Международный эндокринологический журнал 4(16) 2008

Несмотря на то что диагноз «метаболический синдром» в педиатрической практике еще не имеет повсеместного признания и применения, существование у детей и подростков комплекса клинических проявлений, ассоциированных с резистентностью к инсулину, активно обсуждается [1, 2]. Понятие «метаболического синдрома» объединяет кластер клинических и параклинических признаков, в основе манифестации которых лежит единый патогенетический механизм — снижение чувствительности тканей-мишеней к инсулинопосредованному усвоению глюкозы [3]. Независимо от причин, вызывающих нарушение чувствительности к инсулину, организм стремится компенсировать это состояние путем перестройки секреторной активности гормонпродуцирующего органа — поджелудочной железы (ПЖ).

Критическим временем для начала манифестации метаболического синдрома (МС) является пубертатный период развития человека. Как было показано многими авторами, в подростковом возрасте резистентность к инсулину растет как у больных с сахарным диабетом (СД), так и у лиц без диабета [4, 5]. По данным зарубежных источников, МС наблюдается у 10 % подросткового населения США. Причем у мальчиков-подростков МС развивается в три раза чаше, чем у девушек [6]. Для клинической практики имеет большое значение изучение эволюции комплекса клинических проявлений МС. В этом смысле контингент в возрасте 12–19 лет представляет особый интерес, так как кластер клининических проявлений МС в этом возрасте самым тесным образом связан с инсулинорезистентностью (ИР) и ассоциированным с ней напряжением инкреторной функции ПЖ.

Целью настоящего исследования явился анализ взаимосвязи компонентов МС с уровнем ИР и секреторной функцией β-клеток ПЖ у подростков, имеющих отдельные клинические признаки МС.

Объект и методы исследования

Анализ проводился по результатам клинико-лабораторного обследования 292 мальчиков в возрасте 11–17 лет. В программу клинического обследования входили: оценка физического развития (рост, вес, индекс массы тела, объем талии), темпов полового созревания (стадии пубертата по Таннер), измерение артериального давления (АД), обследование щитовидной железы (ЩЖ).

Принадлежность к группе риска развития МС в подростковом возрасте оценивалась по критериям последнего консенсуса Международной диабетической федерации (IDF) 2007 г. [7].

Пониженная чувствительность к инсулину (НОМА-%S < 100 %) была обнаружена у 91 %, избыточная масса тела или ожирение различной степени тяжести наблюдалось у 83 %, повышенное АД — у 38 %, повышенный уровень триглицеридов (ТГ) — у 36 % и сниженный уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — у 32 %, гипергликемия натощак — у 9 % подростков из обследованной группы.

Показатели липидного спектра: общий холестерин, ТГ и ЛПВП определяли иммуноферментным методом с использованием наборов Biotest (Чехия).

Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови, взятой натощак, определяли иммуноферментным методом (Immunotech, Чехия).

Состояние углеводного обмена оценивали по уровню гликемии. Концентрацию глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидантным методом на аппарате Biosen C-line.

Чувствительность к инсулину и секреторную функцию β-клеток ПЖ оценивали в рамках усовершенствованной модели НОМА-2 (Homeostasis Model Еssessment) с использованием НОМА-калькулятора (HOMA Calculator v. 2.2) [8]. Чувствительность к инсулину (НОМА-%S) и секреторная функция β-клеток (НОМА-%B) приводятся в процентах. За 100 % приняты одноименные показатели, полученные у здоровых испытуемых молодого возраста. Исходными данными были: ИРИ — базальный уровень в сыворотке крови и глюкоза плазмы крови, взятой натощак.

Оценка рисков развития отдельных клинических компонентов МС при различной чувствительности в инсулину и секреторной функции β-клеток ПЖ проводилась на основании подсчета отношения шансов (odds ratio — ОR) [9, 10]. Результаты представлены в виде OR и 95% доверительного интервала (95% CI).

Регрессионный и дисперсионный анализ данных проводился с помощью пакета прикладных программ Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA). Результаты представлены в виде M ± 95% CI. Математическая модель приводится в виде графика нелинейной регрессии [11].

Результаты исследования и их обсуждение

Чувствительность к инсулину тканей-мишеней и секреторная активность β-клеток ПЖ являются звеньями единой системы обмена углеводов. У лиц с нормальной толерантностью к глюкозе эти характеристики взаимосвязаны таким образом, чтобы индекс усвоения глюкозы оставался константой [12]. Математически взаимосвязь индивидуальной чувствительности к инсулину с секрецией инсулина выражается гиперболой [13].

