Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №1, 2023

Вернуться к номеру

Механізми ренопротекторної дії інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (гліфлозинів): погляд клініциста

Механізми ренопротекторної дії інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (гліфлозинів): погляд клініциста

Авторы: Лутай Я.М., Пархоменко О.М.
Державна установа «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені акад. М.Д. Стражеска НАМН України», м. Kиїв, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) — це група препаратів, що блокують фермент, який відповідає за реабсорбцію глюкози і натрію в проксимальній частині нефрону. Вони використовуються в клінічній практиці близько десяти років для лікування цукрового діабету 2-го типу (ЦД2), але перші ж клінічні дослідження показали потенційні можливості цих засобів щодо запобігання серцево-судинним і нирковим подіям. На сьогодні серед основних механізмів ренопротекторної дії іНЗКТГ2 виділяють: 1) зменшення гіперфільтрації/тиску в клубочку (звуження приносної і розширення виносної артеріол); 2) метаболічний зсув у бік використання вільних жирних кислот для отримання енергії (підвищення енергоефективності та зменшення ліпотоксичного пошкодження клітин); 3) антигіпоксичний ефект (прямий — через зменшення потреб у кисні й опосередкований — через збільшення гемоглобіну); 4) зниження перевантаження тиском і рідиною; 5) протизапальний і антифібротичний вплив; 6) інші ефекти (зниження глікемії, маси тіла, зниження рівня сечової кислоти тощо). Імовірно, призначення іНЗКТГ2 викликає універсальну клітинну реакцію (автофагія), що призводить до поліпшення енергоефективності, зменшує клітинний стрес і підвищує стійкість клітин до перевантаження. Значимість різних механізмів у формуванні загального ефекту розрізняється залежно від основної причини ураження нирок, супутньої патології, метаболічних особливостей пацієнта, ступеня ішемії нирки тощо. Вона різниться не тільки в кожного окремого пацієнта, але, імовірно, в одного й того самого пацієнта на різних стадіях захворювання. Утім, реалізація цих механізмів дозволяє запобігти розвитку/прогресуванню ниркової недостатності й подовжити життя пацієнтів.

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) are a group of drugs that block the enzyme responsible for the reabsorption of glucose and sodium in the proximal part of the nephron. They appeared in clinical practice about a decade ago for the treatment of type 2 diabetes mellitus, but the first clinical studies showed the potential of these agents in preventing cardiovascular and renal events. Among the main mechanisms of the renoprotective effect of SGLT2i, the following are distinguished now: 1) reduction of hyperfiltration/pressure in the glomerulus (narrowing of the afferent and dilation of the efferent arterioles); 2) metabolic shift towards the use of free fatty acids for obtaining energy (increasing energy efficiency and reducing lipotoxic damage to cells); 3) antihypoxic effect (direct — due to a decrease in oxygen needs and indirect — due to an increase in hemoglobin); 4) reduction of pressure and fluid overload; 5) anti-inflammatory and antifibrotic effects; 6) other effects (decrease in glycaemia, body weight, uric acid level, etc.). Presumably, SGLT2i administration causes a universal cellular reaction (autophagic flux), which leads to improved energy efficiency, reduces cellular stress and increases the resistance of cells to overload. The significance of various mechanisms in the formation of the overall effect differs depending on the main cause of kidney damage, concomitant pathology, metabolic characteristics of the patient, degree of kidney ischemia, etc. It is different not only in each individual patient, but, probably, in the same patient at different stages of the disease. However, the implementation of these mechanisms allows preventing the development/progression of kidney failure and prolonging the life of patients.


