Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №3, 2023

Вернуться к номеру

Когнітивні порушення при цукровому діабеті 2-го типу: перспективи застосування метформіну

Когнітивні порушення при цукровому діабеті 2-го типу: перспективи застосування метформіну

Авторы: Пашковська Н.В.
Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В огляді проведений аналіз даних літератури щодо епідеміології, механізмів розвитку, особливостей перебігу когнітивних порушень при цукровому діабеті 2-го типу (ЦД2), а також перспективи їх лікування і профілактики. ЦД визнаний незалежним чинником когнітивних порушень і асоціюється з підвищеним ризиком розвитку слабоумства, основними причинами якого є хвороба Альцгеймера і судинна деменція. Результати досліджень останніх років показали, що ЦД2 унаслідок інсулінорезистентності та низки інших механізмів прискорює старіння мозку і зниження когнітивних функцій від помірних когнітивних порушень до деменції, ризик розвитку якої збільшується майже удвічі. Епідеміологічні, нейровізуалізаційні й автопсичні дослідження засвідчують наявність як цереброваскулярних, так і нейродегенеративних механізмів ураження головного мозку при ЦД2. Поганий глікемічний контроль пов’язаний зі зниженням когнітивних функцій, а більша тривалість діабету — з їх погіршенням. Відповідно до чинних рекомендацій щорічний скринінг показаний дорослим віком 65 років і старшим для раннього виявлення легких когнітивних порушень або деменції. Стратегія лікування і профілактики когнітивних порушень при ЦД повинна бути індивідуалізована таким чином, щоб звести до мінімуму виникнення як гіперглікемії, так і гіпоглікемії, а також має бути ефективною щодо запобігання розвитку судинних ускладнень. Особи похилого віку з когнітивними порушеннями повинні мати менш суворі показники глікемії, зокрема глікований гемоглобін < 8,0 %. Результати експериментальних і клінічних досліджень довели, що метформін має цілий спектр нейроспецифічних властивостей, які загалом запобігають прогресуванню діабетичних церебральних порушень і забезпечують ноотропний ефект. Встановлено, що препарат може поліпшити когнітивні функції і настрій у пацієнтів із ЦД2, а також запобігає розвитку деменції, у тому числі альцгеймерівського типу. Застосування метформіну дозволяє зберегти когнітивні функції за рахунок потужного гіпоглікемізуючого ефекту, низького ризику гіпоглікемій, а також позитивного впливу на інші патогенетичні ланки розвитку діабетичних церебральних змін — інсулінорезистентність, гіперінсулінемію, дисліпідемію, запалення, мікро- і макроваскулярні порушення, що робить його пріоритетним у лікуванні пацієнтів із ЦД будь-якого віку.

Literature data on epidemiology, mechanisms of development, features of the course of cognitive disorders in type 2 diabetes mellitus (T2DM), as well as prospects for their treatment and prevention were analyzed. Diabetes mellitus is recognized as an independent factor for cognitive impairment and is associated with an increased risk of dementia, the main causes of which are Alzheimer’s disease and vascular dementia. Results of recent research have shown that T2DM due to insulin resistance and a number of other mechanisms accelerates the aging of the brain and the decline of cognitive functions from mild cognitive impairment to dementia, the risk of which is almost doubled. Epidemiological, neuroimaging, and autopsy studies confirm the presence of both cerebrovascular and neurodegenerative mechanisms of brain damage in T2DM. Poor glycemic control is associated with cognitive decline while longer course of diabetes — with deterioration of cognitive functions. According to current guidelines, annual screening is indicated for adults aged 65 and older for early detection of mild cognitive impairment or dementia. The strategy for the treatment and prevention of cognitive impairment in diabetes should be individualized in such a way as to minimize the occurrence of both hyperglycemia and hypoglycemia, and should also be effective in preventing the deve­lopment of vascular complications. Elderly patients with cognitive impairment should have less stringent glycemic goals (such as glycated hemoglobin < 8.0 %). The results of experimental and clinical studies proved that metformin has a whole range of neurospecific properties, which generally prevent the progression of diabetic cerebral disorders and provide a nootropic effect. It has been found that the drug can improve cognitive functions and mood in patients with T2DM, and also prevents the development of dementia, including Alzheimer’s type. The use of metformin allows you to preserve cognitive functions due to a powerful hypoglycemic effect, a low risk of hypoglycemia, as well as a positive effect on other pathogenetic links in the development of diabetic cerebral changes — insulin resistance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, inflammation, micro- and macrovascular disorders, which makes it a priority in the treatment of patients with diabetes of any age.


Ключевые слова

цукровий діабет; предіабет; інсулінорезистентність; когнітивні порушення; деменція; метформін

diabetes mellitus; prediabetes; insulin resistance; cognitive disorders; dementia; metformin

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.3.2023.1274
Досягнення в медицині, охороні здоров’я і підвищення життєвих стандартів призвели до збільшення глобальної очікуваної тривалості життя з менше ніж 60 років на початку 70-х років минулого сторіччя до майже 70 у 2019 році, а до 2075 року прогнозується її зростання до 82 років.
Демографічне старіння супроводжується зростанням поширення вікових розладів, серед яких важливе місце посідають когнітивні порушення, у тому числі деменція. Остання є найтяжчою формою набутого слабоумства, нові випадки якої у світі реєструються кожні 3 секунди, у понад 10 мільйонів осіб щорічно. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), у 2020 році у світі налічувалося понад 55 мільйонів людей із цією недугою. За прогнозами, це число подвоюватиметься кожні 20 років і становитиме 82 мільйони у 2030 році та 155 мільйонів у 2050 році [1]. 
Основну частку (від 60 до 80 %) становлять когнітивні порушення, зумовлені деменцією альцгеймерівського типу. За даними нещодавнього аналізу, понад 100 мільйонів осіб у світі мають хворобу Альцгеймера або зумовлені нею легкі когнітивні порушення [2].
Поширення деменції є серйозним викликом не тільки старіючим суспільствам, але й країнам з низьким і середнім рівнем доходу і становить надзвичайно важливу медико-соціальну проблему, оскільки пацієнти вимагають постійного фізичного й психологічного догляду, що спричиняє колосальні економічні збитки [1].
Темпи когнітивних втрат серед населення, вочевидь, будуть зростати через появу нових передумов їх розвитку, серед яких важливу роль відіграє пандемія SARS-CoV-2. Вважається, що пряме проникнення вірусу в центральну нервову систему, а також системні механізми, такі як цитокіновий шторм, сприяють нейрозапаленню в цих пацієнтів. Серед додаткових чинників відзначають когнітивні порушення внаслідок гіпоксії та штучної вентиляції легень, а також посттравматичного стресового розладу [3].
Поширення частоти тривожних і депресивних розладів також украй негативно позначається на когнітивній сфері. З початку повномасштабного вторгнення Росії в Україну чи не кожен українець зазнав неминучого впливу війни на ментальне здоров’я, а за оцінками ВООЗ, майже 10 мільйонів людей в Україні можуть мати розлад психічного здоров’я.
Цукровий діабет (ЦД) визнаний незалежним чинником розвитку когнітивних порушень і асоціюється з підвищеним ризиком розвитку слабоумства, основними причинами якого є хвороба Альцгеймера і судинна деменція [4, 5]. Згідно з результатами метааналізів, при ЦД ризик розвитку деменції протягом життя становить від 25 до 91 % [5]. 
