Журнал «Внутренняя медицина» 1(1) 2007

Відомо, що кожного року більше ніж у 10 млн людей на планеті діагностують злоякісні новоутворення різної локалізації, з них 6 млн людей щороку гинуть , що становить 12 % від загальної смертності у світі [1].

Вірогідність розвитку злоякісних новоутворень різко збільшується з віком: у віковій групі до 39 років захворюють 1 з 58 чоловіків і 1 з 52 жінок, у віці 40–59 років  — 1 із 13 чоловіків і 1 з 11 жінок, у віці 60–79 років — 1 із 3 чоловіків і 1 з 4 жінок. Приблизно 76 % випадків злоякісних новоутворень виявляють після 55 років [8].

Сучасні методи діагностики й лікування онкологічних захворювань дають змогу вчасно виявити та призначити адекватне специфічне лікування більшості таких пацієнтів. На жаль, до онкологічних стаціонарів надходять до 2/3 хворих із поширеним пухлинним процесом. Це пов'язано з двома основними причинами. Одна з них полягає в тому, що пацієнт часто звертається до лікаря лише тоді, коли хвороба вже перебуває в термінальній стадії. Інша причина полягає, на жаль, у слабкій онкологічній настороженості й недостатній обізнаності широкого кола лікарів щодо ранніх симптомів раку. Тому з числа тих осіб, які вчасно звернулися по лікарську допомогу, до онколога направляється лише незначний відсоток [1, 3, 15].

При цьому нерідко ознаки злоякісного новоутворення, у тому числі й на ранніх стадіях, перебігають під маскою доброякісних уражень, що одержали назву паранеопластичних захворювань, чи синдромів [2, 4, 6].

Паранеопластичний синдром — це клінічні прояви пухлини, що спостерігаються на відстані від первинного вогнища і виникають у результаті біохімічних, гормональних або імунологічних порушень, індукованих пухлиною, а не внаслідок її прямої дії на тканини та внутрішні органи (метастазування, проростання).

Термін «паранеопластичний синдром» охоплює велику групу захворювань, різних як за клінічними проявами, так і за патогенетичними механізмами, але обов'язковою умовою для їх виникнення є існування пухлини. У деяких випадках паранеопластичний синдром виникає до появи перших клінічних ознак первинної пухлини [4, 9].

Термін «паранеопластичний синдром» не є завжди точним, оскільки дослівно в перекладі означає «синдром, супутній пухлині» (para — біля, neoplasma — пухлина), тоді як цей синдром не тільки супутній пухлині, а й безпосередньо нею зумовлений. Паранеоплазма, за своєю суттю, являє собою клінічний прояв спричинених пухлинним процесом патологічних змін гомеостазу, за якого сталість внутрішнього середовища організму порушується через виснаження функціональних ресурсів компенсаторних механізмів.

В останні роки виявляється значне збільшення частоти злоякісних новоутворень при системних ревматичних хворобах, а також розвитку автоімунних, імунокомплексних і ревматичних синдромів. Зв'язок між неопластичним процесом і ревматичною патологією підтверджений у популярних дослідженнях і під час вивчення окремих нозологічних форм.

З клінічної точки зору, особливої уваги заслуговує розвиток у хворих зі злоякісними новоутвореннями ревматичних проявів у межах паранеопластичного синдрому, частота якого сягає 15 % у дебюті захворювання, а в розгорнутій стадії — до 50–70 %. У 14 % хворих на лейкози дітей відзначається розвиток артриту великих суглобів. Найчастіше виявляються ендокринні порушення у зв'язку з ектопічною продукцією пухлиною гормонів, вони становлять третину від усіх паранеопластичних синдромів, що включають зміни з боку сполучної тканини, системи крові, а також нервово-м'язової системи.

Етіопатогенез. Етіологічними чинниками неопластичної артропатії є карцинома (насамперед бронхіальна, гастроінтестинальна, печінкова, рак грудної залози та яєчників), лімфоми, лейкемії, мієлодиспластичні та мієлопроліферативні захворювання, моноклональна гамапатія, ангіоімунобластна лімфаденопатія тощо [10–12].