Ключевые слова

інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу; механізми ренопротекторної дії; клубочкова гіперфільтрація; хронічна хвороба нирок; профілактика

sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors; mechanisms of renoprotection; glomerular hyperfiltration; chronic kidney di­sease; prevention

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.1.2023.1240
Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) — це група препаратів, що блокують фермент, який відповідає за реабсорбцію глюкози і натрію в проксимальній частині нефрона. Вони використовуються в клінічній практиці близько десяти років для лікування цукрового діабету 2-го типу (ЦД2), але виявили помірні антигіперглікемічні властивості. Утім, перші ж клінічні дослідження (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) показали потенційні можливості цих засобів щодо запобігання небажаним серцево-судинним і нирковим подіям у хворих із ЦД2 [1]. Поворотними моментами для більш широкого впровадження препаратів стали дослідження DAPA-HF (2019 рік) [2] і DAPA-CKD (2020 рік) [3], які вперше незалежно від наявності ЦД довели ефективність іНЗКТГ2 дапагліфлозину в пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) і хронічною хворобою нирок (ХХН) відповідно. 
Дапагліфлозин у цих дослідженнях не тільки впливав на прогресування ХСН або ХХН, але й зменшував імовірність смерті від серцево-судинних і всіх причин. Протягом останніх двох років отримані додаткові підтвердження позитивного впливу іНЗКТГ2 (в основному емпа- і дапагліфлозину) у цих категорій хворих і висвітлені нові нюанси щодо їх застосування. Така беззаперечна ефективність іНЗКТГ2 одночасно у хворих із ЦД2, ХСН і ХХН ставить багато запитань щодо можливих механізмів їх дії. Чи обумовлена ця ефективність впливом на універсальні патогенетичні ланки при різних захворюваннях, чи препарати мають незалежні механізми дії на розвиток кожного із цих захворювань? Багато з цих запитань лишаються без остаточної відповіді, але певні моменти вже з’ясовані. Даний огляд присвячений можливим механізмам ренопротекторної дії іНЗКТГ.
Вважається, що універсальною реакцією нирки у відповідь на втрату частини нефронів (незалежно від механізмів цієї втрати: гломерулонефріт, гіпертензія, ЦД тощо) є підвищення тиску й гіперфільтрація в клубочках нефронів, які лишилися неушкодженими. Таким чином нирка намагається підтримати фільтрувальні властивості. І дійсно, на початкових етапах це забезпечує нормалізацію або навіть підвищення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Хоча патогенез гіпертензії та гіперфільтрації є складним і має певні особливості при різних патологіях, у більшості випадків їх розвиток обумовлений розширенням аферентної та звуженням еферентної артеріол через залучення механізму тубулогломерулярного зворотного зв’язку та активацію ренін-ангіотензинової системи (РАС) [4, 5]. Утім, тривале підтримання видільної функції нирки за рахунок перевантаження нефронів є згубним. Гіперфільтрація збільшує фізичне навантаження на капіляри клубочків і фільтрацію тубулотоксичних факторів (альбуміну, гормонів росту, кінцевих продуктів глікування). Взаємодія цих факторів із системою канальців потребує додаткової енергії для знешкодження, тому сприяє гіпоксії, погіршує автофагію, а також запускає окиснювальний стрес, запалення і фіброз. Поступово кількість нефронів втрачається і, незважаючи на гіперфільтрацію на рівні окремого нефрона, глобальна функція нирки починає погіршуватися. Такі основні положення теорії гіперфільтрації, яка була сформульована B. Brenner і співавт. ще в 1996 році для пояснення розвитку й прогресування ХХН [4]. Згідно з цією теорією препарати, які зменшуватимуть тиск у клубочку, будуть мати ренопротекторні властивості. Це знайшло підтвердження в реальній практиці. Блокатори РАС завдяки розширенню виносної (еферентної) артеріоли (поліпшення відтоку крові) знижують тиск у клубочку і при тривалому прийомі уповільнюють прогресування ниркової недостатності. Зменшення тиску та гіперфільтрації в клубочку розглядається також як основний механізм ренопротекторного ефекту іНЗКТГ2, але цей ефект реалізується за рахунок тубулогломерулярного зворотного зв’язку [5]. Блокада НЗКТГ2 сприяє підвищенню концентрації натрію в первинній сечі за рахунок зменшення його реабсорбції в проксимальному канальці. Збільшення концентрації натрію уловлюється клітинами щільної плями (macula densa) у висхідній частині петлі Генле, які починають його активно поглинати. Такий перерозподіл натрію створює осмотичний градієнт, клітини щільної плями поступово набухають і втрачають частину молекул аденозинтрифосфату (АТФ). У позаклітинному просторі АТФ за допомогою нуклеотидази перетворюється на аденозин, який зв’язується з A1-рецепторами на клітинах гладких м’язів аферентних (приносних) артеріол і викликає підвищення їх тонусу (рис. 1). Це зменшує приплив крові до клубочка, знижує тиск і гіперфільтрацію в ньому [5]. Додатковим механізмом збільшення натрію в дистальній частині нефрона (біля macula densa) є те, що іНЗКТГ2 також можуть знижувати активність Na+/H+-обмінника 3 (NHE3) — іншого транспортера натрію, локалізованого поряд із НЗКТГ2 у проксимальних канальцях [6].