За даними Міжнародної діабетичної федерації, у 2021 році ЦД був офіційно зареєстрований у 537 мільйонів людей, або 10,5 % населення світу, більшість з яких мали ЦД 2-го типу (ЦД2), що характеризується хронічною гіперглікемією і резистентністю до інсуліну і має серйозні медичні й соціально-економічні наслідки.
Когнітивні порушення визнаються серйозним ускладненням ЦД2 [4]. Епідеміологічні, нейровізуалізаційні й автопсичні дослідження засвідчують наявність як цереброваскулярних, так і нейродегенеративних механізмів ураження головного мозку при ЦД2. Ризик розвитку дементних порушень при цьому захворюванні підвищується майже вдвічі, зокрема судинної деменції — у 2,3 раза, а хвороби Альцгеймера — у 1,5 раза [5]. Водночас з’являється все більше даних, що при ЦД2 частіше трапляється деменція змішаного типу — судинна й альцгеймерівська [6, 7]. Також при ЦД2 реєструється зростання поширеності помірних когнітивних порушень (переддеменції), які є доклінічною стадією деменції, що, за даними нещодавнього метааналізу, сягає 45 % [8]. 
В оновлених Стандартах допомоги при ЦД Американської діабетологічної асоціації (ADA, 2023) зазначено, що літні люди із ЦД зазнають більшого ризику порушення когнітивних функцій, прояви яких бувають від легкої виконавчої дисфункції до втрати пам’яті та явної деменції. Поганий глікемічний контроль пов’язаний зі зниженням когнітивних функцій, а більша тривалість діабету — з їх погіршенням [9]. 
Останнім часом з’являється все більше даних, що предіабет також збільшує ризик зниження когнітивних функцій, особливо в жінок, у яких за наявності предіабету і легких когнітивних порушень реєструється не тільки більш ранній початок деменції, але й суттєвіший гіпометаболізм кори головного мозку, ніж у чоловіків [10].
За результатами дослідження масштабної біомедичної бази даних UK Biobank, що містить детальну генетичну інформацію і дані про здоров’я понад півмільйона жителів Великої Британії, ЦД2 прискорює старіння мозку і зниження когнітивних функцій. Оскільки інсулінорезистентність зменшує утилізацію глюкози в мозку, цей хронічний дефіцит енергії негативно позначається на структурі та функціях головного мозку. При цьому інсулінорезистентність нейронів призводить до їх значного пошкодження ще задовго до моменту офіційного діагностування ЦД2 [11]. 
У свою чергу, порушення когнітивної сфери при ЦД перешкоджають адаптації хворого, негативно впливають на прихильність до лікування, погіршують виконання лікувальних рекомендацій, зокрема щодо дієти, прийому пероральних антидіабетичних препаратів, інсулінотерапії, самоконтролю тощо, що унеможливлює задовільну компенсацію захворювання й становить серйозну загрозу щодо прогресування інвалідизуючих ускладнень, виникнення епізодів гіпоглікемії, підвищує серцево-судинний ризик і смертність [12].
Варто зазначити, що ЦД є фактором ризику розвитку деменції в людей як старшого, так і середнього віку. Більше того, встановлено, що зв’язок між ЦД і хворобою Альцгеймера в останніх сильніший. Також доведено, що початок ЦД у середньому віці пов’язаний з вищим ризиком деменції порівняно з маніфестацією захворювання в літніх осіб [13]. Тому поліпшення ранньої діагностики, лікування і профілактики когнітивних порушень є найефективнішим заходом для запобігання виникненню деменції при ЦД.
Водночас, як зазначено в Стандартах ADA 2023 року, клінічні випробування специфічних втручань, включно з інгібіторами холінестерази й глутаматергічними антагоністами, не показали позитивної терапевтичної користі в підтримці або значному поліпшенні когнітивних функцій або в запобіганні розвитку когнітивних порушень [9]. 
Отже, попри прогресування сучасної медичної науки, на сьогодні практично не існує ефективних методів лікування когнітивних розладів, тому особливого значення набуває розробка запобіжних заходів. З огля–ду на це необхідне встановлення чинників ризику і механізмів розвитку когнітивних порушень з метою їх модифікації і розробки ефективної терапії.
На сьогодні висунуто переконливі гіпотези щодо формування як судинних, так і метаболічних порушень, що лежать в основі когнітивних втрат при ЦД2. До чинників і механізмів розвитку відносять гіпер- і гіпоглікемію, гіперінсулінемію, інсулінорезистентність головного мозку й зміну передачі сигналів інсуліну, формування кінцевих продуктів глікації, конкуренцію інсуліндеградуючого ферменту з пригніченням деградації β-амілоїдних пептидів із накопиченням церебрального амілоїду і тау-білків, мікро- і макроваскулярні церебральні порушення, нейрозапалення, гострі порушення мозкового кровообігу, наявність інших хронічних ускладнень, таких як нейропатія і ретинопатія, синдром діабетичної стопи тощо [4, 14, 15]. Зрештою, причина багатофакторна, однак провідна роль належить хронічній гіперглікемії та інсуліно–резистентності.
Поперечні й поздовжні дослідження з використанням методів нейровізуалізації вказують на зв’язок між ЦД і розвитком атрофії мозку, особливо на рівні гіпокампа й мигдалини. Також виявляють зв’язок між ЦД та ішемічними інсультами, як кортикальними, так і підкірковими мікроінфарктами [16]. 
Традиційно вважалося, що головний мозок нечутливий до інсуліну, перш за все тому, що останній не стимулює поглинання глюкози в центральній нервовій системі. Проте за останні 20 років остаточно з’ясовано, що інсулін є важливим гормоном, який у високих концентраціях міститься в мозку людини й бере участь у реалізації численних церебральних функцій через дію на наявні в ньому в значній кількості рецептори, особливо в ділянках, найбільш відомих своєю роллю в пізнанні (у гіпокампі, енторинальній і фронтальній корі головного мозку). Інсулін разом з інсуліноподібним фактором росту 1 шляхом впливу на церебральний метаболізм глюкози й клітинну функцію безпосередньо забезпечує і позитивно впливає на вищі когнітивні процеси, такі як увага, навчання і пам’ять. Він також має нейропротекторну дію, запобігаючи пошкодженню, викликаному ішемією, β-амілоїдною токсичністю й окиснювальним стресом [4, 17, 18]. У процесі нормального старіння спостерігається зниження загальної концентрації інсуліну в мозку, а також неповноцінна здатність інсуліну зв’язуватися з рецепторами, з чим пов’язують розвиток когнітивної дисфункції.
Провідним чинником розвитку когнітивних порушень при ЦД є хронічна гіперглікемія, зі ступенем прояву якої асоціюється когнітивний дефіцит. Результати багатьох досліджень у хворих на ЦД обох типів продемонстрували тісний зв’язок рівня глікемії і глікованого гемоглобіну (HbA1c) з порушеннями вищих мозкових функцій. Зокрема, за даними дослідження ACCORD-MIND (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes trial), підвищений рівень HbA1c пов’язаний зі зниженням когнітивних функцій. Проте зростання показника глікемії натще не корелювало з погіршенням результатів психодіагностичних тестів, що, на думку науковців, є свідченням негативного впливу на когнітивні функції саме хронічної гіперглікемії, а не одиничного сплеску рівня глюкози в крові [19]. Водночас іншими дослідниками повідомляється, що високий рівень середньодобової глікемії пов’язаний з підвищеним ризиком деменції [20]. 