Взаємозв'язок ревматичних і онкологічних хвороб є складним. Так, інфекційними тригерами для обох видів патології людини є НСV і HBV, герпесвіруси (зокрема, вірус Епштайна — Барра, цитомегаловірус), ретровіруси, парвовірус В 19, ендогенні провіруси тощо.

Механізми розвитку паранеопластичних ревматичних синдромів до кінця не з'ясовані. Розглядаються декілька варіантів патогенезу паранеопластичних артропатій [4, 5].

1. Теорія «губки»: базується на припущенні викиду вмісту пухлинної клітини до її загибелі, однак вона не пояснює причин ектопічного синтезу біологічно активних молекул.

2. Згідно з теорією блокованої диференціації, відбувається припинення диференціювання клітини на одному з етапів, а також її активація й синтез гормонів або гормоноподібних субстанцій, що виконують роль медіаторів паранеопластичного синдрому.

3. Теорія «забороненого контакту»: тканинні продукти, які в нормі не взаємодіють з імунними клітинами, у результаті неповноцінності судинного апарату й базальних мембран пухлинних тканин надходять до мікроциркуляторного русла, що призводить до імунного конфлікту з розвитком аутоімунного процесу.

4. Припущення участі Т-лімфотропних вірусів людини І типу, а також вірусу Епштайна — Барра у регуляції клітинної проліферації й апоптозу.

5. Феномен молекулярної мімікрії між антигенами вірусів і епітопами клітин.

6. Утворення неоантигенів й антиідіотипів.

7. Активація онкогенів, протоонкогенів, інгібіція генів супресії.

8. Інактивація гена р53, що контролює апоптоз.

9. Дисбаланс цитокінів із активацією прозапальних.

10. Безпосередня пошкоджувальна дія вірусів.

Визначені ефекти хімічних чинників у розвитку онкопатології (мутагенний, промоторний, стимуляторний) та ревмопатології (токсичний, ад'ювантний, мутагенний). Особлива роль хімічних чинників визнана в розвитку системної склеродермії (ССД), склеродермоподібних станів та поліміозиту (ПМ). В онкологічній практиці описано розвиток постхіміотерапевтичного ревматизму , що полягає в появі клінічних проявів ССД, системного червоного вовчаку (СЧВ), суглобового синдрому через 2–15 міс. після курсу хіміотерапії. Тригерними агентами також є хлорвініл та сполуки кремнію (у разі розвитку ССД, склеродермоподібних станів або ад'ювантної хвороби після пластичних оперативних втручань), різні олії (спричиняють токсичний масляний або іспанський синдром), органічні розчинники, епоксидні смоли, лікарські засоби, харчові домішки та компоненти (блеоміцин, серотонін, ерготамін, L-триптофан).

Роль екологічних чинників підкреслює виникнення нового терміну ЕАRDs — environmentally-associated rheumatic disorders [4].

Спільними для онкологічної та ревматичної патології є такі імунопатологічні чинники , як онкопротеїни (р185,1-myc, с-myc), туморсупресивні гени (р53), онконевральні гени та гени проліферації. Встановлена асоціація пухлинних процесів із МАGЕ, ВАGЕ і т.д., ревматичних захворювань — із RNP [4].

Крім того, що онкологічні та ревматичні захворювання мають схожі чи однакові тригерні агенти, вони часто є подібними за морфогенезом і характеризуються ембріональним типом реакції тканин, порушенням регуляторних механізмів (автономний чи напівавтономний ріст і функціонування клітин), дисбалансом ендогенних медіаторів (цитокінів, чинників росту), частим виникненням лімфопроліферативних захворювань та моноклональної гамапатії.

Клінічні прояви. Ревматичні синдроми можуть розвиватися на тлі різних пухлинних процесів, а новоутворення виникають у людей, які страждають від дифузних захворювань сполучної тканини, що суттєво ускладнює ранню діагностику паранеопластичних синдромів [3].

Виділяють такі основні форми паранеопластичного ураження кісток і суглобів:

1) ревматоїдоподібна артропатія;

2) гіпертрофічна остеоартропатія;

3) ізольоване потовщення нігтьових фаланг у вигляді барабанних паличок;

4) псевдосклеродермічний паранеопластичний синдром;

5) пухлинний дерматоміозит;

6) стеатонекротичний поліартрит;

7) гіперкальціємічна артропатія;

8) шкірні паранеопластичні синдроми;

9) інші паранеопластичні артропатії.

