскрецію стеролів порівняно з контролем. І це лікування не викликає токсичності, пов’язаної з детоксикацією печінки [47]. Клінічні дослідження свідчать про кардіопротекторний ефект одноразової добової дози BE (150 мг флавоноїдів) з 37 % нарингіну, 47 % неогесперидину та 16 % неоероцитрину протягом 6 місяців [48]. Інші дослідження підтверджують, що введення BPF протягом 30 днів у добовій дозі 500 або 1000 мг здатне підтримувати здоров’я серця в людини, і ці дози не перешкоджають процесу детоксикації печінки. Зокрема, BPF, збагачена поліфенольною композицією, отримана із соку й альбедо бергамоту, здійснює захисну дію при лікуванні атеросклерозу, метаболічних розладів і кардіотоксичності завдяки антиоксидантній, протизапальній і гіполіпідемічній дії [5, 6, 49, 50]. Крім того, BPF знижує рівень холестерину й тригліцеридів у сироватці крові, зменшує системне запалення й поліпшує функцію ендотелію [8]. Цікаві експериментальні дані також демонструють сприятливу захисну дію BPF щодо запобігання гіперглікемії [13].

Зростає кількість доказів, які свідчать про те, що контроль балансу харчування (зокрема, щодо споживання мікроелементів і нутрицевтиків) у пацієнтів із захворюваннями серця приводить до значного поліпшення симптомів [51]. Близько 70 % необхідної енергії кардіоміоцити отримують шляхом мітохондріального β-окиснення жирних кислот, а надлишкова частина етерифікується й зберігається у вигляді запасів енергії в ліпідних краплях у цитоплазмі клітини. Однак якщо дієта базується на надмірному споживанні жирів, жирні кислоти накопичуються в міокарді й навколо серця. Це спричиняє шкідливий вплив на кровообіг, оскільки можуть виникати токсичні метаболічні похідні, такі як АФК і цераміди, які викликають явища ліпотоксичності й призводять до серйозних дисфункцій у кардіоміоцитах. Численні експериментальні дослідження in vitro та in vivo показали, як високожирова дієта відповідає за серцеву недостатність, гіпертрофію міокарда й накопичення ліпідів у міокарді [52]. Дієта з високим вмістом жиру під час вагітності в деяких видів спричиняє шкідливі наслідки для новонароджених, такі як зміни експресії генів, аномалії функцій антиоксидантних ферментів, підвищена можливість розвитку атерогенезу й пошкодження серцево-судинної системи [53]. Зменшення споживання жирних кислот, як правило, приводить до зниження маси тіла, рівнів холестерину й тригліцеридів, а також до поліпшення функціонування міокарда [54].

Клінічні дослідження, проведені на тваринних і клітинних моделях, показали, що BPF має гіполіпідемічну й антиатерогенну дію, перешкоджаючи автофагії та запобігаючи патогенному накопиченню ліпідів. Крім того, BPF має потужну антиоксидантну дію, знижує біомаркери перекисного окиснення ліпідів і запобігає накопиченню АФК у різних типах клітин [4, 13].

BPF також посилює активність ендогенних антиоксидантних ферментів, включно з супероксиддисмутазою, глутатіонпероксидазою і глутатіон S-трансферазою Р1 [8]. Так, нещодавнє подвійне сліпе дослідження, проведене в 60 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу й гіперліпідемією, виявило позитивні ефекти BPF. Пацієнтів було розподілено на три групи: одна отримувала плацебо, друга отримувала стандартний BPF, а третя отримувала фітосомний препарат (BPF Phyto). Отримані результати показали значне зниження рівня глюкози в крові натще, LDL-С і тригліцеридів у сироватці крові, а також підвищення HDL-С у групі, яка отримувала BPF і BPF Phyto, що підкреслює гіполіпідемічний і гіпоглікемічний ефект екстракту бергамоту як при застосуванні стандартної рецептури, так і BPF Phyto [55]. Хоча відмінностей у терапевтичній відповіді між групами BPF і BPF Phyto не спостерігалося, порівняння фармакокінетичного профілю нарингіну (основного компонента BPF) у пацієнтів, які отримували BPF Phyto, показало збільшення його абсорбції щонайменше у 2,5 рази, підтверджуючи кращий профіль BPF Phyto порівняно зі стандартом BPF у дослідженнях на людях [55]. Інше дослідження підкреслило сприятливий вплив поліфенолів, отриманих із цитрусових, на рівень глюкози й інсуліну в крові у здорових людей після прийому їжі. Отримані результати показали, що поєднання пшеничних висівок і клітковини бергамоту суттєво впливає на метаболізм глюкози, створюючи інсуліноподібний ефект [56]. Якщо ці результати будуть підтверджені в більш об’ємних дослідженнях, може бути запропонована нова стратегія контролю глікометаболічного статусу у пацієнтів з діабетом 2-го типу.

Аналіз патофізіологічних механізмів діабетичної кардіоміопатії, особливо виникнення оксидативного стресу, продемонстрував дисфункцію мітохондрій і SR [49]. За цих умов активуються захисні механізми, що включають надекспресію ендогенних антиоксидантних ферментів, UPR (unfolded protein response — реакція на незгорнуті білки) і процес автофагії, які протидіють апоптотичній загибелі клітин міокарда [57, 58]. Оскільки BPF протидіє окиснювальному стресу [47, 50] на додаток до відновлення мітохондріальної функції [3, 57], він, імовірно, відіграє свою захисну роль навіть на ранніх стадіях діабетичної кардіоміопатії, у серцевих дисфункціях, а також протидіючи розвитку серцевої недостатності.

Слід зазначити, що інші сполуки, які містяться в цитрусових, демонструють цікаві фармакологічні ефекти щодо захисту серцево-судинної системи. Серед цитрусових флавоноїдів слід згадати нобілетин, гесперидин, гесперетин, рутин, тангеретин, еріодиктіол та інші [59].

Вплив поліфенолів бергамоту на саркоплазматичний ретикулум при діабетичній кардіоміопатії. Як вже згадувалося, основними сполуками цитрусових, які містяться в особливо високих кількостях у складі BPF, є нарингін (основний компонент), неоеріоцитрин, неогесперидин і глікозильовані поліфеноли, такі як брутеридин і мелітидин. Нарингін має численні фармакологічні властивості, що включають антиліпідемічну, антиатерогенну, антиоксидантну й протизапальну дію, а також здатність до поглинання супероксиду [13]. Нарингін є флаваноновим глікозидом, він утворюється з флаванону нарингеніну й дисахариду неогесперидози. Його можна знайти в різноманітних овочах (помідори, квасоля, грецьке орегано, какао), напоях (червоне вино, чай, кава, водяна м’ята), фруктах (грейпфрут, кислий апельсин, бергамот) та інших цитрусових (Citrus aurantium L. і Citrus medica L.). У цитрусових фруктах нарингін відповідає за гіркуватий смак соку [18]. Уміст нарингіну у фруктах залежить від низки факторів, що включають ступінь стиглості під час збору врожаю, сезон, використовувану частину фруктів, час миття й сушіння фруктів. З цієї причини важко підтвердити точний вміст нарингіну в кожному фрукті без помилок або неточностей.

Ефект нарингіну перевіряли in vivo на індукованих стрептозотоцином діабетичних щурах, у яких згодом розвинулася діабетична кардіоміопатія. Індукція діабету викликала зміни в тканині міокарда, збільшувала вміст малонілдіальдегіду (MDA), знижувала активність ферменту супероксиддисмутази (SOD) і посилювала експресію білків GRP78 і CHOP, пов’язаних зі стресом SR, і каспази-12, пов’язаної з апоптозом [60]. Лікування нарингіном зменшувало пошкодження структури міокарда, знижувало вміст MDA і значно підвищувало активність SOD. Крім того, експресія білків GRP78 і CHOP була знижена, що свідчить про захисну дію нарингіну щодо стресу SR і мітохондріального окиснювального стресу, індукованого діабетом [61].