Останні дослідження свідчать про те, що в зменшенні гіперфільтрації на тлі застосування дапагліфлозину навіть більшу роль відіграє розширення еферентної артеріоли [7] (як і при застосуванні блокаторів РАС) за рахунок впливу аденозину на А2-рецептори гладких м’язів. Отже, блокатори РАС та іНЗКТГ2 діють синергічно і за рахунок різних механізмів призводять до зменшення гіперфільтрації в клубочку, що лежить в основі їх ренопротекторної дії. 
Зниження тиску в клубочку дає позитивні ефекти в довгостроковій перспективі, але відразу після призначення іНЗКТГ2 може призводити до короткострокового підвищення рівня креатиніну/зниження ШКФ. За даними клінічних досліджень, зниження ШКФ (у середньому на 5 мл/хв/1,73 м2) сягає свого піку через 1–2 тижні після початку терапії. ШКФ поступово відновлюється протягом 3–9 місяців, після чого стає значно вищою на фоні застосування іНЗКТГ, ніж у групі плацебо. Цікаво, що первинна реакція на призначення іНЗКТГ2 може бути різною. Нещодавній субаналіз дослідження EMPA-REG OUTCOME (пацієнти із ЦД2 і доведеним атеросклерозом) показав, що залежно від динаміки ШКФ протягом перших 4 тижнів терапії іНЗКТГ2 пацієнти можуть бути розподілені на 3 підгрупи [8]. До першої підгрупи (28 % пацієнтів) належать хворі із суттєвим (> 10 %) зниженням рШКФ (так звані dipper), до другої (41 % пацієнтів) — хворі з незначним зниженням рШКФ (0–10 %) і до третьої (31 % пацієнтів) — хворі, у яких зниження не спостерігається або рШКФ підвищується. За результатами багатофакторного аналізу предикторами суттєвого зниження ШКФ на початку призначення іНЗКТГ2 виявилися супутній прийом діуретичної терапії і категорія ризику за критеріями KDIGO (стадія ХХН/ступінь протеїнурії). Утім, вираженість початкового зниження ШКФ не впливала на безпечність подальшого прийому іНЗКТГ2 та ефективність запобігання серцево-судинним і нирковим ускладненням. У дослідженні DAPA-HF (пацієнти з ХСН з/без ЦД2) зниження рШКФ > 10 % протягом перших 14 днів лікування на фоні прийому дапагліфлозину відзначали в 38,2 % пацієнтів (у групі плацебо — 21,0 % пацієнтів) [9]. Цьому сприяли літній вік, нижча початкова рШКФ, вища фракція викиду і наявність ЦД2. Але кількість пацієнтів зі зниженням рШКФ > 10 % на фоні дапагліфлозину була найменшою серед хворих з початковою рШКФ < 45 мл/хв/1,73 м2 (8,9 % пацієнтів), при цьому абсолютне зниження рШКФ у цих хворих становило лише 2,9 мл/хв/1,73 м2. У цьому дослідженні також початкова реакція на призначення іНЗКТГ2 з боку функції нирок не асоціювалася з подальшою динамікою рШКФ або кількістю побічних ефектів.