Псевдоревматоїдний поліартрит як паранеопластичний синдром спостерігають у 10–15 % хворих із клінічною картиною ревматоїдного артриту (РА). Розвиток суглобового синдрому може передувати першим клінічним проявам раку на декілька місяців і навіть років. У такому разі найчастіше неопластичним процесом уражаються легені, перикард, травна й кровотворна системи. За умови вісцеральної локалізації раку паранеопластичні ревматичні прояви починаються головним чином з великих (проксимальних) суглобів із подальшим поширенням на дрібні (дистальні) суглоби. Типовим є значне переважання інтенсивності больового синдрому над іншими проявами суглобового синдрому [3, 4, 14].

У клінічній картині переважає асиметричне ураження 1–3 суглобів, що супроводжується незначною запальною реакцією та стійким до анальгетичних і протизапальних препаратів больовим синдромом; відзначають ущільнення періартикулярних тканин, однак кісткові деформації й рентгенологічні зміни суглобів частіше відсутні. Кожний випадок прояву РА з атиповим перебігом, особливо в осіб старших вікових груп, потрібно ретельно аналізувати з метою виключення розвитку злоякісного новоутворення. Зворотний розвиток суглобового неопластичного синдрому настає у разі ефективного протипухлинного лікування.

Спираючись на літературні дані й власні спостереження, можна виділити наступні критерії, на яких грунтується діагностика псевдоревматоїдного артриту паранеопластичного генезу:

1) атиповий перебіг РА, особливо в осіб старших вікових груп;

2) асиметричний моноолігоартрит або поліартрит;

3) невиражена запальна реакція суглобів;

4) відсутність деформацій суглобів;

5) ущільнення періартикулярних тканин;

6) хронічні захворювання легень (частіше бронхолегеневий рак);

7) відсутність патологічних змін на рентгенограмі суглобів;

8) стійкість до протизапальної терапії;

9) переважання мононуклеарів у синовіальній рідині;

10) ефективність протипухлинного лікування, що супроводжується позитивною динамікою суглобового синдрому.

Пухлина верхівки легені (пухлина Пенкоста) на ранніх стадіях інфільтрує анатомічні структури грудної стінки, поширюється вгору на плечове нервове сплетення й симпатичний стовбур (частіше через купол плеври), що супроводжується рефлекторним болем у плечі на боці ураження. Біль має ниючий, стійкий характер, особливо посилюється вночі.

У подальшому значно обмежується обсяг активних і пасивних рухів у плечовому суглобі, особливо відведення, що нагадує клінічну картину плечолопаткового періартриту. Анатомічною основою цього вторинного процесу є фіброзування капсули плечового суглоба.

Анкілозивний спондилоартрит як паранеопластичний синдром може виникати в осіб похилого віку незалежно від статі, тоді як хвороба Бехтерева зустрічається переважно в чоловіків молодого віку. Ця форма паранеопластичної артропатії характеризується частіше асиметричним ураженням кульшових суглобів. Ризомелічний псевдополіартрит може бути проявом карциноми стравоходу або хвороби Ходжкина.

Гіпертрофічна остеоартропатія (синдром Марі — Бамбергера) — множинний остеофікуючий періостоз із переважною локалізацією в дистальних фалангах кистей, виникає при багатьох захворюваннях, але найчастіше спостерігається у хворих на рак легень, неспецифічні хронічні захворювання легень із серцевою недостатністю, рідше — у хворих на біліарний цироз печінки, неспецифічний виразковий коліт із синдромом порушеного всмоктування.

У 1889 р. Бамбергер уперше описав кісткові зміни у хворих на хронічні легеневі захворювання, а через рік Марі визначив виділений Бамбергером симптомокомплекс як «пневмонічні гіпертрофічні остеоартропатії» і відмежував його від подібної ідіопатичної форми, відомої як «пахідермоперіостоз».

Розвиток остеоартропатій є однією з важливих і ранніх ознак злоякісних новоутворень легень і може за місяці й навіть рік передувати клінічним проявам ракового процесу в легенях.