Багато клітинних змін у міокарді пацієнтів, які страждають від діабетичної кардіоміопатії, зокрема апоптоз серцевих клітин, окиснювальний стрес, пошкодження мітохондрій, пошкодження SR, продукція прозапальних цитокінів, гіпертрофія міокарда, ремоделювання міокарда й серцевий фіброз, пов’язані з активацією шляху ядерного фактора каппа В (NF-κB) як in vitro, так і in vivo: фактично фактор транскрипції NF-κB контролює більшість молекулярних процесів у кардіоміоцитах, а його дисрегуляція призводить до багатьох серцево-судинних захворювань [62–64]. Той самий патофізіологічний процес відбувається при пошкодженні кардіоміоцитів, спричиненому гіперглікемією. Продемонстровано кардіопротективні властивості нарингіну в експериментальній моделі гіперглікемії. Зокрема, активуються такі механізми: нарингірин активує глутатіон (GSH), забезпечуючи новий механізм антиоксидантного захисту; запобігає прогресуванню гіперглікемії шляхом збільшення печінкового гліколізу й зниження печінкового глюконеогенезу; виявляє антидіабетичні ефекти; інгібує спричинену гіперглікемією активацію шляху NF-κB. Оскільки нарингін, на додаток до ексенатиду, може інгібувати шлях передачі сигналів NF-κB і, отже, послаблювати стрес SR, цей природний компонент BPF може бути дійсним замінником і/або підтримкою для лікування діабетичної кардіоміопатії [13, 40].

З метою оцінки клітинних і молекулярних механізмів дії метаболітів флавоноїдів на ендотеліальні клітини були проведені подальші дослідження. Показано, що метаболіти нарингеніну й гесперетину (гесперетин-3’-О-сульфат, гесперетин-3’-О-глюкуронід і нарингенін-4’-О-глюкуронід) у концентрації 2 мМ здатні модулювати експресію генів, залучених до атерогенезу, включно з тими, які беруть участь у запаленні, організації цитоскелета й клітинній адгезії, що забезпечує васкулопротекторну дію флаванонів [65]. На підтвердження цих даних інша важлива наукова робота показала, що в ендотеліальних клітинах аорти людини метаболіти флавоноїдів глюкуроніди й сульфати (гесперетин-3’-О-глюкуронід, гесперетин-7’-O-глюкуронід, гесперетин-3’-O-сульфат, гесперетин-7’-O-сульфат і гесперетин) у фізіологічних концентраціях (1–10 мкМ) здатні послаблювати клітинну міграцію, знижувати рівні інгібітора активатора тромбогенного плазміногену-1 (PAI-1) і зменшувати прозапальний процес.

Можна зробити висновок, що після вживання соку бергамоту циркулюючі метаболіти флавоноїдів можуть сприяти кардіопротекторним ефектам [13, 40, 66, 67].

Терапія діабетичної кардіоміопатії включає одночасне використання різних препаратів, хоча цукрознижувальні засоби залишаються важливими в лікуванні захворювання, ефективно впливаючи на ускладнення. Фрукти містять високий відсоток поліфенолів і відіграють важливу роль у кількох сферах здоров’я, у тому числі серцево-судинної системи, діабету, запалення, нервової системи, метаболізмі кісток і шкіри. Нарингін здатний усунути SR-стрес, індукований при діабетичній кардіоміопатії [4, 49, 56, 57]. Якщо захисні ефекти BPF будуть додатково підтверджені в клінічних випробуваннях із залученням великої кількості пацієнтів, можна буде зробити більший внесок у лікування діабетичної кардіоміопатії за допомогою нутрицевтичних добавок і використання оптимальних мікроелементів.

Інші ефекти бергамоту

Одержані дані, що BPF можна додавати до медикаментозної терапії при лікуванні хворих на рак [67]. Також було показано, що в щурів BPF зменшує периферичну нейропатію, спричинену хіміотерапією, впливаючи на механічну алодинію і термічну гіпералгезію, обидві з яких визначаються при лікуванні паклітакселом. BPF чинять важливий сприятливий вплив на нервову систему. Препарати бергамоту використовувалися в клінічних дослідженнях щодо шизофренії. Фармакологічна терапія з додаванням BPF показала поліпшення когнітивної виконавчої функції пацієнтів, імовірно, пов’язане з нейропротекторною активністю (антиоксидантною та антиапоптотичною) флавоноїдів нарингіну й неогесперидину [68, 69]. Крім того, відзначено позитивний вплив бергамоту на мінералізацію кісток, регуляцію кератиноцитів, на контроль метаболізму, при запаленні жирової тканини й регенерації міокарда [50]. Також, за останніми даними, бергамотин, біоактивний компонент бергамоту, пригнічує інфекцію SARS-CoV-2 у золотистих сирійських хом’яків [70].

Дослідження впливу in vitro полісахаридів бергамоту (BP) і полісахаридів Laoxianghuang (LP, ферментований бергамот) на мікробіом і метаболом кишкової мікробіоти пацієнтів з гіперліпідемією показали, що як BP, так і LP збільшували продукцію оцтової, пропіонової та масляної кислот. Однак лише LP знижують вміст ізомасляної та ізовалеріанової кислот, які є шкідливими для здоров’я кишечника. Метаболічний профіль виявив шість біомаркерів, які були значно змінені після введення BP і LP, а чотири метаболіти зі зниженою регуляцією були довголанцюговими жирними кислотами, пов’язаними із судинними захворюваннями. Ці висновки надають докази того, що BP і LP мають потенціал для регулювання дисбалансу мікробіоти кишечника в пацієнтів з гіперліпідемією і полегшення її метаболічних аномалій [71].

Пошук комбінацій і порівняння ліпідознижувальних біопрепаратів

Важливим напрямом досліджень є пошук комбінацій і порівняння біопрепаратів, які діють адитивно, синергетично або мінімізують побічну дію окремих компонентів. Так, було проведене рандомізоване дослідження з нутрицевтичними препаратами, які, за попередніми даними, знижують рівень LDL: бергамот, артишок, берберин, червоний дріжджовий рис, часник, екстракт зеленого чаю, рослинні стероли/станоли, полікозаноли, силімарин і спіруліна. Визначали: LDL-C, загальний холестерин, HDL-C і тригліцериди сироватки. Загалом було включено 131 випробування, у якому взяли участь 13 062 учасники. Усі проаналізовані нутрицевтики, за винятком полікозанолів, були ефективними в зниженні LDL-C і загального холестерину порівняно з плацебо. Найефективнішими препаратами щодо зниження LDL-C і загального холестерину були бергамот і RYR. Підсумовуючи, можна сказати, що бергамот і RYR є найефективнішими нутрицевтиками щодо зниження LDL-C і холестерину [72].

Наявні дані також підтверджують перспективність використання стандартизованих композицій екстрактів артишоку й бергамоту окремо або в комбінації для лікування легкої та помірної дисліпідемії в пацієнтів, які страждають від метаболічного синдрому, стеатозу печінки або непереносимості звичайних гіполіпідемічних методів лікування [73, 74].

В іншій роботі порівнювали ефекти RYR з ефектами поліфенольної фракції бергамоту, який підтвердив свою ефективність у зниженні як холестерину в сироватці, так і тригліцеридів у тварин на дієті, що викликає гіперліпідемію. Зокрема, BPF протидіяв підвищенню сироваткового LDL-C і тригліцеридів, спричиненому гіперліпідемічною дієтою, — ефект, який супроводжувався значним зниженням в сироватці крові рівнів малонового діальдегіду й глутатіонпероксидази — двох біомаркерів окисного стресу. Крім того, активність BPF була пов’язана з підвищенням кількості HDL-C і значним зниженням рівня PCSK9 (рroprotein convertase subtilisin/kexin type 9), що зростав у щурів з гіперліпідемією. RYR викликав лише значне зниження рівня LDL-C із слабким впливом на тригліцериди, HDL-C, глутатіонпероксидазу, експресію PCSK9. Це свідчить, що хоча і BPF, і RYR сприяють зниженню рівня холестерину в сироватці крові, BPF створює додатковий вплив на тригліцериди й HDL-C порівняно з RYR. Ці додаткові ефекти BPF, очевидно, пов’язані зі зниженням експресії PCSK9 і антиоксидантними властивостями цього екстракту порівняно з RYR, що свідчить про більш повний захист серцево-судинної системи. Потрібно все ж відмітити, що RYR використовувався в низьких дозах 1 і 3 мг/кг [75].