Теорія гіперфільтрації є логічною і зрозумілою. Вона дозволяє пояснити механізм ренопротекторної дії іНЗКТГ і блокаторів РАС. Але останнім часом виникає доволі багато питань щодо її справедливості. Виявилося, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів не уповільнюють втрату нефронів у пацієнтів із ХСН, незважаючи на зниження тиску в клубочку [10]. Навпаки, блокада неприлізину при застосуванні сакубітрилу/валсартану знижує ризик серйозних ниркових ускладнень у пацієнтів із серцевою недостатністю, навіть незважаючи на дилатацію аферентної артеріоли, спричинену збільшенням циклічного гуанозинмонофосфату [11]. Останні дослідження також свідчать, що нефропротекторний ефект не залежить від величини початкового зниження ШКФ при ініціації терапії іНЗКТГ2 [8, 9]. Утім, саме теорія гіперфільтрації на сьогодні лишається основною в поясненні позитивного впливу іНЗКТГ2 на функцію нирок.
Окрім впливу на гемодинаміку в клубочку, іНЗКТГ2 мають низку додаткових властивостей, які пояснюють їх позитивний вплив на розвиток і прогресування ХХН. По-перше, це метаболічний зсув, який полягає в більшому використанні вільних жирних кислот (ВЖК) для виробництва енергії. Активна реабсорбція глюкози, особливо в пацієнтів із ЦД, збільшує її доступність у нирках і сприяє тому, що гліколіз стає основним джерелом енергії. Це призводить до накопичення внутрішньоклітинних ліпідів, які викликають пошкодження клітин і підсилюють розвиток фіброзу [12, 13]. Блокада реабсорбції глюкози при застосуванні іНЗКТГ2 суттєво зменшує її концентрацію в клітинах нефрона й призводить до метаболічного зсуву в бік більш енергоефективного окиснення коротколанцюгових ВЖК [14]. Такий перехід, окрім суто енергетичної вигоди, зменшує ліпотоксичне пошкодження клітин і запобігає фіброзу. 
Другим важливим механізмом є антиішемічний ефект іНЗКТГ2. Реабсорбція глюкози й натрію є досить енергозатратним процесом, який суттєво збільшує потреби кіркової речовини нирок у кисні. Енергія використовується на роботу Na+/K+-АТФази для відкачування з епітеліальних клітин проксимальної частини нефрона надлишку натрію, який надходить до них разом із глюкозою [15]. Таке інтенсивне споживання кисню в проксимальному відділі нефрона зменшує його надходження до частини канальців, які знаходяться у мозковій речовині нирки, і обумовлює їх гіпоксію [16]. Блокада НЗКТГ2 зменшує потреби нирок у кисні й поліпшує його доступність у мозковій речовині [17]. Зменшення утворення активних форм кисню також підвищує життєздатність мозкової речовини. У цьому полягає пряма антигіпоксична дія препаратів. З іншого боку, збільшення реабсорбції Na у дистальній частині нефрона й переключення метаболізму з глюкози на ВЖК на фоні прийому іНЗКТГ2 імітують ішемію нирки. Це змінює співвідношення факторів, індукованих гіпоксією (HIF — hypoxia induced factor), а саме: зменшує активність HIF-1 і/або підвищує активність HIF-2α, що сприяє синтезу еритропоетину й підвищує рівень гемоглобіну. У цьому полягає опосередкований механізм антигіпоксичної дії [18]. ІНЗКТГ2 поліпшують проліферацію, міграцію і диференціацію ендотеліальних клітин, а також збільшують біодоступність оксиду азоту, що також сприяє реалізації їх антигіпоксичних властивостей [19].