Тому кращий контроль рівня глюкози в крові є необхідним для профілактики розвитку когнітивних порушень у пацієнтів із ЦД2.
У пацієнтів із ЦД2 також встановлена негативна кореляція між показниками когнітивних функцій і рівнями інсуліну та індексом інсулінорезистентності HOMA, що вказує на роль інсулінорезистентності й гіперінсулінемії в розвитку церебральних порушень при цьому захворюванні [21]. З іншого боку, гірша функція β-клітин, як важлива причина дефіциту інсуліну в мозку, також може мати несприятливий вплив на пізнавальні функції і пов’язана з когнітивними порушеннями [22]. 
При цьому гіперглікемія, активуючи процеси вільнорадикального окиснення й неферментативного глікозилювання білків, поліоловий шлях метаболізму глюкози, утворення кінцевих продуктів глікації, призводить до ендотеліальної дисфункції, гемореологічних порушень з розвитком мікроваскулярних уражень головного мозку, а наявність інсулінорезистентності й гіперінсулінемії додатково сприяє розвитку дисліпідемії, артеріальної гіпертензії і церебрального атеросклерозу, що загалом спричиняє розвиток церебральних уражень [4, 23].
На сьогодні існують переконливі докази того, що надзвичайно важливим чинником розвитку й прогресування когнітивних дисфункцій є гіпоглікемія, оскільки нормальне функціонування головного мозку безпосередньо залежить від рівня глюкози як основного джерела енергії для забезпечення церебрального метаболізму. 
Короткочасні когнітивні ефекти гіпоглікемії очевидні: навіть легка її форма викликає симптоми сплутаності свідомості й когнітивні труднощі, у той час як тяжкі випадки здатні спричинити церебральні аномалії, особливо в корі й гіпокампі. Так, у когортному дослідженні ARIC (the Atherosclerosis Risk in Communities) гіпоглікемія була пов’язана зі зменшенням загального об’єму мозку [24]. Перспективне дослідження (ET2DS, The Edinburgh Type 2 Diabetes Study) показало, що як анамнез гіпоглікемії, так і виникнення гіпоглікемії пов’язані з вираженою когнітивною дисфункцією [25]. З іншого боку, гостра гіпоглікемія, окрім нейроглікопенічних реакцій, провокує серцево-судинні кризи й гемореологічні порушення на тлі активації симпато–адреналової системи й гормональної дизрегуляції. При цьому гемодинамічні й гемореологічні порушення, що розвиваються на тлі ендотеліальної дисфункції, оксидативний стрес, порушення з боку цитокінової ланки імунної регуляції, активація чинників апоптозу тощо підвищують ризик формування локальних вогнищ тканинної ішемії та маніфестних судинних подій.
У свою чергу, порушення когнітивних функцій підвищує ризик виникнення гіпоглікемії у зв’язку з поганою прихильністю пацієнтів до лікування, зокрема недотриманням дієтичних рекомендацій, передозуванням гіпоглікемізуючих препаратів тощо. Так, у дослідженні ADVANCE тяжка когнітивна дисфункція сприяла значному (більше ніж удвічі) підвищенню ризику гіпоглікемій [26]. 
При цьому наявність когнітивних порушень перешкоджає розпізнаванню гіпоглікемій, наданню своєчасної й адекватної медичної допомоги, становить небезпеку щодо виникнення тяжких гіпоглікемічних епізодів і різноманітних ускладнень (падіння, розвитку гострих серцево-судинних подій тощо), що загрожують фатальними наслідками [24, 27]. Так, у когорті GERODIAB рівень смертності був у два рази вище в пацієнтів з < 24 балами за MMSE порівняно з особами з > 24 балами за MMSE після 2 років спостереження [27]. 
Дослідження останніх років показують, що когнітивна дисфункція при ЦД2 на тлі хвороби Альцгеймера може бути пов’язана з інсулінорезистентністю головного мозку, яка призводить до нейродегенерації, що дозволило науковцям вважати деменцію своєрідним «діабетом мозку» або «діабетом типу 3» [4, 7, 28]. 
Дана гіпотеза підтверджується тим, що рівень інсуліну і кількість інсулінових рецепторів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, особливо в ділянках мозку, пов’язаних з навчанням і пам’яттю, є значно більшими, ніж у здорових осіб. Як вже зазначалося, інсулін і його сигнальні шляхи не тільки регулюють метаболізм глюкози та енергії, але й модулюють навчання і пам’ять. Оскільки структури, пов’язані з пізнанням, такі як гіпокамп і енторинальна кора, мають високу щільність рецепторів інсуліну і можуть місцево виробляти інсулін, перешкода на будь-якому шляху сигналізації інсуліну може призвести до когнітивної дисфункції, основна частина якої пов’язана з пам’яттю, увагою і виконавчими функціями [28, 29].
Зумовлена інсулінорезистентністю дисфункція сигналізації інсуліну є ядром нейродегенеративного каскаду при хворобі Альцгеймера, асоціюється з аполіпопротеїном E, викликає утворення амілоїдних бляшок, які негативно впливають як на короткочасну, так і на довгострокову пам’ять, а також на пізнавальну функцію через збільшення гіперфосфорилювання білка тау, накопичення β-амілоїду і окиснювальний стрес, що призводить до мітохондріальної дисфункції, апоптозу, секреції прозапальних цитокінів і нейродегенерації. Важлива роль у цьому належить зумовленій інсулінорезистентністю гіперпродукції аміліну з посиленим відкладанням його депозитів у головному мозку [4, 28]. Унаслідок зумовлених ЦД судинних і обмінних порушень відбувається поступове зменшення сірої речовини головного мозку, зміни її мікроструктури й атрофія білої речовини.
Як показали результати численних досліджень, у хворих на ЦД2 ступінь когнітивних порушень асоціюється не тільки з показниками вуглеводного обміну, але й з іншими компонентами метаболічного синдрому — надлишковою масою тіла, артеріальною гіпертензією, дисліпідемією, а також з гострими порушеннями мозкового кровообігу в анамнезі. При цьому ризик розвитку когнітивних розладів зберігається навіть за умов їх корекції, що може бути свідченням визначальної ролі порушень вуглеводного обміну у формуванні діабетичних церебральних порушень. Наявність метаболічного синдрому підвищує ризик прогресування від легкого когнітивного порушення до деменції, а його біомаркери пов’язані зі швидкістю зниження когнітивних функцій [30]. 
Незважаючи на нестачу методів лікування для запобігання когнітивним порушенням або їх усунення, раннє їх виявлення має важливі наслідки для менеджменту діабету.
Відповідно до оновлених Стандартів ADA [9] щорічний скринінг показаний дорослим віком 65 років і старше для раннього виявлення легких когнітивних порушень або деменції. Також він додатково повинен проводитись у випадках, коли особа демонструє значне погіршення клінічного стану внаслідок посилення проблем із самообслуговуванням, таких як помилки в розрахунку дози інсуліну, труднощі з підрахунком вуглеводів, пропуски їжі, ін’єкцій інсуліну і труднощі з розпізнаванням, запобіганням або лікуванням гіпоглікемії. Для цього пропонується кілька простих психодіагностичних тестів, наприклад коротка шкала оцінки психічного статусу (Mini-Mental State Examination, MMSE), її скорочена версія Mini-Cog, а також Монреальська шкала оцінювання когнітивних функцій (Montreal Cognitive Assessment, MoCA), що можуть допомогти визначити осіб, які потребують нейропсихологічного обстеження, особливо тих, у яких є підозра на деменцію. 