Фолієва кислота, діабет і серцево-судинні захворювання

Фолієва кислота (вітамін B9) є добре відомою антиоксидантною сполукою, у якій біологічно активні похідні цього вітаміну, форми тетрагідрофолату (THF), мають значно вищу активність, яку можна порівняти з активністю інших антиоксидантів, таких як аскорбінова кислота. Цей вітамін відіграє суттєву роль у вуглецевому метаболізмі, синтезі нуклеїнових кислот і метилюванні ДНК. Крім того, він діє як кофактор і косубстрат у багатьох реакціях. З дефіцитом фолієвої кислоти пов’язані: виникнення дефектів нервової трубки, розвиток анемії та багатьох інших несприятливих станів здоров’я, таких як серцево-судинні захворювання і рак [76]. У природі фолати існують у вигляді поліглутаматних форм, а основні форми харчових фолатів ідентифікуються як 5-метилтетрагідрофолат (5-MTHF), 5-формілтетрагідрофолат і 10-формілфолат [77]. У людей він в основному зустрічається як 5-MTHF (~ 80 % у сироватці), 5,10-метилен-THF і 10-формілтетрагідрофолат (10-FTHF; 10-HCO-H4-фолат). Мембранозв’язані форми білків, що зв’язують фолієву кислоту з високою афінністю, опосередковують транспорт сполук фолієвої кислоти через плазматичні мембрани людини. Оскільки клітинний фолат в епітеліальних клітинах більш схильний до деградації, ніж у кровотоці, рецептор фолатів високо експресується в цих клітинах для задоволення підвищеного попиту на фолієву кислоту [78].

Фолієва кислота сама по собі неактивна й перетворюється під час споживання при її відновленні на активні похідні за допомогою серії ферментативних реакцій. Однак ефективність ферментативного перетворення фолієвої кислоти в її активні форми в людей дуже низька. 5-MTHF, біологічно активна форма фолієвої кислоти, є важливою поживною речовиною і міститься головним чином у зеленому листі й овочах. Фолієва кислота легко руйнується при приготуванні й обробці їжі, і на її рівень в організмі впливає багато чинників. 5-MTHF не потребує додаткових ферментативних перетворень в організмі [79].

Додавання активних похідних фолієвої кислоти — 5-MTHF і 10-FTHF — приводить до значно кращого захисту від окиснювального стресу й запалення, спричинених високим вмістом глюкози порівняно з фолієвою кислотою. Експресія прозапального комплексу NF-κB/p50 у клітинах, інкубованих з високими концентраціями глюкози й активним похідним фолату, була значно нижчою порівняно з лікуванням фолієвою кислотою. Ген фолат-зв’язуючого білка, який кодує рецептор фолату 1 (FOLR1), у ситуаціях запалення значно активується, що свідчить про високий попит на фолієву кислоту в клітинах з гіперглікемією. 5-MTHF і 10-FTHF були також більш ефективними, ніж фолієва кислота, щодо захисту клітин BEAS-2B у середовищі з високим вмістом глюкози. У цих клітинах додавання активних похідних фолієвої кислоти відновлювало життєздатність клітин до контрольного рівня [78].

Отже, біологічно активні похідні фолієвої кислоти можуть бути прийнятною альтернативою фолієвій кислоті для полегшення окисного стресу, який спричиняє травми внаслідок запалення.

Метаболічний синдром (МС) — це сукупність патологічних метаболічних станів, які включають інсулінорезистентність, центральне або абдомінальне ожиріння, дисліпідемію та гіпертензію. Він уражає великі групи населення в усьому світі, і його поширеність зростає в геометричній прогресії. Не існує конкретного механізму, який призводить до розвитку МС. Запропоновані гіпотези варіюються від вісцерального ожиріння як ключового фактора до збільшення синтезу VLDL і жирних кислот як основної причини МС. Численні фармацевтичні методи лікування широко доступні на ринку для лікування окремих компонентів МС. Взаємозв’язок між МС і добавками комплексу вітамінів групи В, зокрема фолієвої кислоти та вітаміну В12, є предметом дослідження в усьому світі. У декількох дослідженнях одержані дані, які свідчать про значний позитивний вплив добавок вітамінів на МС. Ці висновки слід мати на увазі під час розробки нових протоколів лікування в майбутньому [80].

Протягом кількох останніх років відновився інтерес до одновуглецевого метаболізму, опосередкованого фолієвою кислотою (Folate-Mediated One-Carbon Metabolism — FOCM), у зв’язку з останніми даними, які вказують на неадекватність дієтичних мікроелементів. Харчовий дефіцит мікроелементів включає необхідні водорозчинні вітаміни B9, B12 і B6. Важливо відзначити, що дефіцит цих вітамінів тісно пов’язаний із серцево-судинними захворюваннями, судинними аномаліями, включно з активацією та дисфункцією ендотелію, захворюваннями міокарда (інфаркт міокарда й аномальне ремоделювання при застійній серцевій недостатності), гіпертензією, інсультом, раком, дефектами нервової трубки, епігенетичними аномаліями та ЦД 2-го типу (ЦД2) [81].

ЦД2 є багатофакторним полігенним захворюванням, яке можна охарактеризувати як хронічний метаболічно-ендокринний розлад, пов’язаний з резистентністю до інсуліну, відносною нестачею або дефіцитом інсуліну і, отже, гіперглікемією. У результаті глюкозотоксичний стан сприяє стресу RONS (reactive oxygen and nitrogen species — активних форм азоту/кисню) і хронічному запаленню. Важливо, що ЦД2 є незалежним фактором ризику макросудинних (прискорений атеросклероз і жорсткість судин) і мікросудинних ускладнень, що включають численні діабетопатії, такі як ретинопатія, нейропатія, нефропатія, васкулопатія — інтимопатія, острівцепатія, атеросклеропатія і діабетична когнопатія (когнітивна дисфункція), яка пов’язана з підвищеним ризиком розвитку вікових нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера з пізнім початком [81–84]. ЦД2 також асоціюється з підвищенням вмісту гомоцистеїну (Hcy) — гіпергомоцистеїнемією (HHcy) і, отже, пов’язаний з підвищеним окиснювально-відновним стресом, а також з порушенням FOCM [85].

Hcy є незамінною (непротеїногенною) сірковмісною амінокислотою та проміжним метаболічним продуктом, що утворюється з деметильованої незамінної амінокислоти метіоніну. Загальновідомо, що концентрації Hcy в плазмі обернено пропорційні концентраціям фолієвої кислоти, вітамінів B12 і B6. Крім того, зараз визнано, що HHcy має васкулотоксичну дію, нейротоксичну дію, пов’язану з нейрозапаленням, нейродегенерацією, прооксидацією, а також характеризується проатерогенними/протромботичними ефектами [86–88]. HHcy відіграє важливу роль у виникненні окисного стресу з надлишковим утворенням RONS в ендотелії судин і багатьох системах органів.

Відомо, що FOCM підтримує численні фізіологічні процеси. Вони включають біосинтез пуринів і тимідилату, гомеостаз амінокислот гліцину, серину й метіоніну, епігенетичну підтримку, а також забезпечення антиоксидантного захисту через дію глутатіону (GSH) проти RONS. Крім того, FOCM також важливий для генерації енергії за допомогою утворення АТР у мітохондріях. Фолієва кислота необхідна для FOCM, що включає важливу мережу шляхів, залучених до перенесення та остаточного використання одновуглецевих одиниць. Ця мережа необхідна для біосинтезу ДНК, РНК, метаболізму амінокислот і реакцій метилювання. FOCM включає мережу взаємопов’язаних фолієвозалежних метаболічних шляхів, відповідальних за взаємоперетворення серину й гліцину, синтез пурину й тимідилату de novo, синтез de novo і реметилювання гомоцистеїну до метіоніну, а також забезпечує антиоксидантний захист через виробництво GSH через шлях транссульфурації [81].

Зараз вивчається роль порушення FOCM у розвитку цукрового діабету 2-го типу, хвороби Альцгеймера й довгострокових/постгострих наслідків SARS-CoV-2 (PASC). Важливо, що підвищений Hcy можна вважати біомаркером порушення FOCM, що призводить до посилення окиснювально-відновного стресу. Отже, гіпергомоцистеїнемія пов’язана з порушенням FOCM у кожному з наведених вище клінічних захворювань [89].

Метіонін і тетрагідрофолат отримують переважно з їжею для забезпечення циклів метіоніну й фолієвої кислоти, а фермент метіонінсинтаза і його важливий кофактор вітамін В12 посідають центральне місце у взаємозв’язаних циклах фолієвої кислоти й метіоніну [90].

Результати епідеміологічних досліджень показують, що нижчі рівні гомоцистеїну в сироватці пов’язані з нижчою частотою серцево-судинних захворювань. Численні рандомізовані контрольовані дослідження вивчали ефективність зниження рівня гомоцистеїну за допомогою добавок фолієвої кислоти й активного метаболіту 5-метилтетрагідрофолату щодо ризику серцево-судинних захворювань. Активна форма фолієвої кислоти відновлює функцію ендотелію і сприяє зниженню загальних ризиків ССЗ [81].