Численні дослідження й метааналізи виявили сприятливий вплив іНЗКТГ2 на рівень артеріального тиску. У середньому ці препарати знижують рівень систолічного й діастолічного тиску на 3–4 і 1–2 мм рт.ст. відповідно [20]. Як можливі механізми такого ефекту розглядають зменшення об’єму плазми, втрату ваги, кращий глікемічний контроль (у пацієнтів з діабетом або переддіабетом), зменшення запалення й жорсткості артерій і поліпшення ендотеліальної функції. Вважається, що найбільш важливим є зменшення об’єму плазми за рахунок комбінованого (осмо- і натрійурез) діуретичного ефекту [21]. Осмотичний діурез (за рахунок глюкозурії) може досягати 400 мл/добу, але зменшується зі зменшенням гіперглікемії. Натрійурез є помірним і здебільшого тимчасовим, як правило, не призводить до суттєвих змін концентрації електролітів у плазмі крові [22]. Така комбінована діуретична дія на відміну від –тіазидних і петльових діуретиків сприяє перерозподілу рідини між внутрішньо- і позаклітинним, а також внутрішньо- і позасудинним просторами, що має додаткові позитивні ефекти [23]. Низка досліджень пов’язують гіпотензивний ефект іНЗКТГ2 із пригніченням симпатикотонії, що підтверджується зниженням рівня тирозингідроксилази й норадреналіну, а також відсутністю збільшення частоти серцевих скорочень у відповідь на зниження артеріального тиску й об’єму плазми [24]. Зниження артеріального тиску, безсумнівно, сприяє захисту нирок, утім, умовно вважається, що нефропротекторний ефект іНЗКТГ2 менше ніж на 10 % обумовлений їх гіпотензивними властивостями [25].
Призначення іНЗКТГ2 асоціюється зі зниженням маркерів запалення й фіброзу, зокрема ядерного фактора каппа B (NFκB), інтерлейкіну-6 (IL-6), моноцитарного хемоатрактантного протеїну 1 (MCP-1), матриксної металопротеїнази 7 (ММП-7) і фібронектину-1 [26].
Однак дуже важко відрізнити прямі протизапальні й антифібротичні ефекти при призначенні цих препаратів від вторинних ефектів, спричинених гемодинамічними змінами й поліпшенням вуглеводного обміну, тому це питання потребує подальшого вивчення.
ІНЗКТГ2 знижують рівень уратів у сироватці крові за рахунок збільшення їх виведення із сечею. Цей ефект пов’язують із зниженням реабсорбції уратів у проксимальному канальці й збиральних трубочках завдяки конкурентному завантаженню транспортерів GLUT-9 (ізоформа b) та URAT1 при підвищенні концентрації глюкози в первинній сечі [27]. Останній метааналіз (43 дослідження, 31 921 пацієнт) показав, що терапія іНЗКТГ2 асоціюється зі зниженням рівня уратів як у пацієнтів із ЦД [–31,48 мкмоль/л; 95% довірчий інтервал (ДІ): від –37,35 до –25,60], так і в пацієнтів без ЦД [–91,38 мкмоль/л; 95% ДІ: від –126,53 до –56,24]. При цьому урикозурична дія препаратів знижується з прогресуванням дисфункції нирок [28]. Гіперурикемія через індукцію запалення, окиснювальний стрес, ендотеліальну дисфункцію та активацію РАС сприяє прогресуванню тубулоінтерстиціального фіброзу. Отже, іНЗКТГ2 можуть опосередковано сприяти захисту ниркових канальців шляхом зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові.
Лікування іНЗКТГ2 призводить до суттєвого (приблизно на 5 кг) зниження ваги, у першу чергу за рахунок втрати жирової тканини [29], що сприяє зменшенню інсулінорезистентності й позитивно впливає на функцію нирки [30].
Останнім часом для пояснення механізмів дії іНЗКТГ2 (у тому числі ренопротекторної дії) набуває популярності теорія сигналізації про недостатність поживних речовин, або гіпотеза автофагії, яка була сформульована М. Паркером [31]. В основі цієї теорії лежить припущення, що втрата частини калорій за рахунок виведення глюкози із сечею при призначенні іНЗКТГ2 викликає універсальну клітинну реакцію, подібну до такої при голодуванні, яка полягає в активації процесів автофагії (процес перетравлення клітиною власних органел і ділянок цитоплазми за допомогою лізосом для позбавлення від старих і пошкоджених частин). Для запуску цієї біологічної реакції на тлі лікування іНЗКТГ2 збільшується експресія та активність протеїнкінази, активованої аденозинмонофосфатом (AMPK), SIRT1 (сиртуїн-1), SIRT3 (сиртуїн-3), SIRT6 (сиртуїн-6) і коактиватора 1-альфа рецептора, який активується проліфератором пероксисом гамма (PGC1-α), і знижується активація мішені рапаміцину ссавців (mTOR) [31–34]. Наслідком автофагії на клітинному рівні є посилення антиоксидантних механізмів, зменшення навантаження на ендоплазматичний ретикулум, відновлення функції та збільшення кількості мітохондрій, а на тканинному рівні — запобігання апоптозу й старінню клітин, зменшення запалення й фіброзу. Дослідження останніх років показали, що подібне клітинне перепрограмування на тлі прийому іНЗКТГ2 спостерігається також в ізольованих культурах клітин, що вказує на пряму (незалежну від глюкозурії) дію цих препаратів [32–34].
