Международный эндокринологический журнал Том 19, №2, 2023

Циркадіанна ритмічність — це автономний період роботи клітин органа, що контролюється сталими механізмами зворотного зв’язку і специфічними генами. Щитоподібна залоза, як периферичний орган ендокринної системи людини, підпорядковується аденогіпофізу й шишкоподібному тілу. Мелатонін, як один із головних медіаторів циркадіанного впливу на тканини, є загальновідомим своїми протипухлинними й регулювальними впливами на низку тканин, проте його взаємозв’язок з гормонпродукуючою активністю щитоподібної залози досліджений недостатньо. Метою роботи було проаналізувати сучасні дані щодо циркадіанної регуляції роботи щитоподібної залози шляхом дослідження доказових наукових публікацій з відкритих баз даних за останні п’ять років. Пінеалоцити, що продукують мелатонін, мають гомеозисні гени Otx2 і Crx, дезактивація яких призводить до значного зниження продукції мелатоніну шишкоподібним тілом. Крім пінеалоцитів, мелатонін може синтезуватись і аденогіпофіз-незалежними парафолікулярними клітинами. Вплив мелатоніну на тиреоцити забезпечується зв’язуванням з рецепторами MT1 і впливом на експресію генів тиреоглобуліну, РАХ-8 і ТТF-1 (NKX2-1). За умови короткого фотоперіоду мелатонін пригнічує вироблення тиреотропного гормону β, який, у свою чергу, діє на таніцити гіпоталамуса, регулюючи баланс дейодинази (Dio2/Dio3). Це приводить до чітко налаштованого сезонного контролю виділення тиреоїдного гормону трийодтироніну. За умови розвитку патологічних станів щитоподібної залози спостерігається порушення роботи й контролю циркадіанних ритмів, зокрема зниження рівнів мелатоніну і, відповідно, зниження експресії генів Clock. Висновки. Циркадіанна регуляція роботи тиреоцитів відбувається під впливом мелатоніну, що секретується пінеалоцитами та інколи — парафолікулярними клітинами. Тиреотропний гормон секретується з певною циркадіанною періодичністю під впливом активації хроноритмічних генів. Замісна гормональна терапія має бути скерована не тільки на відновлення рівнів гіпофізарних гормонів, але й на повернення біологічного ритму виділення тиреотропного гормону. Мелатонін впливає на циркадіанну роботу тиреоцитів, що доведено визначенням експресії генів хроноритмів Bmal-1, Dio2, ТТF-1. При тиреоїдній патології спостерігається порушення циркадіанних ритмів, зниження рівнів мелатоніну й зниження експресії генів Clock.

Circadian rhythmicity is an autonomous period of organ cells’ functioning that is controlled by feedback mechanisms and specific genes. The thyroid gland, as a peripheral organ of the endocrine system, is subordinate to the adenohypophysis and pineal gland. Melatonin, as one of the main mediators of circadian influence, is well known for its antitumor and regulatory effects on a number of tissues, but its relationship with the hormone-producing activity of the thyroid gland has not been sufficiently studied. The purpose of the work was to analyze the current data on circadian regulation of the thyroid gland by examining evidence-based scientific publications from open databases over the past five years. Melatonin-producing pineal cells possess the homeotic genes Otx2 and Crx whose deactivation leads to a significant decrease in melatonin production by the pineal gland. In addition to pineal cells, melatonin can be synthesized by adenohypophysis-independent parafollicular cells. The effect of melatonin on thyrocytes is provided by binding to MT1 receptors and affecting the expression of thyroglobulin, RX-8, and TTF-1 (NKX2-1) genes. Under conditions of short photoperiod, melatonin inhibits the production of thyroid-stimulating hormone (TSH) β, which, in turn, acts on hypothalamic tanycytes by regulating the balance of deiodinase (Dio2/Dio3). This leads to a well-regulated seasonal control of the release of the thyroid hormone triiodothyronine. Conclusions. Circadian regulation of thyrocyte activity occurs under the influence of melatonin, which is secreted by pinealocytes and sometimes by parafollicular cells. TSH is secreted with a certain circadian periodicity under the influence of the activation of chronorhythmic genes. Hormone replacement therapy should be aimed not only at restoring the levels of pituitary hormones, but also at restoring the biological rhythm of TSH secretion. Melatonin affects the circadian work of thyrocytes, which is proven by determining the expression of the chronorhythm genes Bmal-1, Dio2, TTF-1. In thyroid pathology, there is a violation of circadian rhythms, a decrease in melatonin levels, and a decrease in the expression of Clock genes.