Фолієва кислота і вітамін B12 є важливими мікроелементами, необхідними під час вагітності. Вони беруть участь у метилюванні ДНК, біосинтезі нуклеїнових кислот і білків, необхідних для реплікації клітин і росту плода. Добавки фолієвої кислоти широко рекомендуються жінкам репродуктивного віку до і під час ранньої вагітності для запобігання дефектам нервової трубки, що формується. Проспективне когортне дослідження в Сполучених Штатах виявило, що більш високе споживання фолієвої кислоти до вагітності асоціюється з меншим ризиком гестаційного цукрового діабету [91].

Фолієва кислота і кобаламін (вітамін B12), які беруть участь в одновуглецевому метаболізмі, є важливими вихідними речовинами для біосинтезу нуклеотидів і амінокислот. Дефіцит фолієвої кислоти і вітаміну B12 у загальній популяції пов’язаний з анемією і порушеними когнітивними функціями з додатковим ризиком нервових дефектів, ССЗ і діабету. Попередні дослідження показали, що концентрація циркулюючої фолієвої кислоти значно нижча в пацієнтів з діабетом 2-го типу порівняно зі здоровими людьми. Дані, одержані в когортному дослідженні 8067 пацієнтів із ЦД2, свідчать про нелінійний зв’язок рівнів фолієвої кислоти і вітаміну B12 у сироватці крові з ризиком смерті від ССЗ. Показано, що низькі рівні фолієвої кислоти були пов’язані зі значно вищим ризиком смерті від ССЗ серед осіб із ЦД2 [92].

Результати дослідження вказують на важливість підтримки помірних рівнів сироваткової фолієвої кислоти і вітаміну B12 у зниженні ризику смерті від серцево-судинних захворювань серед дорослих із цукровим діабетом 2-го типу.

У великому проспективному когортному дослідженні протягом 30-річного спостереження споживання фолієвої кислоти (включало як дієтичні, так і додаткові ресурси) було пов’язане з оберненою залежністю із захворюваністю на діабет серед дорослих і в корейських і японських жінок [93]. Імовірно, цей зворотний зв’язок принаймні частково пояснюється асоціацією шляхів фолієвої кислоти з чутливістю до інсуліну або запаленням. Ці висновки підтверджуються попереднім дослідженням, яке продемонструвало, що споживання фолієвої кислоти з їжею і рівень фолієвої кислоти в сироватці крові були нижчими в пацієнтів з ЦД2, ніж у здорових контрольних суб’єктів. У поточному дослідженні ЦД встановлювали за рівнями глюкози в плазмі, пероральними тестами на толерантність до глюкози, концентраціями HbA1c і прийомом протидіабетичних препаратів протягом 30 років. Крім того, вивчали зв’язок між споживанням фолієвої кислоти і маркерами інсулінорезистентності в крові й системним запаленням для дослідження основних механізмів її дії. На відміну від фолієвої кислоти переважна більшість цієї когорти не відчувала недостатності вітамінів В6 і В12, і переваги цих двох вітамінів групи В щодо ризику діабету були не такими вираженими, як фолату [94].

Позитивну асоціацію фолієвої кислоти з ризиком діабету, виявлену в цьому дослідженні, можна пояснити зворотним зв’язком з Hcy крові, підвищений рівень якого причинно пов’язаний із розвитком ЦД2. Повідомлялося, що дефіцит фолієвої кислоти серйозно перешкоджає біосинтезу й секреції інсуліну в β-клітинах підшлункової залози й порушує толерантність до глюкози в щурів зі спонтанною гіпертензією [95]. Пренатальне введення високих доз фолієвої кислоти зменшує гіперглікемію, спричинену гестаційною дієтою з високим вмістом жиру й сахарози в потомства щурів.

Повідомлялося також, що харчові добавки з високими дозами фолієвої кислоти поліпшують інсулінорезистентність у щурів з метаболічним синдромом і в мишей на високожировій дієті. Рандомізовані клінічні випробування показали, що прийом фолієвої кислоти був пов’язаний зі значним зниженням рівня циркулюючого інсуліну і С-реактивного білка. Крім того, було виявлено, що добавки фолієвої кислоти зменшують окиснювальний стрес [93], поліпшують ендотеліальну дисфункцію і модулюють метилювання ДНК генів, пов’язаних з передачею сигналів інсуліну, що може знижувати ризик діабету [94].

Отже, був встановлений зв’язок між споживанням фолієвої кислоти й маркерами Hcy, інсулінорезистентності, системного запалення, і виявлено, що споживання фолату значною мірою пов’язане з нижчими рівнями Hcy, інсуліну і С-реактивного білка. Результати цього тривалого когортного дослідження свідчать про те, що молоді дорослі з високим споживанням фолієвої кислоти мають меншу ймовірність розвитку діабету, можливо, через механізми, пов’язані з рівнем Hcy, інсулінорезистентністю й системним запаленням.

Ін’єкція 5-MTHF (3 мкг/кг маси тіла щура) поліпшувала функцію нирок і послаблювала окиснювальний стрес із відновленням глутатіону й зменшенням перекисного окиснення ліпідів у нирках. 5-MTHF активував фактор транскрипції Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) і підвищував у нирках експресію ферментів, що синтезують глутатіон, супероксиддисмутази-1 (СОД) і гемоксигенази-1. Інкубація клітин з 5-MTHF зменшувала пошкодження клітин і збільшувала експресію антиоксидантних ферментів і рівень внутрішньоклітинного глутатіону.

Це дослідження продемонструвало, що ін’єкція низької дози біологічно активної форми фолієвої кислоти (5-MTHF) може послабити окиснювальний стрес і поліпшити функцію нирок у щурів з ішемічно-реперфузійним гострим пошкодженням нирок. Антиоксидантний ефект фолієвої кислоти частково опосередкований активацією Nrf2, підвищенням експресії антиоксидантних ферментів і відновленням рівня глутатіону в нирках. Результати цього дослідження можуть започаткувати новий підхід щодо використання добавок з мікроелементами проти окисного стресу й окреслити їх вплив на поліпшення клінічних результатів у пацієнтів із захворюваннями нирок [96].

Атеросклероз — хронічне запальне захворювання, що призводить до ішемії тканин [82–84]. Як біологічно активна форма фолієвої кислоти, L-5-метилтетрагідрофолат (L-5-MTHF) може поліпшувати функцію ендотелію. У наступному дослідженні 72 самці щурів лінії Вістар розподілили на групи: контроль, атеросклероз (дієта з високим вмістом жиру — HFD), фолієва кислота (HFD + 3 мг/кг фолієвої кислоти), низька доза L-5-MTHF (HFD + 3 мг/кг L-5-MTHF), висока доза L-5-MTHF (HFD + 10 мг/кг L-5-MTHF). Через 13 тижнів у щурів розвивався атеросклероз, дисліпідемія та серйозні ураження аорти. Використання високих доз L-5-MTHF підвищувало концентрацію фолієвої кислоти в сироватці крові, знижувало рівні гомоцистеїну, поліпшувало ліпідний профіль сироватки, посилювало експресію NO і NOS, посилювало активність і антиоксидантні властивості глутатіонпероксидази, знижувало концентрацію MDA, рівні мРНК Olr1 і RelA у тканинах аорти, а також експресію факторів запалення, TNF-α, IL-6, IL-1β. Уміст факторів, що пошкоджують ендотеліальні клітини — ET -1 і sICAM-1, також був знижений. Крім того, підвищувалась антиоксидантна активність сироваткової СОД. Отже, L-5-MTHF справляє очевидний протизапальний і антиоксидантний вплив на хворі кровоносні судини. Лікування L-5-MTHF може послаблювати атеросклероз у щурів і зменшувати частоту уражень аорти. Антиатеросклеротичний механізм може бути пов’язаний зі зниженням експресії генів Olr1 і RelA [97].