Отже, на сьогодні серед основних механізмів ренопротекторної дії іНЗКТГ2 можна виділити наступні (рис. 2): 1) зменшення гіперфільтрації/тиску в клубочку (звуження приносної та розширення виносної арте–ріол); 2) метаболічний зсув у бік використання ВЖК для отримання енергії (підвищення енергоефективності та зменшення ліпотоксичного пошкодження клітин); 3) антигіпоксичний ефект (прямий — через зменшення потреб у кисні й опосередкований — через збільшення гемоглобіну); 4) зниження перевантаження тиском і рідиною; 5) протизапальний і антифібротичний; 6) інші ефекти (зниження глікемії, маси тіла, рівня сечової кислоти тощо). Імовірно, призначення іНЗКТГ2 викликає універсальну клітинну реакцію (автофагія), яка призводить до поліпшення енергоефективності, зменшує клітинний стрес і підвищує стійкість клітин до перевантаження при розвитку ЦД2, ХСН і ХХН. Значимість різних механізмів у формуванні загального ефекту розрізняється залежно від основної причини ураження нирок, супутньої патології, метаболічних особливостей пацієнта, ступеня ішемії нирки тощо. Вона різниться не тільки в кожного окремого пацієнта, але, імовірно, в одного й того самого пацієнта на різних стадіях захворювання. Утім, реалізація цих механізмів дозволяє запобігти розвитку/прогресуванню ниркової недостатності й подовжити життя пацієнтів. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 12.01.2023
Рецензовано/Revised 23.01.2023
Прийнято до друку/Accepted 26.01.2023

Список литературы

  1. Kluger A.Y., Tecson K.M., Barbin C.M., Lee A.Y., Lerma E.V., Rosol Z.P., Rangaswami J., Lepor N.E., Cobble M.E., McCul–lough P.A. Cardiorenal Outcomes in the CANVAS, DECLARE-TIMI 58, and EMPA-REG OUTCOME Trials: A Systematic Review. Rev. Cardiovasc. Med. 2018 Jun 30. 19(2). 41-49. doi: 10.31083/j.rcm.2018.02.907.
  2. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E., Køber L., Kosiborod M.N., Martinez F.A. et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N. Engl. J. Med. 2019 Nov 21. 381(21). 1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. 
  3. Heerspink H.J.L., Stefánsson B.V., Correa-Rotter R., Chertow G.M., Greene T., Hou F.F. et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Di–sease. N. Engl. J. Med. 2020 Oct 8. 383(15). 1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816. 
  4. Brenner B.M., Lawler E.V., Mackenzie H.S. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996 Jun. 49(6). 1774-7. doi: 10.1038/ki.1996.265. 
  5. Cherney D.Z., Perkins B.A., Soleymanlou N., Maione M., Lai V., Lee A. et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014 Feb 4. 129(5). 587-97. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005081. 
  6. Onishi A., Fu Y., Patel R., Darshi M., Crespo-Masip M., Huang W. et al. A role for tubular Na+/H+ exchanger NHE3 in the natriuretic effect of the SGLT2 inhibitor empagliflozin. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2020 Oct 1. 319(4). F712-F728. doi: 10.1152/ajprenal.00264.2020. 
  7. Van Bommel E.J.M., Muskiet M.H.A., van Baar M.J.B., Tonneijck L., Smits M.M., Emanuel A.L. et al. The renal hemodynamic effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin are caused by post-glomerular vasodilatation rather than pre-glomerular vasoconstriction in metformin-treated patients with type 2 diabetes in the randomized, double-blind RED trial. Kidney Int. 2020 Jan. 97(1). 202-212. doi: 10.1016/j.kint.2019.09.013. 