Нейровізуалізація, зокрема магнітно-резонансна томографія головного мозку (МРТ), разом з дослідженням церебральної гемодинаміки й визначенням специфічних біомаркерів може підтвердити діагностику деменції. Візуальні шкали МРТ дають простіший і швидший варіант оцінки атрофії мозку і більш придатні для рутинної клінічної практики [31]. 
Посилення ранньої профілактики когнітивних порушень є найефективнішим заходом для контролю виникнення деменції. 
Оскільки провідним чинником як ЦД2, так і деменції є гіперглікемія та інсулінорезистентність, саме на них мають бути спрямовані основні зусилля щодо лікування й профілактики даних захворювань. 
Важлива роль у цьому належить модифікації способу життя. За рекомендаціями ВООЗ, ризик розвитку деменції можна знизити, якщо регулярно займатися фізичними вправами, не курити, уникати шкідливого вживання алкоголю, контролювати свою вагу, правильно харчуватись і підтримувати нормальні рівні артеріального тиску, холестерину й глюкози в крові. Необхідною також є нормалізація маси тіла, оскільки надмірна вага й ожиріння можуть посилити судинні розлади і тим самим спровокувати деменцію [32]. На сьогодні ожиріння визнано найбільш важливим модифікованим фактором ризику деменції в Сполучених Штатах Америки, і за значущістю воно обійшло гіподинамію, куріння, депресію, низьку освіту, цукровий діабет, артеріальну гіпертензію і втрату слуху [33].
Оскільки хронічна гіперглікемія відіграє провідну роль у розвитку церебральних діабетичних порушень, запорукою запобігання розвитку та прогресуванню когнітивних розладів при ЦД є задовільний контроль вуглеводного обміну. Водночас питання переваг максимальної компенсації ЦД2 є суперечливим. 
Задовільний глікемічний контроль асоціюється з менш вираженими когнітивними порушеннями. Зокрема, у нещодавньому китайському довгостроковому дослідженні CHARLS когнітивні функції в літніх пацієнтів з ЦД, які активно лікувалися, були кращими, ніж в осіб без діабету. Депресія, куріння, вживання алкоголю й абнормальна вага послаблювали цей ефект [34]. На відміну від цього в дослідженні ACCORD MIND, яке проводилось у 52 клінічних центрах Північної Америки із залученням близько 3000 хворих на ЦД2, продемонстровано, що активний контроль глікемії не пов’язаний з поліпшенням когнітивних результатів [35]. Крім того, інтенсивний глікемічний контроль може бути небезпечним в аспекті ризику гіпоглікемічних реакцій, що негативно позначаються на когнітивних функціях.
Отже, стратегія лікування й профілактики когнітивних порушень при ЦД повинна бути індивідуалізована таким чином, щоб звести до мінімуму виникнення як гіперглікемії, так і гіпоглікемії, а також має бути ефективною щодо запобігання розвитку судинних ускладнень. Відповідно до Стандартів ADA 2023 року особи похилого віку з когнітивними порушеннями повинні мати менш суворі глікемічні показники, зокрема HbA1c < 8,0 % [9]. 
Останнім часом широко вивчається питання впливу виду гіпоглікемізуючої терапії на пізнавальні функції пацієнтів з різними варіантами когнітивних порушень і деменції. Оскільки результати багатьох досліджень надали переконливі докази щодо ролі інсулінорезистентності в розвитку когнітивних порушень при ЦД2, найбільш перспективними цукрознижувальними засобами для запобігання їх розвитку визнані препарати з групи сенситайзерів інсуліну [23].
На сьогодні, згідно з рекомендаціями авторитетних лікарських організацій, зокрема Американської діабетичної асоціації та Європейської асоціації з вивчення діабету, засобом першого вибору для терапії ЦД2 визнаний метформін. Введений у клінічну практику понад 65 років тому, метформін на сьогодні є найбільш дослідженим протидіабетичним препаратом і призначається найчастіше.
Експертами ADA зазначається, що ефективний, безпечний і доступний за вартістю метформін може знизити ризик серцево-судинних подій і смерті [36]. На сьогодні це єдиний препарат, який рекомендований для лікування предіабету, що разом із модифікацією способу життя довів свою ефективність у профілактиці ЦД2.
Призначення метформіну дозволяє знизити концентрацію глюкози в крові на 20 %, а вміст НbА1с — на 1,5 % від початкового в пацієнтів з надмірною масою тіла, включених з метою інтенсивного контролю глікемії в дослідження UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Терапія метформіном дозволила значно знизити ризик розвитку макросудинних діабетичних ускладнень, включно зі смертю з причини діабету, смертю з будь-якої причини, будь-яких пов’язаних з діабетом кінцевих точок. Це єдиний препарат, що знижує ризик смерті від інфаркту міокарда на 39 %, а інсульту — на 41 % [37]. Завдяки цьому метформін включено до переліку життєво важливих лікарських препаратів, затверджених ВООЗ.
Основним у механізмі дії метформіну є зменшення продукції глюкози печінкою, що корелює зі зниженням рівня глікемії. Під його впливом спостерігається підвищення числа й афінності рецепторів інсуліну, а також експресії й активності транспортерів глюкози, їх транслокація з внутрішньоклітинного пулу на клітинну мембрану. Наведені вище процеси приводять до збільшення поглинання глюкози печінкою, м’язовою і жировою тканинами, активації синтезу печінкового глікогену. Препарат впливає на всмоктування вуглеводів у шлунково-кишковому тракті, сповільнюючи його швидкість, що дозволяє знизити постпрандіальну глікемію. Також один з механізмів анорексигенної дії метформіну пов’язаний із впливом препарату на метаболізм глюкагоноподібного пептиду 1, що регулює харчову поведінку.
Встановлений активуючий вплив метформіну на клітинний фермент АМФ-кіназу, яка відіграє ключову роль у перенесенні глюкози через мембрану за допомогою GLUT4 і окиснення вільних жирних кислот, що відповідає ефекту обмеження калорійності харчування й уповільнює біологічне старіння. Препарат також має гіполіпідемічний ефект, зменшує рівень вільних жирних кислот і їх окиснення в тканинах, рівень загального холестерину, тригліцеридів і атерогенних фракцій ліпопротеїнів, а також знижує проникнення ліпідів у клітинні й позаклітинні компоненти атероматозних бляшок. Підтверджено позитивний вплив метформіну на функцію ендотелію і діастолічну функцію. Препарат знижує глікацію, окиснювальний стрес і агрегацію тромбоцитів, уповільнює диференціацію моноцитів у макрофаги в судинній стінці, що дозволяє поліпшити релаксацію судин і спричиняє гіпотензивну дію [23, 38]. 