хроноритми; циркадіанна активність; шишкоподібне тіло; мелатонін; тиреоцити; гормональна секреція

chronorhythms; circadian activity; pineal body; melatonin; thyrocytes; hormonal secretion

1. Ikegami K., Refetoff S., Van Cauter E., Yoshimura T. Interconnection between circadian clocks and thyroid function. Nat. Rev. Endocrinol. 2019. 15. 590-600. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0237-z. 
2. Malaguarnera R., Ledda C., Filippello A., Frasca F., Francavilla V.C., Ramaci T. et al. Thyroid cancer and circadian clock disruption. Cancers. 2020. 12(11). 3109. https://doi.org/10.3390/cancers12113109. 
3. Ehrenkranz J., Bach P.R., Snow G.L., Schneider A., Lee J.L., Ilstrup S. et al. Circadian and Circannual Rhythms in Thyroid Hormones: Determining the TSH and Free T4 Reference Intervals Based Upon Time of Day, Age, and Sex. Thyroid. 2015 Aug. 25(8). 954-61. doi: 10.1089/thy.2014.0589. PMID: 26061389.
4. Gordon J., Morley J.E., Hershman J.M. Melatonin and the thyroid. Hormone and Metabolic Research. 1980. 12(02). 71-73. https://doi.org/10.1055/s-2007-996203. 
5. Csaba G., Barath P. Morphological changes of thymus and the thyroid gland after postnatal extirpation of pineal body. Endocrinologia experimentalis. 1975. 9(1). 59-67. PMID: 1084274.
6. de Albuquerque Y.M.L., Ferreira C.G., Assunção C.G., Baptista M.G., Alves R.D.C., Wanderley Teixeira V., Teixeira Á.A. Effect of melatonin on gonad and thyroid development of offspring of hypothyroid pregnant rats. Biotechnic & Histochemistry. 2020. 95(7). 522-531. https://doi.org/10.1080/10520295.2020.1729416.
7. Alagbonsi A.I., Olayaki L.A., Abdulrahim H.A., Suleiman M.T., Bojuwade I., Omeiza N.A. et al. Melatonin ameliorates ketoconazole-induced increase in thyroid function. Rwanda Journal of Medicine and Health Sciences. 2020. 3(1). 3-10. https://doi.org/10.4314/rjmhs.v3i1.2.
8. Nicolaides N.C., Chrousos G.P. Sex differences in circadian endocrine rhythms: clinical implications. European Journal of Neuroscience. 2020. 52(1). 2575-2585. https://doi.org/10.1111/ejn.14692. 
9. Kamyshna I., Pavlovych L., Pankiv I., Pankiv V., Maslyan–ko V., Bytsko N., Kamyshnyi A. The complex influence of the combination of the BDNF (rs6265), VDR (rs2228570), and NMDA (rs4880213) genotypes on the development of cognitive disorders in patients with autoimmune thyroiditis and hypothyroidism. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2023. 19(1). 9-15. DOI: 10.22141/2224-0721.19.1.2023.1235.
10. Shaker S.A., Meghad M.A., Mahfouz M., Hassanien T.E., Mahmoud B.F., Salem T.M. Thyroid-pineal axis: Melatonin, circadian clock genes expression and vitamin D in Hashimoto’s thyroiditis patients. 2022. 1-22. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1498029/v1.
11. Wajid F., Poolacherla R., Mim F.K., Bangash A., Rutkofsky I.H. Therapeutic potential of melatonin as a chronobiotic and cytoprotective agent in diabetes mellitus. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders. 2020. 19. 1797-1825. https://doi.org/10.1007/s40200-020-00585-2.
12. Yuan Y., Sckaff M., Simon J., Nguyen P., Pendleton M., Cauwenberghs G. Enhancing the Natural Biological Control in the Thyroid Hormone Homeostasis As a First-Order Control System. 43rd Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine & Biology Society (EMBC). 2021. 1. 4440-4443. https://doi.org/10.1109/EMBC46164.2021.9630381.