  8. Kraus B.J., Weir M.R., Bakris G.L., Mattheus M., Cherney D.Z.I., Sattar N. et al. Characterization and implications of the initial estimated glomerular filtration rate ‘dip’ upon sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial. Kidney Int. 2021 Mar. 99(3). 750-762. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.031.
  9. Adamson C., Docherty K.F., Heerspink H.J.L., de Boer R.A., Damman K., Inzucchi S.E. et al. Initial Decline (Dip) in Estimated Glomerular Filtration Rate After Initiation of Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2022 Aug 9. 146(6). 438-449. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058910. 
  10. McCallum W., Tighiouart H., Ku E., Salem D., Sarnak M.J. Trends in Kidney Function Outcomes Following RAAS Inhibition in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Am. J. Kidney Dis. 2020 Jan. 75(1). 21-29. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.05.010. 
  11. McCausland F.R., Lefkowitz M.P., Claggett B., Packer M., Senni M., Gori M. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition and renal outcomes across the spectrum of ejection fraction in heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2022 Sep. 24(9). 1591-1598. doi: 10.1002/ejhf.2421. 
  12. Bobulescu I.A. Renal lipid metabolism and lipotoxicity. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2010 Jul. 19(4). 393-402. doi: 10.1097/MNH.0b013e32833aa4ac. 
  13. Kang H.M., Ahn S.H., Choi P., Ko Y.A., Han S.H., Chinga F. et al. Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development. Nat. Med. 2015 Jan. 21(1). 37-46. doi: 10.1038/nm.3762.
  14. Ferrannini E., Muscelli E., Frascerra S., Baldi S., Mari A., Heise T. et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J. Clin. Invest. 2014 Feb. 124(2). 499-508. doi: 10.1172/JCI72227.
  15. Mather A., Pollock C. Glucose handling by the kidney. Kidney Int. Suppl. 2011 Mar. (120). S1-6. doi: 10.1038/ki.2010.509.
  16. Feng Y.Z., Ye Y.J., Cheng Z.Y., Hu J.J., Zhang C.B., Qian L. et al. Non-invasive assessment of early stage diabetic nephropathy by DTI and BOLD MRI. Br. J. Radiol. 2020 Jan. 93(1105). 20190562. doi: 10.1259/bjr.20190562.
  17. Laursen J.C., Søndergaard-Heinrich N., de Melo J.M.L., Haddock B., Rasmussen I.K.B., Safavimanesh F. et al. Acute effects of dapagliflozin on renal oxygenation and perfusion in type 1 diabetes with albuminuria: A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. EClinicalMedicine. 2021 Jun 28. 37. 100895. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100895.
  18. Cai T., Ke Q., Fang Y., Wen P., Chen H., Yuan Q. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition suppresses HIF-1α-mediated metabolic switch from lipid oxidation to glycolysis in kidney tubule cells of diabetic mice. Cell. Death Dis. 2020 May 22. 11(5). 390. doi: 10.1038/s41419-020-2544-7.
  19. Durante W., Behnammanesh G., Peyton K.J. Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors on Vascular Cell Function and Arterial Remodeling. Int. J. Mol. Sci. 2021 Aug 16. 22(16). 8786. doi: 10.3390/ijms22168786.
  20. Mazidi M., Rezaie P., Gao H.K., Kengne A.P. Effect of So–dium-Glucose Cotransport-2 Inhibitors on Blood Pressure in People With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of 43 Randomized Control Trials With 22 528 Patients. J. Am. Heart Assoc. 2017 May 25. 6(6). e004007. doi: 10.1161/JAHA.116.004007. 
  21. Heerspink H.J., Perkins B.A., Fitchett D.H., Husain M., Cherney D.Z. Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus: Cardiovascular and Kidney Effects, Potential Mechanisms, and Clinical Applications. Circulation. 2016 Sep 6. 134(10). 752-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021887. 