Синдром Марі — Бамбергера розвивається в 9 з 10 випадків у чоловіків віком 40–60 років і є проявом вісцеральної неоплазми, що клінічно не проявляється й локалізована в 90 % випадків інтраторакально. Однак частота гіпертрофічної остеоартропатії у хворих на бронхогенний рак легень становить близько 10 %.

Розвиток специфічних змін пальців і гіперпластичного процесу окістя, очевидно, обумовлений токсичним впливом гуморального пухлинного чинника й порушеннями з боку вегетативної нервової системи. Існує думка, що гіпертрофічна остеоартропатія як один із видів дифузних захворювань сполучної тканини обумовлена аутоімунним процесом.

Патоморфологічним субстратом формування деформації пальців у вигляді барабанних паличок є набряк м'яких тканин, звуження кровоносних судин, проліферація фібробластів з розростанням колагенових волокон. Кісткова структура нігтьових фаланг змінюється лише в дуже тяжких випадках, коли вони стоншуються й навіть повністю розсмоктуються. Окістя уражається переважно в кінцевих відділах довгих трубчастих кісток, а також п'ясткових, плеснових кісток, основних і середніх фаланг.

Періостальні нашарування оточують кістку з усіх боків, мають гладеньку або дещо шершаву поверхню й досить швидко осифікуються. Унаслідок періостального остеогенезу розвивається остеопороз, асоційований з неоостеогенезом. У разі тривалого перебігу патологічного процесу періостальні нашарування зливаються з діафізом кістки в єдину кісткову масу. Під час дослідження синовіальної оболонки визначають підгострий або хронічний неспецифічний синовіт. У подальшому розвивається сполучнотканинна гіперплазія суглобової капсули з ознаками неспецифічної дегенерації суглобового хряща, а в порожнині суглоба накопичується прозора рідина жовтого кольору.

Клінічна картина гіпертрофічної остеоартропатії характеризується різким болем у кістках кінцівок, особливо верхніх. Біль може бути самостійним або виникати іноді навіть у разі легкого натискання на уражену кістку; він не зникає в стані спокою і під час лікування нестероїдними протизапальними засобами.

Іноді біль виникає за відсутності об'єктивних ознак запального процесу в суглобах, в інших випадках періартикулярні тканини запалені, шкіра над ураженим суглобом потовщена, спостерігають набряки й навіть помірний суглобовий випіт. Частіше до патологічного процесу залучаються симетричні дистальні суглоби кінцівок. Пальці рук набувають форми барабанних паличок, нігті мають вигляд годинникових скелець (рис. 1). Дрібні суглоби кінцівок набряклі, рухи в них обмежені та спричиняють біль.

Спостерігають виражені нейровегетативні зміни: локальну гіперемію шкіри, підвищену на цих ділянках температурну реакцію й посилене потовиділення. Іноді відзначають патологічну гіперпігментацію.

Під час рентгенологічного дослідження виявляють субперіостальну проліферацію фаланг п'ясткових і плеснових кісток. На рівні довгих кісток (променевої, ліктьової, великої та малої гомілкових) цей періостоз детермінує утворення подвійного діафізарного кортикального шару шляхом субперіостальної кісткової проліферації. Часто виявляють генералізований остеофітоз, інколи — остеопороз.

Прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) виявляють, як правило, у хворих на бронхогенний рак легень. Будь-яких специфічних лабораторних тестів захворювання немає.

Синовіальна рідина в разі гіпертрофічної остеоартропатії, як правило, прозора, нормальної в'язкості, містить не більше ніж 1000 клітин в 1 мл, серед яких переважають мононуклеари. Ревматоїдний фактор ні в ній, ні в сироватці крові не визначається.

Диференціальну діагностику при гіпертрофічній остеоартропатії на тлі паранеопластичного синдрому проводять із акромегалією, пахідермоперіостозом, тиреоїдною акропатією, а також із подібним симптомокомплексом, що спостерігаються при легеневих захворюваннях непухлинного походження.