13. Ertek S. Molecular economy of nature with two thyrotropins from different parts of the pituitary: pars tuberalis thyroid-stimulating hormone and pars distalis thyroid-stimulating hormone. Archives of Medical Science: AMS. 2021. 17(1). 189. https://doi.org/10.5114/aoms/102476.
14. Garcia-Marin R., Fernandez-Santos J.M., Morillo-Bernal J., Gordillo-Martinez F., Vazquez-Roman V. et al. Melatonin in the thyroid gland: regulation by thyroid-stimulating hormone and role in thyroglobulin gene expression. J. Physiol. Pharmacol. 2015. 66(5). 643-52. PMID: 26579570.
15. Laskar P., Singh S.S. Receptor Mediated Effect of Melatonin in Pituitary Regulated Thyroid Secretions of Hyperthyroid Mice. Journal of Health Science Research. 2020. 5 (2). 77-83. https://doi.org/10.18311/jhsr/2020/25921.
16. Hryntsova N.B., Khomenko I.V., Romaniuk A.M., Bumeister V.I., Kravtsova I.A. Morphological and morphometric rearrangements of the rat adenohypophysial-thyroid system under the experimental extracellular dehydration. World of medicine and biology. 2019. 15(68). 174-179. (In Ukrainian) https://doi.org/10.26724/2079-8334-2019-2-68-174-179.
17. Tkachuk N.P. Thyroid homeostasis changes as the cause of a recurrence of benign focal thyroid gland pathology. Сlinical and experimental pathology. 2020. 19(2). 71-7. (In Ukrainian) https://doi.org/10.24061/1727-4338.XIX.2.72.2020.10.
18. Yanko R., Levashov M., Chaka E., Litovka I., Safonov S. Seasonal features of the combined effects of intermittent normobabic hypoxia and melatonin on the thyroid gland morphofunctional state. Journal of Education, Health and Sport. 2020. 10(4). 186-198. https://doi.org/10.12775/JEHS.2020.10.04.021.
19. Rohde K., Hertz H., Rath M.F. Homeobox genes in melatonin-producing pinealocytes: Otx2 and Crx act to promote hormone synthesis in the mature rat pineal gland. Journal of pineal research. 2019. 66(4). e12567. https://doi.org/10.1111/jpi.12567.
20. Hertz H., Blancas-Velazquez A.S., Rath M.F. The role of homeobox gene-encoded transcription factors in regulation of phototransduction: Implementing the primary pinealocyte culture as a photoreceptor model. Journal of Pineal Research. 2021. 71(2). e12753. https://doi.org/10.1111/jpi.12753.
21. Quignon C., Beymer M., Gauthier K., Gauer F., Simonneaux V. Thyroid hormone receptors are required for the melatonin-dependent control of Rfrp gene expression in mice. FASEB Journal. 2020. 34(9). 12072-12082. https://doi.org/10.1096/fj.202000961R.
22. Carstensen M.B., Hertz H., Bering T., Moller M., Rohde K., Klein D.C., Rath M.F. Circadian regulation and molecular role of the Bsx homeobox gene in the adult pineal gland. Journal of Pineal Research. 2020. 68(2). e12629. https://doi.org/10.1111/jpi.12629.
23. Bargi-Souza P., Peliciari-Garcia R.A., Nunes M.T. Disruption of the Pituitary Circadian Clock Induced by Hypothyroidism and Hyperthyroidism: Consequences on Daily Pituitary Hormone Expression Profiles. Thyroid. 2019. 29. 502-512. https://doi.org/10.1089/thy.2018.0578.
24. Gorman M.R. Temporal organization of pineal melatonin signaling in mammals. Molecular and cellular endocrinology. 2020. 503. 110687. https://doi.org/10.1016/j.mce.2019.110687.
25. Prendergast B.J., Pyter L.M., Kampf-Lassin A., Patel P.N., Stevenson T.J. 2013. Rapid induction of hypothalamic iodothyronine deiodinase expression by photoperiod and melatonin in juvenile Siberian hamsters (Phodopus sungorus). Endocrinology. 154(2). 831-841. https://doi.org/10.1210/en.2012-1990.
26. Stepniak J., Lewinski A., Karbownik-Lewinska M. Oxidative damage to membrane lipids in the thyroid — no differences between sexes. Drug and Chemical Toxicology. 2021. 44(6). 655-660. https://doi.org/10.1080/01480545.2019.1643878.