  22. Scholtes R.A., Muskiet M.H.A., van Baar M.J.B., Hesp A.C., Greasley P.J., Karlsson C. et al. Natriuretic Effect of Two Weeks of Dapagliflozin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Preserved Kidney Function During Standardized Sodium Intake: Results of the DAPASALT Trial. Diabetes Care. 2021 Feb. 44(2). 440-447. doi: 10.2337/dc20-2604. 
  23. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018 Oct. 61(10). 2108-2117. doi: 10.1007/s00125-018-4670-7. 
  24. Herat L.Y., Magno A.L., Rudnicka C., Hricova J., Carnagarin R., Ward N.C. et al. SGLT2 Inhibitor-Induced Sympathoinhibition: A Novel Mechanism for Cardiorenal Protection. JACC Basic Transl. Sci. 2020 Jan 29. 5(2). 169-179. doi: 10.1016/j.jacbts.2019.11.007. 
  25. Ye N., Jardine M.J., Oshima M., Hockham C., Heerspink H.J.L., Agarwal R. et al. Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Insights From the CREDENCE Trial. Circulation. 2021 May 4. 143(18). 1735-1749. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048740. 
  26. Heerspink H.J.L., Perco P., Mulder S., Leierer J., Hansen M.K., Heinzel A., Mayer G. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers: a potential mechanism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease. Diabetologia. 2019. 62(7). 1154-1166. doi: 10.1007/s00125-019-4859-4. 
  27. Novikov A., Fu Y., Huang W., Freeman B., Patel R., van Ginkel C. et al. SGLT2 inhibition and renal urate excretion: role of luminal glucose, GLUT9, and URAT1. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2019 Jan 1. 316(1). F173-F185. doi: 10.1152/ajprenal.00462.2018. 
  28. Yip A.S.Y., Leong S., Teo Y.H., Teo Y.N., Syn N.L.X., See R.M. et al. Effect of sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors on serum urate levels in patients with and without diabetes: a systematic review and meta-regression of 43 randomized controlled trials. Ther. Adv. Chronic Dis. 2022 Mar 23. 13. 20406223221083509. doi: 10.1177/20406223221083509.
  29. Schork A., Saynisch J., Vosseler A., Jaghutriz B.A., Heyne N., Peter A. et al. Effect of SGLT2 inhibitors on body composition, fluid status and renin-angiotensin-aldosterone system in type 2 diabetes: a prospective study using bioimpedance spectroscopy. Cardiovasc. Diabetol. 2019 Apr 5. 18(1). 46. doi: 10.1186/s12933-019-0852-y. 
  30. Mulyadi L., Stevens C., Munro S., Lingard J., Bermingham M. Body fat distribution and total body fat as risk factors for microalbuminuria in the obese. Ann. Nutr. Metab. 2001. 45(2). 67-71. doi: 10.1159/000046708. 
  31. Packer M. Role of Deranged Energy Deprivation Signaling in the Pathogenesis of Cardiac and Renal Disease in States of Perceived Nutrient Overabundance. Circulation. 2020 Jun 23. 141(25). 2095-2105. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.045561. 
  32. Packer M. Critical Reanalysis of the Mechanisms Underlying the Cardiorenal Benefits of SGLT2 Inhibitors and Reaffirmation of the Nutrient Deprivation Signaling/Autophagy Hypothesis. Circulation. 2022 Nov. 146(18). 1383-1405. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061732.
  33. Yang L., Liang B., Li J., Zhang X., Chen H., Sun J., Zhang Z. Dapagliflozin alleviates advanced glycation end product induced podocyte injury through AMPK/mTOR mediated autopha–gy pathway. Cell. Signal. 2022 Feb. 90. 110206. doi: 10.1016/j.cellsig.2021.110206. 
  34. Faridvand Y., Kazemzadeh H., Vahedian V., Mirzajanzadeh P., Nejabati H.R., Safaie N. et al. Dapagliflozin attenuates high glucose-induced endothelial cell apoptosis and inflammation through AMPK/SIRT1 activation. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2022 Jun. 49(6). 643-651. doi: 10.1111/1440-1681.13638.

Вернуться к номеру