По результатам наших исследований была построена модель взаимосвязи чувствительности к инсулину и секреторной функции β-клеток ПЖ, оцененных в рамках модели НОМА-2. График представлен на рис. 1, где показано, что распределение объектов (мальчиков-подростков) на плоскости этих двух функций имеет вид гиперболы. Большинство объектов находится в области НОМА-%S < 100 % по оси X, что является свидетельством наличия у них различной степени резистентности к инсулину. На оси Y нами выделены три важных участка: НОМА-%B < 50 %, соответствующий пониженной секреторной активности или истощению резервов β-клеток ПЖ; НОМА-%B = 50–100 %, соответствущий нормальной секреторной активности ПЖ; НОМА-%B > 100 %, соответствущий напряжению секреторной активности ПЖ.

Дисперсионный анализ показал статистически значимые различия секреторной активности ПЖ при распределении подростков по принципу чувствительности к инсулину (рис. 2). Как следует из рис. 2, у молодых лиц с клиническими проявлениями МС компенсация пониженной чувствительности к инсулину осуществляется за счет напряжения секреторной функции ПЖ. Однако, как следует из рис. 1, 2, секреторная функция β-клеток ПЖ широко варьирует у лиц с нормальной, а в ряде случаев и повышенной чувствительностью тканей-мишеней к инсулину.

Для достижения цели исследования был проведен анализ ассоциации компонентов МС с чувствительностью к инсулину и секреторной функцией β-клеток ПЖ. Анализ сводился к оценке риска развития клинических проявлений МС, согласно консенсусу IDF [7], в зависимости от чувствительности тканей-мишеней к инсулину и секреторной функции в-клеток ПЖ. Результаты представлены в табл. 1, 2.

Как следует из табл. 1,2 , повышенный уровень ТГ (> 1,7 ммоль/л) и сниженный уровень ЛПВП (< 1,03 ммоль/л) имеют самые высокие значения OR, ассоциированные с пониженной чувствительностью к инсулину и способностью β-клеток компенсировать резистентность к инсулину за счет напряжения секреторной функции ПЖ.

Несмотря на то что повышенное АД (САД > 130 мм рт.ст., ДАД > 85 мм рт.ст.) у подростков с ИР (табл. 2) встречается приблизительно в 2 раза чаще, чем у подростков с нормальной чувствительностью к инсулину, установленные IDF более высокие пороговые значения АД не позволили выявить статистически значимую ассоциацию АД с ИР. Аналогично, можно говорить лишь о тенденции к ассоциации повышенного АД с усилением секреторной активности β-клеток ПЖ.

Как показали наши исследования, гликемия натощак (> 5,6 ммоль/л) статистически значимо ассоциирована с пониженной секреторной функцией β-клеток (HOMA-%B < 50 %) и не зависит от чувствительности к инсулину.

В связи с отсутствием в настоящий момент возрастных норм по объему талии для украинской популяции мы не рассматривали такой диагностический компонент МС, как объем талии. Однако следует отметить, что в выборке мальчиков-подростков избыточной массой тела и ожирением различной степени страдали 83 % обследованных. В контексте поставленных нами задач схема причинно-следственных связей, возникающих при формировании МС, может быть представлена следующим образом (рис. 3).

В иерархии параклинических и клинических проявлений МС ожирение является самостоятельным фактором развития резистентности к инсулину. Опираясь на наши предыдущие исследования, можно с уверенностью сказать, что эти эффекты связаны с повышенным содержанием лептина в крови вследствие его гиперпродукции белой жировой тканью [14]. Однако ожирение не всегда является причиной снижения чувствительности тканей-мишеней к инсулину. Как было показано рядом авторов, при моногенных формах ожирения, сопровождающихся лептинодефицитными состояниями, могут и не наблюдаться такие клинические проявления МС, как повышенное АД [15]. С другой стороны, при моногенном ожирении из-за повышенного аппетита происходит быстрое истощение секреторных резервов ПЖ даже при нормальной чувствительности к инсулину [16]. Мы не исключаем, что такие пациенты могли попасть и в нашу выборку.

Выводы

1. Уровни ТГ(> 1,7 ммоль/л) и ЛПВП (< 1,03 ммоль/л) в сыворотке крови ассоциируются с пониженной чувствительностью к инсулину и являются самыми надежными диагностическими критериями МС у мальчиков-подростков.

2. Уровень артериального давления (САД > 130 мм рт.ст., ДАД > 85 мм рт.ст.) не обладает высокой специфичностью к инсулинорезистентности и может иметь дополнительное значение при диагностике МС в подростковом возрасте.

3. Уровень гликемии натощак (> 5,6 ммоль/л) ассоциирован с секреторным потенциалом β-клеток и может иметь дополнительное значение при диагностике МС, особенно у лиц с пониженной секреторной функцией поджелудочной железы.

4. Объем талии как диагностический компонент МС в подростковом возрасте требует дополнительных уточнений возрастных популяционных норм.