Гіпертрофічна остеоартропатія в разі злоякісних пухлин легень розвивається відносно швидко з різко вираженим больовим синдромом, тоді як у пацієнтів з хронічними захворюваннями легень синдром розвивається повільно, а виражені артритичні явища зустрічаються рідко. За умови доброякісних захворювань легень рентгенологічні зміни кісток за наявності симптому барабанних паличок і чітко вираженої остеоартропатії непереконливі або зовсім відсутні, тоді як у хворих на рак легень вони виникають досить швидко, а зміна нігтьових фаланг часто є першим клінічним проявом. Однак деякі спостереження свідчать про те, що остеоартропатії можуть перебігати без симптому барабанних паличок. Існує думка, що одночасне утворення «барабанних паличок» і поява остеоартропатичних змін свідчить про розвиток бронхопульмонального раку, тоді як ізольовані зміни лише нігтьових пластинок дають можливість запідозрити хронічний нагнійний процес у легенях.

Необхідно пам'ятати про природжене походження синдрому барабанних паличок. У такому разі дефігурація кінцевих фаланг починається в ранньому дитинстві й не супроводжується болючістю.

Гіпертрофічну остеоартропатію потрібно диференціювати з пахідермогіперперіостозом — захворюванням спадкового характеру, розвиток якого пов'язаний із підвищеним утворенням 17-кетостероїдів, особливо кортизону, і зменшенням продукції альдостерону й алотетраандрокортизолу. Характерною патоморфологічною особливістю цього захворювання є проліферація окістя, поверхня якого стає нерівною. Пахідермогіперперіостоз зустрічається головним чином у людей молодого віку (15–30 років), переважно в чоловіків, і характеризується поступовим початком і повільним прогресуванням. Хворі скаржаться на загальне нездужання, зниження працездатності; поступово в них відбувається потовщення дистальних відділів кінцівок за умови збереження нормальної локальної температури тіла, ущільнення шкіри, збільшення кількості шкірних складок на обличчі (виникають глибокі зморшки, особливо на лобі й щоках, що іноді нагадує обличчя хворого на проказу). У пізній стадії до патологічного процесу залучається хребет, виникає анкілоз кульшових суглобів, згодом хребта, що не властиво гіпертрофічній остеоартропатії.

Тиреоїдна акропатія хоч і супроводжується певними змінами кінцівок, що можуть нагадувати гіпертрофічну остеоартропатію, однак пізно виявляється у хворих на тиреотоксикоз і обов'язково поєднується з екзофтальмом.

Гіпертрофічна остеоартропатія потребує також відмежування від акромегалії, для якої характерне одночасне збільшення розмірів кистей і стоп.

Деформація нігтьових фаланг за типом барабанних паличок може формуватися як симптом акропатії у хворих з порушенням функції щитоподібної залози, акромегалією, поєднуючись у таких випадках з ураженням кісток (періоститами).

Однак періостити можуть зустрічатися за наявності багатьох захворювань: псевдоартриту, хвороби Рейтера, васкуліту, ниркової остеодистрофії та інших, що потрібно враховувати під час проведення диференціальної діагностики.

Псевдосклеродермічний симптомокомплекс відносно рідко зустрічається у хворих на злоякісні новоутворення, що часто зумовлює гіпердіагностику ССД. Тоді як діагностичні помилки нерідко призводять до трагічного фіналу, тому що під склеродермоподібною маскою може перебігати рак легень, яєчників, матки, грудної залози, лімфосаркома, невринома й мієломна хвороба [4, 13].

Клінічна картина характеризується переважним ураженням періартикулярних тканин, фіброзитами, iндуративними змінами з розвитком контрактур, що нерідко призводить до помилкового встановлення діагнозу ССД. Синдром Рейно, як і вісцеральні прояви склеродермічного процесу, відсутній, але до останніх іноді відносять прояви пухлинного процесу. Індуративні зміни в ділянці передпліч і гомілок нагадують клінічні прояви еозинофільного фасціиїту, але без патоморфологічної картини.

Загальний симптомокомплекс включає прогресувальне нездужання, зниження маси тіла й формування дещо маскоподібного обличчя, поліартралгії та міалгії, інтенсивність яких не зменшуються після вживання нестероїдних протизапальних засобів, а також нейродистрофічні зміни.

Однак атиповий перебіг основних проявів ССД, частіше периферійних, або відсутність характерних вісцеральних ознак захворювання дають підстави запідозрити псевдосклеродермічний синдром.

Склеродермоподібні зміни пальців рук — пальмарний фасціїт, контрактури пальців та деформація кистей у вигляді артропатії Жака часто відзначають у хворих на рак яєчників (рис. 2).