Висновки

Цитрусові багаті поліфенолами, і їх використання вже давно пов’язане з поліпшенням здоров’я людини при гіперліпідемії, порушеннях імунної реакції, ішемічній хворобі серця, серцевій недостатності. Бергамот відрізняється від інших цитрусових унікальним профілем флавоноїдів і глікозидів, наявних у його соку (неоеріоцитрин, неогесперидин, нарингін, рутин, неодесмін, ройфолін, понцирин та ін.). Дослідження показали, що флавоноїдна фракція бергамоту здатна знижувати рівень ліпідів у сироватці крові, поліпшуючи перебіг атеросклерозу за рахунок модулювання ферментативної активності, антиоксидантних, протизапальних механізмів, інгібування активації та проліферації моноцитів. Дисліпідемія є важливим фактором ризику розвитку атеросклерозу й ішемічної хвороби серця. Клінічні дослідження гіполіпідемічних властивостей бергамоту показують, що отримані з бергамоту поліфеноли (500–1500 мг/день) здатні знижувати рівень LDL-С, тригліцеридів, non-HDL-С, малонового діальдегіду, інсуліну в плазмі натще, лептину, співвідношення лептину/адипонектину, hs-CRP і TNF-α залежно від дози, яка визначається ступенем очищення екстракту. Використання бергамоту з низькими дозами статинів привело до поліпшення ліпідного профілю, що свідчить про синергічний ефект між статинами й бергамотом. Дієтичні поліфеноли, зокрема флавоноїди, мають низку важливих біологічних функцій, включно із захистом від атеросклерозу, окиснювального стресу й дегенеративних захворювань. Більшість біологічних функцій флавоноїдів бергамоту пов’язані з їхніми антиоксидантними властивостями, що обґрунтовує оптимальне використання флавоноїдів як альтернативних засобів для лікування гіперліпідемії та серцево-судинних ускладнень.

Фолієва кислота (вітамін B9) є добре відомою антиоксидантною сполукою, у якій біологічно активні похідні цього вітаміну, форми тетрагідрофолату, мають значно вищу антиоксидантну активність. Однак ефективність ферментативного перетворення фолієвої кислоти в її активні форми в людей дуже низька. Цей вітамін відіграє суттєву роль у вуглецевому метаболізмі, синтезі нуклеїнових кислот і метилюванні ДНК. Крім того, він діє як кофактор і косубстрат у багатьох реакціях. Відзначений значний позитивний вплив добавок MTHF (5-метилтетрагідрофолат) на цукровий діабет 2-го типу й діабетопатії, метаболічний синдром, хворобу Альцгеймера й довгострокові наслідки SARS-CoV-2. Окремо слід відзначити ефективність зниження рівня гомоцистеїну за допомогою добавок фолієвої кислоти й активного метаболіту MTHF для відновлення функції ендотелію і зниження ризику серцево-судинних захворювань.

Отже, використання цих сполук як окремо, так і в комбінації з іншими ліпідознижуючими препаратами є перспективною стратегією для лікування багатьох тяжких захворювань.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Стаття підготовлена в рамках бюджетного фінансування НАМН України за планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України».

Внесок авторів у підготовку статті. Тронько М.Д. — ідея роботи й консультації під час редагування статті; Соколова Л.К. і Пушкарьов В.М. — аналіз літературних джерел і написання тексту.