Поряд із серцево-судинними перевагами виникає все більше доказів того, що метформін може бути корисним при інших вікових захворюваннях, таких як рак, когнітивні порушення і деменція. Крім того, препарат виявив ефективність при різних інших захворюваннях, таких як синдром полікістозних яєчників, остеопороз, пародонтит, запальні захворювання кишечника, неалкогольна жирова хвороба печінки, COVID-19, і як засіб проти старіння в цілому [39]. 
Оскільки метформін може впливати на обмін речовин і клітинні процеси, пов’язані з розвитком вікових захворювань, його вважають найбільш перспективним геропротектором. З огляду на це на сьогодні розпочаті клінічні випробування Metformin in Longevity Study (MILES) і Targeting Aging with Metformin (TAME), метою яких є вивчення впливу метформіну на старіння. Попередній аналіз результатів дослідження MILES показує, що метформін може викликати зміни транскрипції, що запобігають старінню. Водночас вважається, що сприятливий вплив метформіну на старіння і тривалість здоров’я є не прямим, а опосередкованим через його вплив на клітинний метаболізм і є результатом антигіперглікемічної дії, підвищення чутливості до інсуліну, зниження окиснювального стресу й захисної дії на ендотелій і функції судин [40]. 
Отже, метформін має унікальні плейотропні ефекти, що впливають на основні патогенетичні ланки розвитку церебральних діабетичних уражень: хронічну гіперглікемію, інсулінорезистентність, гіпер–інсулінемію, інкретиновий дефіцит, гіперліпідемію, запалення судинної стінки й ендотеліальну дисфункцію, оксидативний стрес, порушення реологічних властивостей крові, запобігає розвитку гострих порушень мозкового кровообігу і відзначається високим спектром безпеки щодо виникнення гіпоглікемічних реакцій. При цьому протизапальна, антиоксидантна й проавтофагічна дія препарату спрямована на потенційні механізми розвитку нейродегенеративних ускладнень та інших неврологічних розладів [38, 39, 41].
Тому останнім часом зусилля науковців спрямовані на встановлення ролі метформіну в лікуванні захворювань, що супроводжуються зниженням когнітивних функцій. Результати досліджень довели, що, окрім перерахованих механізмів, метформін має цілий спектр нейроспецифічних властивостей, які загалом запобігають прогресуванню діабетичних церебральних порушень і забезпечують ноотропний ефект [42–44]. Слід зазначити, що він проникає через гематоенцефалічний бар’єр і може безпосередньо діяти на центральну нервову систему. Встановлено, що метформін може поліпшити когнітивні функції і настрій у пацієнтів із ЦД2, а також справляє сприятливий вплив на багато неврологічних розладів, включно з депресією, хворобою Альцгеймера і низкою спадкових неврологічних захворювань [43]. 
Насамперед відзначається нейропротективна активність метформіну, яка забезпечується за рахунок активації AMPK-залежних шляхів і гальмування сигналізації mTOR у нервових клітинах, що стимулює ангіогенез, нейрогенез, індукцію автофагії і зменшення нейрозапалення [42]. Доведено, що на тлі застосування препарату відзначається збільшення нейротрофічних факторів у головному мозку, посилюється інтенсивність нейрогенезу в гіпокампі, зменшується нейрональний апоптоз і оксидативний стрес. Також існують дані, що застосування метформіну відновлює когнітивні функції шляхом інгібування поділу мітохондрій і зниження оксидативного стресу [44]. 
Цей препарат ефективно пригнічує утворення β-амілоїду, зменшення фосфорилювання і загальний рівень тау і запобігає розвитку й прогресуванню хвороби Альцгеймера [38–40, 43]. Показано, що на тлі застосування метформіну виявлено значне погіршення експресії й активності β-секретази BACE1 — аспартатної протеази, найбільш відомої своєю участю в утворенні β-амілоїду, що веде до зменшення його продукування [45]. Усе це дозволило послабити дефіцит просторової пам’яті та зменшити втрату нейронів в експериментальних моделях.
На особливу увагу заслуговує той факт, що метформін знижує активність ацетилхолінестерази, що відповідає за деградацію ацетилхоліну — нейромедіатора, який бере безпосередню участь у процесі навчання й запам’ятовування [46]. Також показано, що препарат здатний поліпшувати відновлення нервових клітин мозку після інсульту за рахунок гальмування утворення пероксинітриту [47]. 
Встановлені церебропротективні й ноотропні ефекти метформіну підтверджуються результатами клінічних досліджень.
Численними роботами показано, що застосування метформіну асоціюється зі зниженням частоти деменції й поліпшенням пізнавальних функцій. Зокрема, за даними нещодавнього метааналізу із залученням 10 досліджень, які включали понад 250 тисяч учасників, метформін значно зменшував виникнення когнітивної дисфункції в пацієнтів із ЦД2 [48]. 
Згідно з результатами популяційного дослідження, проведеного в Сінгапурі, лікування метформіном пацієнтів із ЦД2 терміном понад 6 років пов’язане із суттєвим (більше ніж утричі) зниженням ризику когнітивних порушень [49]. В іншому плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні 6-місячне лікування метформіном пацієнтів із ЦД2 на додаток до поліпшення когнітивних функцій мало опосередкований антидепресивний ефект [50]. 
У проспективному дослідженні The Sydney Memory and Ageing Study було встановлено, що використання метформіну пов’язане із зниженням на 81 % ризику виникнення деменції порівняно з тими, хто його не використовував [51]. У масштабному обсерваційному дослідженні із залученням даних понад 67 тисяч жителів Тайваню було встановлено, що прийом метформіну асоціюється зі зниженням ризику розвитку деменції [52]. 
Існує кілька інтервенційних досліджень метформіну щодо когнітивних функцій і деменції в осіб без діабету. У плацебо-контрольованому перехресному дослідженні за участю суб’єктів без діабету з легкими когнітивними порушеннями або легкою деменцією щоденна доза 2000 мг метформіну протягом восьми тижнів була пов’язана зі сприятливим впливом на виконавчу функцію, навчання, пам’ять і здатність до концентрації уваги [53]. В іншому рандомізованому клінічному дослідженні призначення вперше метформіну пацієнтам з помірними когнітивними порушеннями на тлі надлишкової маси тіла й ожиріння привело до значного поліпшення когнітивних функцій після 12 місяців лікування [54].
Найчастіше відзначають ефективність препарату при нейродегенеративних захворюваннях. 
У масштабному дослідженні, проведеному в США, при застосуванні метформіну в осіб із ЦД похилого віку (до аналізу включено дані понад 6 тисяч пацієнтів) ризик розвитку нейродегенеративних захворювань, у тому числі хвороби Альцгеймера, Хантінгтона, Паркінсона й слабоумства, через 1 рік від початку прийому не мав статистично значущих відмінностей, через 2 роки знизився на 29 %, у період від двох до чотирьох років — на 41 % і при застосуванні понад 4 роки — на 84 % порівняно з особами, які не отримували препарат [55].  
Проведення великого метааналізу показало, що пацієнти із ЦД2, які приймали метформін, мали менший ризик розвитку хвороби Альцгеймера [56]. 
Нещодавній метааналіз із вивчення результатів 14 популяційних когортних досліджень (17 індивідуальних порівнянь) за участю близько 400 тисяч учасників показав, що вплив метформіну суттєво пов’язаний зі зниженням ризику розвитку всіх підтипів деменції. Ефект був більш помітним у пацієнтів, які мали тривалу експозицію метформіну (4 роки і більше), тоді як при короткочасному прийомі не було виявлено такого значного ефекту [57]. 