При синдромі Шегрена в разі наявності моноклональної гамапатії, особливо моноклональних антитіл 17–109, виникає підозра на паранеопластичний синдром. Є опис розвитку синдрому Шегрена на тлі раку шийки матки, бронхолегеневої карциноми, вівсяноклітинного раку легень. Відомо, що перебіг синдрому Шегрена часто призводить до розвитку лімфоми, однак можлива також поява синдрому Шегрена в дебюті лімфоми. Цікавим є також можливе поєднання синдрому Шегрена з біліарним цирозом печінки й попереднім мієлітом у хворих на злоякісну лімфому [5].

Дерматоміозит як паранеопластичний синдром характеризується дифузним запальним ураженням поперечносмугастих м'язів, шкіри та суглобів і становить 15–20 % усіх випадків дерматоміозитів, а в пізніх стадіях перебігу захворювання його поєднання зі злоякісними новоутвореннями сягає 50 % [5, 7].

Суть синдрому полягає в порушенні під впливом пухлинних антигенів регуляції імунної відповіді. Це виражається в дисбалансі В- і Т-лімфоцитів, продукції антитіл до поперечносмугастих м'язів і шкіри з подальшою сенсибілізацією до них Т-лімфоцитів, що призводить до розвитку автоімунної агресії. Однак не виключається як безпосередній токсичний вплив на м'язи пухлинних субстанцій, так і «споживання» пухлинною тканиною компонентів, необхідних для нормального функціонування і збереження структурної цілісності м'язової тканини, а також схильність до обох захворювань одночасно. У такому разі переважно уражаються м'язи проксимальних відділів кінцівок; у процесі прогресування захворювання м'язова тканина атрофується й заміщається фіброзною. Аналогічні процеси спостерігаються й у міокарді. У паренхіматозних органах розвиваються дистрофічні зміни з залученням до патологічного процесу внутрішніх органів, шкіри, а також судин, що кровопостачають м'язи [4, 9].

Пухлинний (вторинний) дерматоміозит найчастіше виникає у хворих на рак легень, кишечника, сечівника, яєчників, а також у разі гемобластозу. Розвиток дерматоміозиту в осіб віком понад 40 років із високим рівнем креатинінфосфокінази майже завжди вказує на пухлинне його походження. На відміну від первинного, вторинний дерматоміозит частіше зустрічається в чоловіків.

Пухлинний дерматоміозит може перебігати гостро й підгостро з ураженням шкіри, м'язів, а також із різноманітними ревматологічними ознаками (поліартралгії, поліартрит тощо), тобто практично не відрізняється від ідіопатичних варіантів, тому лікар повинен дотримуватися такого правила: спочатку виключити злоякісне новоутворення в кожного хворого з клінічними проявами дерматоміозиту. Паранеопластичний дерматоміозит може передувати росту пухлини, розвиватися на її тлі або виникати одночасно. Необхідно пам'ятати, що погіршення перебігу дерматоміозиту може свідчити про метастазування після радикального видалення пухлини або бути реакцією на рентгенотерапію. Дуже рідко за умови вираженої пухлинної інтоксикації прояви дерматоміозиту, навпаки, послаблюються, що пов'язано зі значним пригніченням імунної реактивності [3].

Патологічні зміни неухильно прогресують, незважаючи на лікування, і хворі гинуть частіше внаслідок порушення функції дихальних і глоткових м'язів, а не від прямої дії самої пухлини [12].

Усіх хворих віком понад 40 років, які страждають від дерматоміозиту, слід ретельно обстежувати з метою виключення первинного пухлинного захворювання. Усі вони повинні перебувати під наглядом онколога та гінеколога: протягом перших 2 років огляд слід проводити кожні 6 місяців, у подальшому — один раз на рік [4].

Прогноз пухлинної форми дерматоміозиту несприятливий, особливо у хворих старших вікових груп, і залежить від своєчасної діагностики основного захворювання та радикальності проведеного лікування. Смерть після розвитку паранеопластичного дерматоміозиту настає досить швидко, успішне ж видалення пухлини сприяє повному регресу клінічних проявів дерматоміозиту іноді протягом кількох днів, тоді як рецидив чи метастазування відновлюють його симптоми [3, 4].