Отримано/Received 22.11.2022

Рецензовано/Revised 01.12.2022

Прийнято до друку/Accepted 07.12.2022

Список литературы

Nauman M.C., Johnson J.J. Clinical application of bergamot (Citrus bergamia) for reducing high cholesterol and cardiovascular disease markers. Integr. Food Nutr. Metab. 2019. Vol. 6. № 2. P. 10. 15761/IFNM.1000249. doi: 10.15761/IFNM.1000249. PMID: 31057945; PMCID: PMC6497409.
Cicero A.F.G., Fogacci F., Stoian A.P. et al. Nutraceuticals in the Management of Dyslipidemia: Which, When, and for Whom? Could Nutraceuticals Help Low-Risk Individuals with Non-optimal Lipid Levels? Curr. Atheroscler. Rep. 2021. Vol. 23. № 10. P. 57. doi: 10.1007/s11883-021-00955-y. PMID: 34345932; PMCID: PMC8332568.
Formisano C., Rigano D., Lopatriello A. et al. Detailed Phytochemical Characterization of Bergamot Polyphenolic Fraction (BPF) by UPLC-DAD-MS and LC-NMR. J. Agric. Food Chem. 2019. Vol. 67. № 11. P. 3159-3167. doi: 10.1021/acs.jafc.8b06591. PMID: 30807134.
Gliozzi M., Walker R., Muscoli S. et al. Bergamot polyphenolic fraction enhances rosuvastatin-induced effect on LDL-cholesterol, LOX-1 expression and protein kinase B phosphorylation in patients with hyperlipidemia. Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 170. № 2. P. 140-5. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.08.125. PMID: 24239156.
Carresi C., Gliozzi M., Musolino V. et al. The Effect of Natural Antioxidants in the Development of Metabolic Syndrome: Focus on Bergamot Polyphenolic Fraction. Nutrients. 2020. Vol. 12. № 5. P. 1504. doi: 10.3390/nu12051504. PMID: 32455840; PMCID: PMC7284500.
Musolino V., Gliozzi M., Scarano F. et al. Bergamot Polyphenols Improve Dyslipidemia and Pathophysiological Features in a Mouse Model of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Sci. Rep. 2020. Vol. 10. № 1. P. 2565. doi: 10.1038/s41598-020-59485-3. PMID: 32054943; PMCID: PMC7018973.
Musolino V., Gliozzi M., Nucera S. et al. The effect of bergamot polyphenolic fraction on lipid transfer protein system and vascular oxidative stress in a rat model of hyperlipemia. Lipids Health Dis. 2019. Vol. 18. № 1. P. 115. doi: 10.1186/s12944-019-1061-0. PMID: 31101130; PMCID: PMC6525455.
Mollace V., Scicchitano M., Paone S. et al. Hypoglycemic and Hypolipemic Effects of a New Lecithin Formulation of Bergamot Polyphenolic Fraction: A Double Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2019. Vol. 19. № 2. P. 136-143. doi: 10.2174/1871530319666181203151513. PMID: 30501605.
Clifton P.M., Keogh J.B. A systematic review of the effect of die–tary saturated and polyunsaturated fat on heart disease. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017. Vol. 27. № 12. P. 1060-1080. doi: 10.1016/j.numecd.2017.10.010. PMID: 29174025.
Yahfoufi N., Alsadi N., Jambi M., Matar C. The Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Role of Polyphenols. Nutrients. 2018. Vol. 10. № 11. P. 1618. doi: 10.3390/nu10111618. PMID: 30400131; PMCID: PMC6266803.
Brglez Mojzer E., Knez Hrnčič M., Škerget M., Knez Ž., Bren U. Polyphenols: Extraction Methods, Antioxidative Action, Bioavailability and Anticarcinogenic Effects. Molecules. 2016. Vol. 21. № 7. P. 901. doi: 10.3390/molecules21070901. PMID: 27409600; PMCID: PMC6273793.
Dudnik A., Gaspar P., Neves A.R., Forster J. Engineering of Microbial Cell Factories for the Production of Plant Polyphenols with Health-Beneficial Properties. Curr. Pharm. Des. 2018. Vol. 24. № 19. P. 2208-2225. doi: 10.2174/1381612824666180515152049. PMID: 29766793.
Maiuolo J., Carresi C., Gliozzi M. et al. Effects of Bergamot Polyphenols on Mitochondrial Dysfunction and Sarcoplasmic Reti–culum Stress in Diabetic Cardiomyopathy. Nutrients. 2021. Vol. 13. № 7. P. 2476. doi: 10.3390/nu13072476. PMID: 34371986; PMCID: PMC8308586.
Gattuso G., Barreca D., Gargiulli C., Leuzzi U., Caristi C. Flavonoid composition of Citrus juices. Molecules. 2007. Vol. 12. № 8. P. 1641-73. doi: 10.3390/12081641. PMID: 17960080; PMCID: PMC6149096.
Truzzi F., Tibaldi C., Zhang Y., Dinelli G., D’Amen E. An Overview on Dietary Polyphenols and Their Biopharmaceutical Classification System (BCS). Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. № 11. P. 5514. doi: 10.3390/ijms22115514. PMID: 34073709; PMCID: PMC8197262.
Ávila-Gálvez M.Á., Giménez-Bastida J.A., González-Sarrías A., Espín J.C. New Insights into the Metabolism of the Flavanones Eriocitrin and Hesperidin: A Comparative Human Pharmacokinetic Study. Antioxidants (Basel). 2021. Vol. 10. № 3. P. 435. doi: 10.3390/antiox10030435. PMID: 33799874; PMCID: PMC8000041.
Abbasi J. New Cholesterol Guidelines Personalize Risk and Add Treatments. JAMA. 2019. Vol. 321. № 8. P. 731-732. doi: 10.1001/jama.2018.21019. PMID: 30725107.
Di Donna L., De Luca G., Mazzotti F. et al. Statin-like principles of bergamot fruit (Citrus bergamia): isolation of 3-hydroxyme–thylglutaryl flavonoid glycosides. J. Nat. Prod. 2009. Vol. 72. № 7. P. 1352-4. doi: 10.1021/np900096w. PMID: 19572741.
Ferlazzo N., Cirmi S., Calapai G., Ventura-Spagnolo E., Gangemi S., Navarra M. Anti-Inflammatory Activity of Citrus bergamia Derivatives: Where Do We Stand? Molecules. 2016. Vol. 21. № 10. P. 1273. doi: 10.3390/molecules21101273. PMID: 27669206; PMCID: PMC6274179.
Lamiquiz-Moneo I., Giné-González J., Alisente S. et al. Effect of bergamot on lipid profile in humans: A systematic review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020. Vol. 60. № 18. P. 3133-3143. doi: 10.1080/10408398.2019.1677554. PMID: 31670973.
Mollace V., Ragusa S., Sacco I. et al. The protective effect of bergamot oil extract on lecitine-like oxyLDL receptor-1 expression in balloon injury-related neointima formation. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 13. № 2. P. 120-9. doi: 10.1177/1074248407313821. PMID: 18413898.
Serban M.C., Colantonio L.D., Manthripragada A.D. et al. Statin Intolerance and Risk of Coronary Heart Events and All-Cause Mortality Following Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2017. Vol. 69. № 11. P. 1386-1395. doi: 10.1016/j.jacc.2016.12.036. PMID: 28302290.
Guglielmi V., Bellia A., Pecchioli S. et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017. Vol. 263. P. 36-41. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.018. PMID: 28599257.
Banach M., Patti A.M., Giglio R.V. et al. The Role of Nutraceuticals in Statin Intolerant Patients. J. Am. Coll. Cardiol. 2018. Vol. 72. № 1. P. 96-118. doi: 10.1016/j.jacc.2018.04.040. PMID: 29957236.
Cai Y., Xing G., Shen T., Zhang S., Rao J., Shi R. Effects of 12-week supplementation of Citrus bergamia extracts-based formulation CitriCholess on cholesterol and body weight in older adults with dyslipidemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lipids Health Dis. 2017. Vol. 16. № 1. P. 251. doi: 10.1186/s12944-017-0640-1. PMID: 29273027; PMCID: PMC5741859.
Mollace V., Sacco I., Janda E. et al. Hypolipemic and hypoglycaemic activity of bergamot polyphenols: from animal models to human studies. Fitoterapia. 2011. Vol. 82. № 3. P. 309-16. doi: 10.1016/j.fitote.2010.10.014. PMID: 21056640.
Toth P.P., Patti A.M., Nikolic D. et al. Bergamot Redu–ces Plasma Lipids, Atherogenic Small Dense LDL, and Subclinical Atherosclerosis in Subjects with Moderate Hypercholesterolemia: A 6 Months Prospective Study. Front. Pharmacol. 2016. Vol. 6. P. 299. doi: 10.3389/fphar.2015.00299. PMID: 26779019; PMCID: PMC4702027.
Di Donna L., Iacopetta D., Cappello A.R. et al. Hypocholesterolaemic activity of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl flavanones enriched fraction from bergamot fruit (Citrus bergamia): ‘In vivo’ studies. J. Funct. Foods. 2014. Vol. 7. P. 558-68. doi: 10.1016/j.jff.2013.12.029.
Campolongo G., Valentina Riccioni C., Raparelli V. et al. The combination of nutraceutical and simvastatin enhances the effect of simvastatin alone in normalising lipid profile without side effects in patients with ischemic heart disease. I. J. C. Metab. Endocr. 2016. Vol. 11. P. 3-6. doi: 10.1016/j.ijcme.2016.03.001.
Musolino V., Gliozzi M., Carresi C. et al. Lipid-lowering effect of bergamot polyphenolic fraction: role of pancreatic cholesterol ester hydrolase. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2017. Vol. 31. № 4. P. 1087-1093. PMID: 29254319.
Zhou Q., Liao J.K. Pleiotropic effects of statins. Basic research and clinical perspectives. Circ. J. 2010. Vol. 74. № 5. P. 818-26. doi: 10.1253/circj.cj-10-0110. PMID: 20424337; PMCID: PMC3807085.
Huang Y., Tocmo R., Nauman M.C., Haughan M.A., Johnson J.J. Defining the Cholesterol Lowering Mechanism of Bergamot (Citrus bergamia) Extract in HepG2 and Caco-2 Cells. Nutrients. 2021. Vol. 13. № 9. P. 3156. doi: 10.3390/nu13093156. PMID: 34579033; PMCID: PMC8469228.