Більшістю дослідників відзначається перевага метформіну щодо збереження когнітивних функцій порівняно з іншими антидіабетичними препаратами, насамперед препаратами сульфонілсечовини, інсуліну, особливо з використанням базально-болюсних схем введення, що, на думку більшості науковців, пов’язано з меншою частотою гіпоглікемічних реакцій [34, 58]. Опубліковані дані про позитивний вплив на церебральний метаболізм і когнітивні функції агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, інгібіторів дипептидилпептидази-4 та інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу, зокрема в комплексі з метформіном, які вимагають підтвердження в більш тривалих дослідженнях [23, 29, 59, 60].
Також в аспекті когнітивних порушень, особливо в осіб старшого віку, особливого значення набуває підвищення прихильності до лікування, зокрема шляхом спрощення схем лікування, зниження кратності призначення лікувальних засобів, оскільки пацієнти цієї категорії нерідко просто забувають про необхідність чергового прийому препарату [9]. З урахуванням усього вищезазначеного оптимальним гіпоглікемізуючим препаратом для запобігання когнітивним порушенням і їх лікування у хворих на ЦД2 є препарат метформіну в пролонгованій формі з модифікованим уповільненим вивільненням, який призначається тільки один раз на добу. Окрім забезпечення прихильності пацієнтів до лікування, кращої переносимості, зокрема низької частоти шлунково-кишкових розладів, за даними низки досліджень, препарат відзначається більш високою ефективністю порівняно зі звичайною формою метформіну.
Отже, застосування метформіну дозволяє зберегти когнітивні функції за рахунок потужного гіпоглікемізуючого ефекту, низького ризику гіпоглікемій, а також позитивного впливу на інші патогенетичні ланки розвитку діабетичних церебральних змін — інсулінорезистентність, гіперінсулінемію, дисліпідемію, запалення, мікро- і макроваскулярні порушення, що робить його пріоритетним у лікуванні пацієнтів із ЦД будь-якого віку.
Глюкофаж® і Глюкофаж® XR — оригінальні препарати метформіну з клінічним досвідом застосування понад 65 років
Серед великої кількості метформіновмісних препаратів на вітчизняному фармацевтичному ринку на особливу увагу заслуговують лікарські засоби компанії Acino — звичайний метформін (Глюкофаж®) і препарат пролонгованого вивільнення (Глюкофаж® XR). Саме оригінальний метформін використовували в тривалих багатоцентрових рандомізованих контрольованих дослідженнях. Тобто всі доведені переваги — ефективний контроль глікемії без ризику гіпоглікемії, зниження ризику інфаркту міокарда, зменшення асоційованої з діабетом смертності та позитивний вплив на тривалість життя пацієнтів із діабетом 2-го типу — належать саме препарату Глюкофаж®. Важливо, що значуще поліпшення макросудинних результатів у пацієнтів, які отримували Глюкофаж®, зберігалося впродовж 5 років після завершення дослідження UKPDS.
Слід зауважити, що Глюкофаж® XR — оригінальний препарат, показаний не тільки для лікування діабету 2-го типу, а й для його профілактики.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 19.02.2023
Рецензовано/Revised 24.03.2023
Прийнято до друку/Accepted 10.04.2023

Список литературы

  1. Dementia. Fact sheet. World Health Organization. 2020. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia.
  2. Gustavsson A., Norton N., Fast T., Frölich L., Georges J., Holzapfel D. et al. Global estimates on the number of persons across the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimers Dement. 2023 Feb. 19(2). 658-670. doi: 10.1002/alz.12694. Epub 2022 Jun 2. PMID: 35652476.
  3. Toniolo S., Scarioni M., Di Lorenzo F., Hort J., Georges J., Tomic S., Nobili F., Frederiksen K.S.; Management Group of the EAN Dementia and Cognitive Disorders Scientific Panel. Dementia and COVID-19, a Bidirectional Liaison: Risk Factors, Biomarkers, and Optimal Health Care. J. Alzheimers Dis. 2021. 82(3). 883-898. doi: 10.3233/JAD-210335. PMID: 34092646.
  4. Biessels G.J., Despa F. Cognitive decline and dementia in dia–betes mellitus: mechanisms and clinical implications. Nat. Rev. Endocrinol. 2018. 14(10). 591-604. doi: 10.1038/s41574-018-0048-7.
  5. Xue M., Xu W., Ou Y.N., Cao X.P., Tan M.S., Tan L., Yu J.T. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. –Ageing Res. Rev. 2019 Nov. 55. 100944. doi: 10.1016/j.arr.2019.100944. Epub 2019 Aug 17. PMID: 31430566.
  6. Xiao X., Xiang S., Xu Q., Li J., Xiao J., Si Y. Comorbidity among inpatients with dementia: a preliminary cross-sectional study in West China. Aging Clin. Exp. Res. 2023 Mar. 35(3). 659-67. doi: 10.1007/s40520-023-02349-3. 
  7. Pashkovska N., Pankiv V., Grinko N., Pashkovska O. Diabetes mellitus and Alzheimer’s disease. International Journal of Endocrino–logy (Ukraine). 2019. 15(3). 188-195. https://doi.org/10.22141/2224-0721.15.3.2019.172103
  8. You Y., Liu Z., Chen Y., Xu Y., Qin J., Guo S., Huang J., Tao J. The prevalence of mild cognitive impairment in type 2 diabetes mellitus patients: a systematic review and meta-analysis. Acta Diabetol. 2021 Jun. 58(6). 671-685. doi: 10.1007/s00592-020-01648-9. Epub 2021 Jan 8. PMID: 33417039.
  9. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D. et al. on behalf of the American Diabetes Association. 13. Older Adults: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023 Jan 1. 46 (Suppl. 1). S216-S229. doi: 10.2337/dc23-S013. PMID: 36507638; PMCID: PMC9810468.
  10. Sundermann E.E., Thomas K.R., Bangen K.J., Weigand A.J., Eppig J.S., Edmonds E.C. et al. Prediabetes Is Associated With Brain Hypometabolism and Cognitive Decline in a Sex-Dependent Manner: A Longitudinal Study of Nondemented Older Adults. Front. Neurol. 2021 Feb 19. 12. 551975. doi: 10.3389/fneur.2021.551975. PMID: 33679574; PMCID: PMC7933503.
  11. Antal B., McMahon L.P., Sultan S.F., Lithen A., Wexler D.J., Dickerson B., Ratai E.M., Mujica-Parodi L.R. Type 2 diabetes mellitus accelerates brain aging and cognitive decline: Complementary findings from UK Biobank and meta-analyses. Elife. 2022 May 24. 11. e73138. doi: 10.7554/eLife.73138. PMID: 35608247; PMCID: PMC9132576.
  12. Gungabissoon U., Broadbent M., Perera G., Ashworth M., Galwey N., Stewart R. The Impact of Dementia on Diabetes Control: An Evaluation of HbA1c Trajectories and Care Outcomes in Linked Primary and Specialist Care Data. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2022 Sep. 23(9). 1555-63.e4. doi: 10.1016/j.jamda.2022.04.045.
  13. Barbiellini Amidei C., Fayosse A., Dumurgier J., Machado-Fragua M.D., Tabak A.G., van Sloten T. et al. Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia. JAMA. 2021 Apr 27. 325(16). 1640-1649. doi: 10.1001/jama.2021.4001. PMID: 33904867; PMCID: PMC8080220.