Стеатонекротичний поліартрит спостерігають, як правило, за наявності уражень підшлункової залози і вважають паранеопластичним проявом раку цього органа. Суглобові явища мають псевдоподагричний характер, характеризуються значно вираженими моно- або поліартритами в поєднанні з негнійними підшкірними вузликами, що з'являються під час рецидивних нападів гарячки.

Дані гістологічного дослідження свідчать про зменшення кількості жирових клітин гіподерми, а пункція вузлика дає можливість одержати стерильну олійну рідину. Вважають, що шкірні цитостеатонекротичні ураження обумовлені підвищенням вмісту в крові панкреатичної ліпази; рівень амілази залишається в межах норми.

Під час рентгенологічного дослідження кісток і суглобів виявляють розташовані поряд мікрокісти, що є наслідком некрозів кістковомозкового жиру і подібні до кісткових інфарктів.

На відміну від синдрому Вебера — Крістіана, що зустрічається переважно в молодих жінок, стеатонекротичний поліартрит частіше діагностують у чоловіків похилого віку.

Гіперкальціємічна артропатія як паранеопластичний синдром виникає як за умови локалізації неоплазми у кістках, так і в разі розвитку пухлинного процесу у внутрішніх органах (легені, нирки, печінка, підшлункова залоза, грудна залоза, яєчники, матка).

Патогенез паранеопластичної гіперкальціємії пов'язаний зі своєрідною біохімічною анаплазією пухлинних клітин, що можуть набувати паратиреотропної активності й впливати на обмін кальцію. За такої умови в крові відзначають підвищення його рівня на 0,02–0,04 г/л порівняно з нормою на тлі зниження вмісту калію й фосфору в крові.

Крім того, гіперкальціємія може бути обумовлена анорексією, нудотою, блюванням, вираженою спрагою, поліурією, астенією.

Основними клінічними проявами гіперкальціємії є м'язовий біль і загальна слабкість, осалгія, поліурія, анорексія, швидка втомлюваність, сонливість, порушення серцевого ритму. Приблизно в 20 % випадків гіперкальціємія протікає безсимптомно. У тяжких випадках вона може призводити до розвитку ниркової недостатності, обумовленої токсичним ураженням ниркових канальців з порушенням концентраційної здатності нирок і подальшим ураженням ниркових клубочків. Встановлення гіперкальціємії в цієї категорії хворих потребує проведення всебічного обстеження з метою виявлення вісцеральної неоплазми.

Гіперкальціємію частіше спостерігають у хворих на рак грудної залози, рідше — на рак легень і нирок, і ще рідше — у разі злоякісного новоутворення іншої локалізації.

Під час лікування хворих на паранеопластичну гіперкальціємію вводять великі об'єми рідини, призначають натрію цитрат або сульфат, кортикостероїдні гормони (ГК), комплемент, тиреокальцитонін. Призначення серцевих глікозидів протипоказане, тому що на тлі гіперкальціємії вони можуть призвести до зупинки серця.

Значною в структурі паранеопластичних ревматичних синдромів є частка системних васкулітів. Зазвичай це гіперсенситивний васкуліт, можливі також некротичні форми васкуліту. Відзначається асоціація васкулітів з багатьма видами пухлин (у т.ч. системи крові) та несприятливий прогноз. Паранеопластичний синдром Рейно часто супроводжує злоякісні новоутворення передміхурової залози, яєчників, матки. Шкірні васкуліти виникають на тлі лімфом, васкуліти з ураженням ЦНС — у разі солідних пухлин та лімфопроліферативних захворювань, а есенціальний кріоглобулінемічний васкуліт — за наявності солідних пухлин і метастаз. Призначення ГК з приводу васкуліту зазвичай покращує перебіг гемобластозів.