Пушкарев В.М., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Тронько Н.Д. Роль АМРК и mTOR в развитии инсулинорезистентности и диабета 2 типа. Механизм действия метформина (Обзор литературы). Проблеми ендокринної патології. 2016. № 3. С. 77-90.
Тронько Н.Д., Пушкарев В.М., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Ковзун Е.И. Молекулярные механизмы патогенеза сахарного диабета и его осложнений. Киев: Медкнига, 2018. 264 с.
Lo Furno D., Graziano A.C., Avola R. et al. A Citrus bergamia Extract Decreases Adipogenesis and Increases Lipolysis by Modulating PPAR Levels in Mesenchymal Stem Cells from Human Adipose Tissue. PPAR Res. 2016. Vol. 2016. P. 4563815. doi: 10.1155/2016/4563815. PMID: 27403151; PMCID: PMC4926019.
Jia S., Hu Y., Zhang W. et al. Hypoglycemic and hypolipi–demic effects of neohesperidin derived from Citrus aurantium L. in dia–betic KK-A(y) mice. Food Funct. 2015. Vol. 6. № 3. P. 878-86. doi: 10.1039/c4fo00993b. PMID: 25620042.
Kobayashi S. The Effect of Polyphenols on Hypercholesterolemia through Inhibiting the Transport and Expression of Niemann-Pick C1-Like 1. Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20. № 19. P. 4939. doi: 10.3390/ijms20194939. PMID: 31590417; PMCID: PMC6801711.
Ballistreri G., Amenta M., Fabroni S. et al. Evaluation of lipid and cholesterol-lowering effect of bioflavonoids from bergamot extract. Nat. Prod. Res. 2021. Vol. 35. № 23. P. 5378-5383. doi: 10.1080/14786419.2020.1768085. PMID: 32441543.
Capomolla A.S., Janda E., Paone S. et al. Atherogenic Index Reduction and Weight Loss in Metabolic Syndrome Patients Treated with A Novel Pectin-Enriched Formulation of Bergamot Polyphenols. Nutrients. 2019. Vol. 11. № 6. P. 1271. doi: 10.3390/nu11061271. PMID: 31167512; PMCID: PMC6627641.
Maiuolo J., Bava I., Carresi C. et al. The Effects of Bergamot Polyphenolic Fraction, Cynara cardunculus, and Olea europea L. Extract on Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Nutrients. 2021. Vol. 13. № 7. P. 2158. doi: 10.3390/nu13072158. PMID: 34201904; PMCID: PMC8308299.
Algieri C., Bernardini C., Oppedisano F. et al. Mitochondria Bioenergetic Functions and Cell Metabolism Are Modulated by the Bergamot Polyphenolic Fraction. Cells. 2022. Vol. 11. № 9. P. 1401. doi: 10.3390/cells11091401. PMID: 35563707; PMCID: PMC9099917.
De Rosa S., Arcidiacono B., Chiefari E., Brunetti A., Indolfi C., Foti D.P. Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: Genetic and Epigenetic Links. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 2. doi: 10.3389/fendo.2018.00002. PMID: 29387042; PMCID: PMC5776102.
Adeghate E., Singh J. Structural changes in the myocardium during diabetes-induced cardiomyopathy. Heart Fail. Rev. 2014. Vol. 19. № 1. P. 15-23. doi: 10.1007/s10741-013-9388-5. PMID: 23467937.
Ljubkovic M., Gressette M., Bulat C. et al. Disturbed Fatty Acid Oxidation, Endoplasmic Reticulum Stress, and Apoptosis in Left Ventricle of Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2019. Vol. 68. № 10. P. 1924-1933. doi: 10.2337/db19-0423. PMID: 31391173.
Lopresti A.L. Association between Micronutrients and Heart Rate Variability: A Review of Human Studies. Adv. Nutr. 2020. Vol. 11. № 3. P. 559-575. doi: 10.1093/advances/nmz136. PMID: 31942924; PMCID: PMC7231600.
Gliozzi M., Scarano F., Musolino V. et al. Paradoxical effect of fat diet in matrix metalloproteinases induced mitochon–drial dysfunction in diabetic cardiomyopathy. J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2021. Vol. 22. № 4. P. 268-278. doi: 10.2459/JCM.0000000000001046. PMID: 33633042.
Perna S., Spadaccini D., Botteri L. et al. Efficacy of bergamot: From anti-inflammatory and anti-oxidative mechanisms to clinical applications as preventive agent for cardiovascular morbidity, skin diseases, and mood alterations. Food Sci. Nutr. 2019. Vol. 7. № 2. P. 369-384. doi: 10.1002/fsn3.903. PMID: 30847114; PMCID: PMC6392855.
Olas B. Honey and Its Phenolic Compounds as an Effective Natural Medicine for Cardiovascular Diseases in Humans? Nut–rients. 2020. Vol. 12. № 2. P. 283. doi: 10.3390/nu12020283. PMID: 31973186; PMCID: PMC7070389.
Musolino V., Gliozzi M., Bombardelli E. et al. The synergistic effect of Citrus bergamia and Cynara cardunculus extracts on vascular inflammation and oxidative stress in non-alcoholic fatty liver disease. J. Tradit. Complement. Med. 2020. Vol. 10. № 3. P. 268-274. doi: 10.1016/j.jtcme.2020.02.004. PMID: 32670822; PMCID: PMC7340872.
Carresi C., Scicchitano M., Scarano F. et al. The Potential Properties of Natural Compounds in Cardiac Stem Cell Activation: Their Role in Myocardial Regeneration. Nutrients. 2021. Vol. 13. № 1. P. 275. doi: 10.3390/nu13010275. PMID: 33477916; PMCID: PMC7833367.
Dos Reis Padilha G., Sanches Machado d’Almeida K., Ronchi Spillere S., Corrêa Souza G. Dietary Patterns in Secondary Prevention of Heart Failure: A Systematic Review. Nutrients. 2018. Vol. 10. № 7. P. 828. doi: 10.3390/nu10070828. PMID: 29949894; PMCID: PMC6073256.
Iacobellis G., Barbaro G. Epicardial adipose tissue feeding and overfeeding the heart. Nutrition. 2019. Vol. 59. P. 1-6. doi: 10.1016/j.nut.2018.07.002. PMID: 30415157.
Karimi M., Pavlov V.I., Ziegler O. et al. Robust effect of me–tabolic syndrome on major metabolic pathways in the myocardium. PLoS One. 2019. Vol. 14. № 12. P. e0225857. doi: 10.1371/journal.pone.0225857. PMID: 31790488; PMCID: PMC6886832.
Okoshi K., Cezar M.D.M., Polin M.A.M. et al. Influence of intermittent fasting on myocardial infarction-induced cardiac remodeling. BMC Cardiovasc. Disord. 2019. Vol. 19. № 1. P. 126. doi: 10.1186/s12872-019-1113-4. PMID: 31138145; PMCID: PMC6540428.
Dadson K., Hauck L., Billia F. Molecular mechanisms in cardiomyopathy. Clin. Sci. (Lond). 2017. Vol. 131. № 13. P. 1375-1392. doi: 10.1042/CS20160170. PMID: 28645928.
Mare R., Mazza E., Ferro Y. et al. A new breakfast brioche containing bergamot fiber prevents insulin and glucose increase in healthy volunteers: a pilot study. Minerva Endocrinol. (Torino). 2021. Vol. 46. № 2. P. 214-225. doi: 10.23736/S2724-6507.20.03243-5. PMID: 32969628.
Mollace V., Rosano G.M.C., Anker S.D. et al. Pathophy–siological Basis for Nutraceutical Supplementation in Heart Failure: A Comprehensive Review. Nutrients. 2021. Vol. 13. № 1. P. 257. doi: 10.3390/nu13010257. PMID: 33477388; PMCID: PMC7829856.
Pushkarev V.V., Sokolova L.K., Kovzun O.I., Pushkarev V.M., Tronko M.D. The Role of Endoplasmic Reticulum Stress and NLRP3 Inflammasomes in the Development of Atherosclerosis. Cytol. Genet. 2021. Vol. 55. № 4. P. 331-339. doi: 10.3103/S0095452721040113.
Gliozzi M., Scarano F., Musolino V. et al. Role of TSPO/VDAC1 Upregulation and Matrix Metalloproteinase-2 Localization in the Dysfunctional Myocardium of Hyperglycaemic Rats. Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. № 20. P. 7432. doi: 10.3390/ijms21207432. PMID: 33050121; PMCID: PMC7587933.
Seo C.S., Shin H.K. Quality assessment of traditional herbal formula, Hyeonggaeyeongyo-tang through simultaneous determination of twenty marker components by HPLC-PDA and LC-MS/MS. Saudi Pharm. J. 2020. Vol. 28. № 4. P. 427-439. doi: 10.1016/j.jsps.2020.02.003. PMID: 32273801; PMCID: PMC7132628.
Wu J., Huang G., Li Y., Li X. Flavonoids from Aurantii Fructus Immaturus and Aurantii Fructus: promising phytomedicines for the treatment of liver diseases. Chin. Med. 2020. Vol. 15. P. 89. doi: 10.1186/s13020-020-00371-5. PMID: 32863858; PMCID: PMC7449045.
Shangguan W.J., Zhang Y.H., Li Z.C., Tang L.M., Shao J., Li H. Naringin inhibits vascular endothelial cell apoptosis via endoplasmic reticulum stress and mitochondrial mediated pathways and promotes intraosseous angiogenesis in ovariectomized rats. Int. J. Mol. Med. 2017. Vol. 40. № 6. P. 1741-1749. doi: 10.3892/ijmm.2017.3160. PMID: 29039439; PMCID: PMC5716435.
Соколова Л.К., Пушкарьов В.М., Пушкарьов В.В., Тронько Н.Д. Механiзми патогенезу атеросклерозу у хворих на дiабет. Роль NF-κB (огляд лiтератури). Проблеми ендокринної патології. 2017. № 2. С. 64-76. doi:10.21856/j-PEP. 2017.2.10.
Соколова Л.К., Пушкарев В.М., Пушкарев В.В., Ковзун Е.И., Тронько Н.Д. Диабет и атеросклероз. Роль процессов воспаления в патогенезе. Обзор литературы. Міжнародний ендокринологічний журнал. 2017. Т. 13. № 7. С. 486-498.
Chanet A., Milenkovic D., Claude S. et al. Flavanone metabolites decrease monocyte adhesion to TNF-α-activated endothelial cells by modulating expression of atherosclerosis-related genes. Br. J. Nutr. 2013. Vol. 110. № 4. P. 587-98. doi: 10.1017/S0007114512005454. PMID: 23332102.