  14. Ehtewish H., Arredouani A., El-Agnaf O. Diagnostic, Prognostic, and Mechanistic Biomarkers of Diabetes Mellitus-Associated Cognitive Decline. Int. J. Mol. Sci. 2022 May 30. 23(11). 6144. doi: 10.3390/ijms23116144. 
  15. Hamzé R., Delangre E., Tolu S., Moreau M., Janel N., Bailbé D., Movassat J. Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease: Shared Molecular Mechanisms and Potential Common Therapeutic Targets. Int. J. Mol. Sci. 2022 Dec 4. 23(23). 15287. doi: 10.3390/ijms232315287. PMID: 36499613; PMCID: PMC9739879.
  16. Ortiz G.G., Huerta M., González-Usigli H.A., Torres-Sánchez E.D., Delgado-Lara D.L., Pacheco-Moisés F.P. et al. Cognitive disorder and dementia in type 2 diabetes mellitus. World J. Diabetes. 2022 Apr 15. 13(4). 319-337. doi: 10.4239/wjd.v13.i4.319. PMID: 35582669; PMCID: PMC9052006.
  17. Sędzikowska A., Szablewski L. Insulin and Insulin Resistance in Alzheimer’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2021 Sep 15. 22(18). 9987. doi: 10.3390/ijms22189987.
  18. Milstein J.L., Ferris H.A. The brain as an insulin-sensitive metabolic organ. Mol. Metab. 2021 Oct. 52. 101234. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101234.
  19. Sherwani S.I., Khan H.A., Ekhzaimy A., Masood A., Sakharkar M.K. Significance of HbA1c Test in Diagnosis and Prognosis of Diabetic Patients. Biomark. Insights. 2016. 11. 95-104.
  20. Crane P.K., Walker R., Larson E.B. Glucose levels and risk of dementia. N. Engl. J. Med. 2013 Nov 7. 369(19). 1863-4. doi: 10.1056/NEJMc1311765.
  21. Laws S.M., Gaskin S., Woodfield A., Srikanth V., Bruce D., Fraser P.E. et al. Insulin resistance is associated with reductions in specific cognitive domains and increases in CSF tau in cognitively normal adults. Sci. Rep. 2017 Aug 29. 7(1). 9766. doi: 10.1038/s41598-017-09577-4. PMID: 28852028; PMCID: PMC5575049.
  22. Guo M., Jia J., Zhang J., Zhou M., Wang A., Chen S., Zhao X. Association of β-cell function and cognitive impairment in patients with abnormal glucose metabolism. BMC Neurol. 2022 Jun 23. 22(1). 232. doi: 10.1186/s12883-022-02755-6. PMID: 35739484; PMCID: PMC9219116.
  23. Pashkovska N. Cognitive impairment in patients with type 2 diabetes mellitus: the role of hypoglycemic therapy. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2018. 14(1). 76-85. https://doi.org/10.22141/2224-0721.14.1.2018.127097 (in Ukrainian).
  24. Lee A.K., Rawlings A.M., Lee C.J., Gross A.L., Huang E.S., Sharrett A.R. et al. Severe hypoglycaemia, mild cognitive impairment, dementia and brain volumes in older adults with type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort study. Diabetologia. 2018 Sep. 61(9). 1956-1965. doi: 10.1007/s00125-018-4668-1. Epub 2018 Jun 30. PMID: 29961106; PMCID: PMC6152822.
  25. Feinkohl I., Aung P.P., Keller M., Robertson C.M., Morling J.R., McLachlan S. et al.; Edinburgh Type 2 Diabetes Study (ET2DS) Investigators. Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes Care. 2014 Feb. 37(2). 507-15. doi: 10.2337/dc13-1384. Epub 2013 Oct 8. PMID: 24103900.
  26. de Galan B.E., Zoungas S., Chalmers J., Anderson C., Dufouil C., Pillai A. et al.; ADVANCE Collaborative group. Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Di–sease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia. 2009 Nov. 52(11). 2328-2336. doi: 10.1007/s00125-009-1484-7. Epub 2009 Aug 18. PMID: 19688336.
  27. Bauduceau B., Doucet J., Le Floch J.P., Verny C.; SFD/SFGG Intergroup and the GERODIAB Group. Cardiovascular events and geriatric scale scores in elderly (70 years old and above) type 2 diabetic patients at inclusion in the GERODIAB cohort. Diabetes Care. 2014. 37(1). 304-11. doi: 10.2337/dc13-1540.
  28. Michailidis M., Moraitou D., Tata D.A., Kalinderi K., Papamitsou T., Papaliagkas V. Alzheimer’s Disease as Type 3 Diabetes: Common Pathophysiological Mechanisms between Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes. Int. J. Mol. Sci. 2022 Feb 28. 23(5). 2687. doi: 10.3390/ijms23052687.
  29. Kellar D., Craft S. Brain insulin resistance in Alzheimer’s disease and related disorders: mechanisms and therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2020. 19(9). 758-66. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30231-3.
  30. Pillai J.A., Bena J., Bekris L., Kodur N., Kasumov T., Leve–renz J.B., Kashyap S.R.; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Metabolic syndrome biomarkers relate to rate of cognitive decline in MCI and dementia stages of Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 2023 Mar 16. 15(1). 54. doi: 10.1186/s13195-023-01203-y. PMID: 36927447; PMCID: PMC10018847.
  31. Silhan D., Pashkovska O., Bartos A.; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Hippocampo-Horn Percentage and Parietal Atrophy Score for Easy Visual Assessment of Brain Atrophy on Magne–tic Resonance Imaging in Early- and Late-Onset Alzheimer’s Disease. J. Alzheimers Dis. 2021. 84(3). 1259-66. doi: 10.3233/JAD-210372.
  32. Pashkovska N., Pankiv V., Pashkovska O. Obesity and Alzheimer’s disease. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2020. 16(1). 3-9. https://doi.org/10.22141/2224-0721.16.1.2020.199121.
  33. Slomski A. Obesity Is Now the Top Modifiable Dementia Risk Factor in the US. JAMA. 2022 Jul 5. 328(1). 10. 
  34. Wu K., Liu H., Zheng J., Zou L., Gu S., Zhou R. et al. Diabetes Treatment Is Associated With Better Cognitive Function: The Age Disparity. Front. Aging Neurosci. 2022 Jan 6. 13. 753129. doi: 10.3389/fnagi.2021.753129. PMID: 35069170; PMCID: PMC8770273.
  35. Launer L.J., Miller M.E., Williamson J.D., Lazar R.M., Gerstein H.C., Murray A.M. et al.; ACCORD MIND investigators. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. 2011 Nov. 10(11). 969-77. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70188-0. Epub 2011 Sep 28. PMID: 21958949; PMCID: PMC3333485.
  36. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D. et al. on behalf of the American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes — 2023. Diabetes Care. 2023 Jan 1. 46 (Suppl. 1). S140-S157. doi: 10.2337/dc23-S009. PMID: 36507650; PMCID: PMC9810476.
  37. Griffin S.J., Leaver J.K., Irving G.J. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2017 Sep. 60(9). 1620-29. doi: 10.1007/s00125-017-4337-9.