27. Nir I., Hirschmann N. The effect of thyroid hormones on rat pineal indoleamine metabolism in vitro. Journal of Neural Transmission. 1978. 42. 117-126. https://doi.org/10.1007/BF01675350.
28. Singh S.S., Laskar P., Deb A., Sutradhar S. Melatonin Modulates Hypophyseal-Thyroid Function through Differential Activation of MT1 and MT2 Receptors in Hypothyroid Mice. In Hypothyroi–dism-New Aspects of an Old Disease. London: IntechOpen, BoD; 2022. 178 p.
29. Comai S., Lopez-Canul M., De Gregorio D., Posner A., Ettaoussi M., Guarnieri F.C., Gobbi G. Melatonin MT1 receptor as a novel target in neuropsychopharmacology: MT1 ligands, pathophysio–logical and therapeutic implications, and perspectives. Pharmacological research. 2019. 144. 343-356. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.04.015.
30. Hernandez A., Martinez M.E., Ng L., Forrest D. Thyroid hormone deiodinases: dynamic switches in developmental transitions. Endocrinology. 2021. 162(8). bqab091. https://doi.org/10.1210/endocr/bqab091.
31. Lee J.G., Woo Y.S., Park S.W., Seog D.H., Seo M.K., Bahk W.M. The neuroprotective effects of melatonin: Possible role in the pathophysiology of neuropsychiatric disease. Brain sciences. 2019. 9(10). 285. https://doi.org/10.3390/brainsci9100285.
32. Franco P.R., do Carmo Neto J.R., Milhomem A.C., Machado J.R., Miguel M.P. Antitumor effect of melatonin on breast cancer in experimental models: A systematic review. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Reviews on Cancer. 2022. 5. 188838. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.188838.
33. Iwan P., Stepniak J., Karbownik-Lewinska M. Pro-Oxidative Effect of KIO3 and Protective Effect of Melatonin in the Thyroid-Comparison to Other Tissues. Life. 2021. 11(6). 592. https://doi.org/10.3390/life11060592.
34. Souissi A., Dergaa I., Chtourou H., Ben Saad H. The effect of daytime ingestion of melatonin on thyroid hormones responses to acute submaximal exercise in healthy active males: a pilot study. American Journal of Men’s Health. 2022. 16(1). 15579883211070383. https://doi.org/10.1177/15579883211070.
35. Bellastella G., Maiorino M.I., Scappaticcio L., De Bellis A., Mercadante S., Esposito K., Bellastella A. Chronothyroidology: chronobiological aspects in thyroid function and diseases. Life. 2021. 11(5). 426. https://doi.org/10.3390/life11050426.
36. Pham L., Baiocchi L., Kennedy L., Sato K., Meadows V., Meng F. et al. The interplay between mast cells, pineal gland, and circadian rhythm: Links between histamine, melatonin, and inflammatory mediators. Journal of Pineal Research. 2021. 70(2). e12699. https://doi.org/10.1111/jpi.12699.
37. Reiter R.J. The ageing pineal gland and its physiological consequences. Bioessays. 1992. 14(3). 169-175. https://doi.org/10.1002/bies.950140307.
38. Li W., Li T., Liu L., Han Q., Zhang Н., Sun Y., Ma S. Seasonal photoperiodic influence of pineal melatonin on hypothalamic-pituitary-adrenal axis-hippocampal-receptor in male rats. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences. 2022. 9(2). 143-152. https://doi.org/10.1016/j.jtcms.2022.03.005.
39. Yoshihara A., Noh J.Y., Watanabe N., Iwaku K., Kunii Y., Ohye H. et al. Seasonal Changes in Serum Thyrotropin Concentrations Observed from Big Data Obtained During Six Consecutive Years from 2010 to 2015 at a Single Hospital in Japan. Thyroid. 2018. 28. 429-436. https://doi.org/10.1089/thy.2017.0600.
40. De Miera C.S., Bothorel B., Jaeger C., Simonneaux V., Hazlerigg D. Maternal photoperiod programs hypothalamic thyroid status via the fetal pituitary gland. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017. 114. 8408-8413. https://doi.org/10.1073/pnas.1702943114.