Giménez-Bastida J.A., González-Sarrías A., Vallejo F., Espín J.C., Tomás-Barberán F.A. Hesperetin and its sulfate and glucuronide metabolites inhibit TNF-α induced human aortic endothelial cell migration and decrease plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels. Food Funct. 2016. Vol. 7. № 1. P. 118-26. doi: 10.1039/c5fo00771b. PMID: 26456097.
Maiuolo J., Gliozzi M., Carresi C. et al. Nutraceuticals and Cancer: Potential for Natural Polyphenols. Nutrients. 2021. Vol. 13. № 11. P. 3834. doi: 10.3390/nu13113834. PMID: 34836091; PMCID: PMC8619660.
Ilari S., Lauro F., Giancotti L.A. et al. The Protective Effect of Bergamot Polyphenolic Fraction (BPF) on Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain. Pharmaceuticals (Basel). 2021. Vol. 14. № 10. P. 975. doi: 10.3390/ph14100975. PMID: 34681199; PMCID: PMC8540578.
Bruno A., Pandolfo G., Crucitti M., Cedro C., Zoccali R.A., Muscatello M.R.A. Bergamot Polyphenolic Fraction Supplementation Improves Cognitive Functioning in Schizophrenia: Data From an 8-Week, Open-Label Pilot Study. J. Clin. Psychopharmacol. 2017. Vol. 37. № 4. P. 468-471. doi: 10.1097/JCP.0000000000000730. PMID: 28591067.
Zhou M., Liu Y., Cao J. et al. Bergamottin, a bioactive component of bergamot, inhibits SARS-CoV-2 infection in golden Syrian hamsters. Antiviral. Res. 2022. Vol. 204. P. 105365. doi: 10.1016/j.antiviral.2022.105365. PMID: 35732228; PMCID: PMC9212731.
Zheng Y., Wang Y., Luo D. et al. Effect of Bergamot and Laoxianghuang Polysaccharides on Gut Microbiota Derived from Patients with Hyperlipidemia: An Integrative Analysis of Microbiome and Metabolome during In Vitro Fermentation. Foods. 2022. Vol. 11. № 14. P. 2039. doi: 10.3390/foods11142039. PMCID: PMC9323038.
Osadnik T., Goławski M., Lewandowski P. et al. A network meta-analysis on the comparative effect of nutraceuticals on lipid profile in adults. Pharmacol. Res. 2022. Vol. 183. P. 106402. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106402. PMID: 35988871.
Arnaboldi L., Corsini A., Bellosta S. Artichoke and bergamot extracts: a new opportunity for the management of dyslipidemia and related risk factors. Minerva Med. 2022. Vol. 113. № 1. P. 141-157. doi: 10.23736/S0026-4806.21.07950-7. PMID: 35313442.
Riva A., Petrangolini G., Allegrini P. et al. Artichoke and Bergamot Phytosome Alliance: A Randomized Double Blind Clini–cal Trial in Mild Hypercholesterolemia. Nutrients. 2021. Vol. 14. № 1. P. 108. doi: 10.3390/nu14010108. PMID: 35010984; PMCID: PMC8746931.
Mollace R., Macrì R., Tavernese A. et al. Comparative Effect of Bergamot Polyphenolic Fraction and Red Yeast Rice Extract in Rats Fed a Hyperlipidemic Diet: Role of Antioxidant Properties and PCSK9 Expression. Nutrients. 2022. Vol. 14. № 3. P. 477. doi: 10.3390/nu14030477. PMID: 35276836; PMCID: PMC8840352.
Lee J.E., Willett W.C., Fuchs C.S. et al. Folate intake and risk of colorectal cancer and adenoma: modification by time. Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 93. № 4. P. 817-25. doi: 10.3945/ajcn.110.007781. PMID: 21270374; PMCID: PMC3057549.
Pfeiffer C.M., Sternberg M.R., Fazili Z. et al. Unmetabolized folic acid is detected in nearly all serum samples from US children, adolescents, and adults. J. Nutr. 2015. Vol. 145. № 3. P. 520-31. doi: 10.3945/jn.114.201210. PMID: 25733468; PMCID: PMC4336532.
Pathikkal A., Puthusseri B., Divya P., Rudrappa S., Chauhan V.S. Folate derivatives, 5-methyltetrahydrofolate and 10-formyltetrahydrofolate, protect BEAS-2B cells from high glucose-induced oxidative stress and inflammation. In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 2022. Vol. 58. № 5. P. 419-428. doi: 10.1007/s11626-022-00691-w. PMID: 35678985; PMCID: PMC9179225.
Bailey S.W., Ayling J.E. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. № 36. P. 15424-9. doi: 10.1073/pnas.0902072106. PMID: 19706381; PMCID: PMC2730961.
Ashok T., Puttam H., Tarnate V.C.A. et al. Role of Vitamin B12 and Folate in Metabolic Syndrome. Cureus. 2021. Vol. 13. № 10. P. e18521. doi: 10.7759/cureus.18521. PMID: 34754676; PMCID: PMC8569690.
Hayden M.R., Tyagi S.C. Impaired Folate-Mediated One-Carbon Metabolism in Type 2 Diabetes, Late-Onset Alzheimer’s Disease and Long COVID. Medicina (Kaunas). 2021. Vol. 58. № 1. P. 16. doi: 10.3390/medicina58010016. PMID: 35056324; PMCID: PMC8779539.
Соколова Л.К., Пушкарев В.М., Ковзун Е.И., Пушкарев В.В., Тронько Н.Д. Диабет и атеросклероз. Эпигенетические механизмы патогенеза. Український кардіологичний журнал. 2017. № 6. С. 104-117.
Sokolova L.K., Pushkarev V.M., Pushkarev V.V., Tronko N.D. Diabetes and atherosclerosis. Cellular mechanisms of pathogenesis. Endokrynologia. 2017. Vol. 22. № 2. P. 127-138.
Соколова Л.К., Пушкарев В.М., Пушкарев В.В., Ковзун Е.И., Тронько Н.Д. Сахарный диабет и когнитивные нарушения. Роль метформина в патогенезе и лечении когнитивной дисфункции. Проблеми ендокринної патології. 2018. № 2. С. 75-92.
Mursleen M.T., Riaz S. Implication of homocysteine in dia–betes and impact of folate and vitamin B12 in diabetic population. Diabetes Metab. Syndr. 2017. Vol. 11. Suppl. 1. P. S141-S146. doi: 10.1016/j.dsx.2016.12.023. PMID: 28024829.
Crapser J.D., Spangenberg E.E., Barahona R.A., Arreo–la M.A., Hohsfield L.A., Green K.N. Microglia facilitate loss of perineuronal nets in the Alzheimer’s disease brain. EBioMedicine. 2020. Vol. 58. P. 102919. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102919. PMID: 32745992; PMCID: PMC7399129.
Ponti G., Ruini C., Tomasi A. Homocysteine as a potential predictor of cardiovascular risk in patients with COVID-19. Med. Hypotheses. 2020. Vol. 143. P. 109859. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109859. PMID: 32464494; PMCID: PMC7240252.
Ibrahimagić O.Ć., Smajlović D., Dostović Z., Vidović M., Tupković E., Kunić S. Comment on an article: Homocysteine as a potential predictor of cardiovascular risk in patients with COVID-19. Med. Hypotheses. 2020. Vol. 143. P. 110107. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110107. PMID: 32721803; PMCID: PMC7361037.
Rehman T., Shabbir M.A., Inam-Ur-Raheem M. et al. Cysteine and homocysteine as biomarker of various diseases. Food Sci. Nutr. 2020. Vol. 8. № 9. P. 4696-4707. doi: 10.1002/fsn3.1818. PMID: 32994931; PMCID: PMC7500767.
Ducker G.S., Rabinowitz J.D. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell. Metab. 2017. Vol. 25. № 1. P. 27-42. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.009. PMID: 27641100; PMCID: PMC5353360.
Li S., Tian X., Wang Y. et al. Associations of Maternal rs1801131 Genotype in MTHFR and Serum Folate and Vitamin B12 with Gestational Diabetes Mellitus in Chinese Pregnant Women. Nutrients. 2022. Vol. 14. № 6. P. 1169. doi: 10.3390/nu14061169. PMID: 35334827; PMCID: PMC8954918.
Liu Y., Geng T., Wan Z. et al. Associations of Serum Folate and Vitamin B12 Levels With Cardiovascular Disease Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw. Open. 2022. Vol. 5. № 1. P. e2146124. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.46124. Erratum in: JAMA Netw. Open. 2022. Vol. 5. № 3. P. e224936. PMID: 35099545; PMCID: PMC8804919.
Eshak E.S., Iso H., Muraki I., Tamakoshi A. Among the water-soluble vitamins, dietary intakes of vitamins C, B2 and folate are associated with the reduced risk of diabetes in Japanese women but not men. Br. J. Nutr. 2019. Vol. 121. № 12. P. 1357-1364. doi: 10.1017/S000711451900062X. PMID: 30890201.
Zhu J., Chen C., Lu L., Yang K., Reis J., He K. Intakes of Folate, Vitamin B6, and Vitamin B12 in Relation to Diabetes Incidence Among American Young Adults: A 30-Year Follow-up Study. Diabetes Care. 2020. Vol. 43. № 10. P. 2426-2434. doi: 10.2337/dc20-0828. PMID: 32737139; PMCID: PMC7510025.
Zhao J.V., Schooling C.M., Zhao J.X. The effects of folate supplementation on glucose metabolism and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann. Epidemiol. 2018. Vol. 28. № 4. P. 249-257. doi: 10.1016/j.annepidem.2018.02.001. PMID: 29501221.
Wijerathne C.U.B., Au-Yeung K.K.W., Siow Y.L. 5-Methyl–tetrahydrofolate Attenuates Oxidative Stress and Improves Kidney Function in Acute Kidney Injury through Activation of Nrf2 and Antioxidant Defense. Antioxidants (Basel). 2022. Vol. 11. № 6. P. 1046. doi: 10.3390/antiox11061046. PMID: 35739943; PMCID: PMC9219715.
Wu H., Zhang Z., Wang Y. et al. Investigation into the Properties of L-5-Methyltetrahydrofolate and Seal Oil as a Potential Atherosclerosis Intervention in Rats. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). 2022. Vol. 68. № 2. P. 87-96. doi: 10.3177/jnsv.68.87. PMID: 35491209.