  38. Wang Y.W., He S.J., Feng X., Cheng J., Luo Y.T., Tian L., Huang Q. Metformin: a review of its potential indications. Drug Des. Devel. Ther. 2017 Aug 22. 11. 2421-2429. doi: 10.2147/DDDT.S141675. PMID: 28860713; PMCID: PMC5574599.
  39. Naseri A., Sanaie S., Hamzehzadeh S., Seyedi-Sahebari S., Hosseini M.S., Gholipour-Khalili E. et al. Metformin: new applications for an old drug. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2022 Dec 7. 34(2). 151-160. doi: 10.1515/jbcpp-2022-0252. PMID: 36474458.
  40. Mohammed I., Hollenberg M.D., Ding H., Triggle C.R. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021 Aug 5. 12. 718942. doi: 10.3389/fendo.2021.718942.
  41. Chow E., Yang A., Chung C.H.L., Chan J.C.N. A Clinical Perspective of the Multifaceted Mechanism of Metformin in Diabetes, Infections, Cognitive Dysfunction, and Cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Apr 2. 15(4). 442. doi: 10.3390/ph15040442.
  42. Madhu L.N., Kodali M., Shetty A.K. Promise of metformin for preventing age-related cognitive dysfunction. Neural. Regen. Res. 2022 Mar. 17(3). 503-7. doi: 10.4103/1673-5374.320971. 
  43. Li N., Zhou T., Fei E. Actions of Metformin in the Brain: A New Perspective of Metformin Treatments in Related Neurological Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2022 Jul 27. 23(15). 8281. doi: 10.3390/ijms23158281. 
  44. Hu Y., Zhou Y., Yang Y., Tang H., Si Y., Chen Z., Shi Y., Fang H. Metformin Protects Against Diabetes-Induced Cognitive Dysfunction by Inhibiting Mitochondrial Fission Protein DRP1. Front. Pharmacol. 2022 Mar 22. 13. 832707. doi: 10.3389/fphar.2022.832707. PMID: 35392573; PMCID: PMC8981993.
  45. Hettich M.M., Matthes F., Ryan D.P., Griesche N., Schrö–der S., Dorn S., Krauβ S., Ehninger D. The anti-diabetic drug metformin reduces BACE1 protein level by interfering with the MID1 complex. PLoS One. 2014 Jul 15. 9(7). e102420. doi: 10.1371/journal.pone.0102420. Erratum in: PLoS One. 2014. 9(8). e107080. PMID: 25025689; PMCID: PMC4099345.
  46. Markowicz-Piasecka M., Sikora J., Mateusiak Ł., Mikiciuk-–Olasik E., Huttunen K.M. Metformin and Its Sulfenamide Prodrugs Inhibit Human Cholinesterase Activity. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017. 2017. 7303096. doi: 10.1155/2017/7303096.
  47. Bibi F., Ullah I., Kim M.O., Naseer M.I. Metformin attenuate PTZ-induced apoptotic neurodegeneration in human cortical neuronal cells. Pak. J. Med. Sci. 2017 May-Jun. 33(3). 581-5. doi: 10.12669/pjms.333.11996.
  48. Zhang J.H., Zhang X.Y., Sun Y.Q., Lv R.H., Chen M., Li M. Metformin use is associated with a reduced risk of cognitive impairment in adults with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Front. Neurosci. 2022 Aug 25. 16. 984559. doi: 10.3389/fnins.2022.984559.
  49. Ng T.P., Feng L., Yap K.B., Lee T.S., Tan C.H., Winblad B. Long-term metformin usage and cognitive function among older adults with diabetes. J. Alzheimers Dis. 2014. 41. 61-8. 10.3233/JAD-131901.
  50. Guo M., Mi J., Jiang Q.M., Xu J.M., Tang Y.Y., Tian G., Wang B. Metformin may produce antidepressant effects through improvement of cognitive function among depressed patients with diabetes mellitus. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014 Sep. 41(9). 650-6. doi: 10.1111/1440-1681.12265. PMID: 24862430.
  51. Samaras K., Makkar S., Crawford J.D., Kochan N.A., Wen W., Draper B. et al. Metformin Use Is Associated With Slowed Cognitive Decline and Reduced Incident Dementia in Older Adults With Type 2 Diabetes: The Sydney Memory and Ageing Study. Diabetes Care. 2020 Nov. 43(11). 2691-2701. doi: 10.2337/dc20-0892. Epub 2020 Sep 23. PMID: 32967921.
  52. Cheng C., Lin C.H., Tsai Y.W., Tsai C.J., Chou P.H., Lan T.H. Type 2 Diabetes and Antidiabetic Medications in Relation to Dementia Diagnosis. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014. 69. 1299-305. doi:10.1093/gerona/glu073.
  53. Koenig A.M., Mechanic-Hamilton D., Xie S.X., Combs M.F., Cappola A.R., Xie L. et al. Effects of the Insulin Sensitizer Metformin in Alzheimer Disease: Pilot Data From a Randomized Placebo-controlled Crossover Study. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2017 Apr-Jun. 31(2). 107-113. doi: 10.1097/WAD.0000000000000202. 
  54. Luchsinger J.A., Perez T., Chang H., Mehta P., Steffener J., Pradabhan G. et al. Metformin in Amnestic Mild Cognitive Impairment: Results of a Pilot Randomized Placebo Controlled Clinical Trial. J. Alzheimers Dis. 2016. 51(2). 501-14. doi: 10.3233/JAD-150493. PMID: 26890736; PMCID: PMC5079271.
  55. Kuan Y.C., Huang K.W., Lin C.L., Hu C.J., Kao C.H. Effects of metformin exposure on neurodegenerative diseases in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2017 Oct 3. 79 (Pt B). 77-83. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.06.002.
  56. Zhou J.B., Tang X., Han M., Yang J., Simó R. Impact of antidiabetic agents on dementia risk: A Bayesian network meta-analysis. Metabolism. 2020 Aug. 109. 154265. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154265. Epub 2020 May 22. PMID: 32446679.
  57. Ji S., Zhao X., Zhu R., Dong Y., Huang L., Zhang T. Metformin and the risk of dementia based on an analysis of 396,332 participants. Ther. Adv. Chronic Dis. 2022 Jul 9. 13. 20406223221109454. doi: 10.1177/20406223221109454. 
  58. Charpignon M.L., Vakulenko-Lagun B., Zheng B., Magdamo C., Su B., Evans K. et al. Causal inference in medical records and complementary systems pharmacology for metformin drug repurposing towards dementia. Nat. Commun. 2022 Dec 10. 13(1). 7652. doi: 10.1038/s41467-022-35157-w. PMID: 36496454; PMCID: PMC9741618.
  59. Rizzo M.R., Di Meo I., Polito R., Auriemma M.C., Gambardella A., di Mauro G., Capuano A., Paolisso G. Cognitive impairment and type 2 diabetes mellitus: Focus of SGLT2 inhibitors treatment. Pharmacol. Res. 2022 Feb. 176. 106062. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106062. Epub 2022 Jan 10. PMID: 35017046.
  60. Luan S., Cheng W., Wang C., Gong J., Zhou J. Impact of glucagon-like peptide 1 analogs on cognitive function among patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022 Oct 28. 13. 1047883. doi: 10.3389/fendo.2022.1047883. PMID: 36387915; PMCID: PMC9650490.

Вернуться к номеру