Синдром Світа (Sweet), якому притаманна швидка відповідь на ГК-терапію, часто виникає при гемобластозах, особливо при гострому та хронічному мієлолейкозі. Синдром Світа — це гострий нейтрофільний дерматоз, що імітує клінічну картину васкуліту. Основними клінічними проявами його є: 1) гострий початок з появою видимих, чітко окреслених, часто болючих вузликів або плям (бляшок) на шкірі кінцівок, шиї, обличчя або тулуба; 2) гарячка; 3) нейтрофільний лейкоцитоз у периферійній крові (у 60 % — понад 10 х 10⁹/л); 4) за даними біопсії — щільні нейтрофільні інфільтрати в дермі без супутнього васкуліту. На поверхні вузликів (бляшок) часто спостерігаються папуловезикули або пустули. Вузлики на нижніх кінцівках зовні інколи можуть нагадувати вузлувату еритему. У деяких хворих шкірні ушкодження розвиваються на місці мікротравм чи уколів (феномен патергії, що також відзначається при хворобі Бехчета та гангренозній піодермії). Рідко до патологічного процесу залучаються суглоби, очі, легені, нирки та печінка. Під час клініко-лабораторних досліджень, крім нейтрофільного лейкоцитозу та лімфопенії, виявляють ознаки анемії, прискорення ШОЕ, підвищення С-реактивного білка (СРБ), α₂-глобулінів. Загалом, синдром Світа зустрічається переважно в жінок віком 30–60 років. Щонайменше в 15–20 % випадків його розвиток пов'язаний із пухлинним процесом. Паранеопластичний синдром Світа частіше зустрічається в чоловіків, ніж у жінок.

Паранеопластичному люпоїдному синдрому притаманне ураження суглобів на тлі полісерозиту, АНА-серопозитивності. Відзначають асоціацію паранеопластичного системного червоного вовчака (СЧВ) із тимомою, лімфогранулематозом, мієломою, раком яєчників, легень та кишечника.

Особливостями ревматичних паранеопластичних синдромів є: 1) хронологічний зв'язок з онкологічним захворюванням; 2) частіший розвиток у похилому віці; 3) асиметричність ураження суглобів; 4) переважне залучення до патологічного процесу нижніх кінцівок; 5) гострий початок; 6) зазвичай відсутність ревматоїдних факторів (РФ) та ревматоїдних вузликів; 7) неспецифічні гістологічні зміни в біоптатах синовії; 8) позитивна динаміка за умови успішного лікування основного захворювання; 9) «повернення» клінічних проявів чи дебют у разі рецидиву чи метастазування пухлинного процесу; 10) резистентність до антиревматичної терапії.

На відміну від справжніх ревматичних захворювань, паранеопластичні синдроми не мають їхньої повної клінічної картини.

Різноманітна за проявами паранеопластична артропатія вимагає виключення численних ревматичних хвороб суглобів, насамперед остеоартриту та РА. Запідозрити латентний перебіг пухлинного процесу необхідно в разі: 1) гострого розвитку асиметричного артриту в пацієнтів похилого віку, особливо за відсутності уражень дрібних суглобів; 2) клінічної картини РА з моноклональною гамапатією; 3) комбінації артриту з пальмарним фасціїтом; 4) синдрому Рейно, що дебютує у віці понад 50 років; 5) лейкоцитокластичного васкуліту з дебютом у віці понад 50 років; 6) відсутності ефекту від призначення ГК і цитостатичної терапії з приводу ревматичного захворювання.

Інші форми псевдоревматичних захворювань як паранеопластичні атропатії зустрічаються дуже рідко.

Від паранеопластичних синдромів слід відрізняти локальні «ревматичні маски» пухлин (наприклад, біль у кістках при плазмоцитомі та хворобі Вальденстрема, пухлиноподібне утворення в підколінній ямці (бурсит або саркома?)).

У хворих на онкологічні захворювання ревматичні синдроми можуть бути не паранеопластичними, а вторинними (наприклад, розвиток подагри при плазмоцитомі та лейкемії). Нарешті, відоме зростання ризику розвитку новоутворення під час проведення цитостатичної терапії (наприклад, при застосуванні циклофосфану або хлорбутину з приводу ревматичних хвороб).

Лікування. Як засоби симптоматичної терапії призначають нестероїдні протизапальні та анальгетичні (трамадолу гідрохлорид) засоби або ГК у разі їх неефективності, що відзначається досить часто. Принципове значення має своєчасне комплексне та етапне лікування основного — онкологічного — захворювання.

Знання особливостей клінічних проявів і перебігу паранеопластичних ревматичних явищ покращує ранню діагностику злоякісного новоутворення й дає змогу вчасно застосувати найбільш адекватні й ефективні методи лікування.