Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 1(19) 2009

Вернуться к номеру

Эффективность интенсивного контроля глюкозы относительно макрососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа под вопросом

Авторы: Полторак В.В., Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, г. Киев

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати

Многие эпидемиологические исследования, проведенные в различных популяциях, показали прямую взаимосвязь между уровнями глюкозы и кардиоваскулярной патологией (КВП), но важнейшие клинические исследования не смогли обнаружить значимого уменьшения кардиоваскулярных событий благодаря хорошему гликемическому контролю. Поэтому требовалось проведение клинических исследований с корректным дизайном, которые позволили бы определить, является ли взаимосвязь между КВП и уровнями глюкозы чем-то большим, нежели только прямой ассоциацией.

В текущем году получены результаты трех рандомизированных масштабных исследований (ADVANCE, ACCORD и VADT), посвященных решению именно этой задачи: может ли интенсивная терапия, ставящая целью достижение близких к нормальным или нормальных уровней гликированного гемоглобина (HbA1c), уменьшить кардиоваскулярные (КВ) события у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, которые уже имели установленную КВП или дополнительные кардиоваскулярные факторы риска?

8 февраля 2008 года разработчиками была остановлена часть большого рандомизированного контролируемого исследования ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), изучающего влияние глюкозопонижающей терапии у больных СД 2-го типа с высоким риском КВП, в связи с опасениями по поводу безопасности. Исследование проводилось в 77 клинических центрах США и Канады, в него вовлечен 10 251 больной СД 2-го типа (женщин — 38 %) с уровнями HbA1c от 7,6 до 8,9 %, в возрасте 40–82 лет, с признаками КВП (у 35 % пациентов до начала исследования отмечены КВ-события) и анатомическими доказательствами выраженного атеросклероза, альбуминурией, гипертрофией левого желудочка или не менее чем с 2 дополнительными факторами риска КВП (дислипидемия, гипертензия, ожирение, курение).

Уменьшение HbA1c до 6,4 % в группе интенсивного контроля глюкозы по сравнению с 7,5 % в группе пациентов, получавших стандартную терапию (абсолютное снижение соответственно на 1,4 и 0,6 %), было достигнуто в течение 4 месяцев после рандомизации. Частично исследование было предназначено для проверки гипотезы, можно ли с помощью интенсивного контроля глюкозы (HbA1c < 6 %) уменьшить риск КВ-событий по сравнению со стандартным лечением, обеспечивающим снижение HbA1c до 7–7,9 % (медиана HbA1c до начала исследования для всех пациентов составляла 8,1 %). Совершенно неожиданно в группе интенсивного контроля глюкозы в течение амбулаторного периода наблюдения, продолжавшегося 3,5 года, увеличилась смертность по сравнению с группой стандартной терапии (соответственно 257 и 203 умерших, отношение риска (ОР) 1,22; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,46; Р = 0,04) и отсутствовало существенное снижение частоты основных кардиоваскулярных событий (нефатальный инфаркт, инсульт). Следует отметить, что смертность пациентов в обеих группах была более низкой по сравнению с установленной в эпидемиологических исследованиях подобных больных. По сравнению с группой стандартной терапии в группе интенсивного контроля относительное увеличение смертности составило 22 %, абсолютное увеличение — 1 % с подобными различиями в смерти от кардиоваскулярных причин (2,6 vs 1,8 %; ОР 1,35; 95% ДИ 1,04–1,76; Р = 0,02). Это увеличение смертности эквивалентно 1 дополнительной смерти на каждые 95 пациентов. Причины такого неожиданного наблюдения остаются неизвестными, не исключена роль более высокой частоты гипогликемий (Р < 0,001) в группе интенсивного контроля (гипогликемии, как известно, связаны с увеличенным риском внезапной смерти в результате сердечной аритмии), а также использования отдельных препаратов, включая розиглитазон.

Однако анализ результатов исследователями ACCORD не дал возможности определить специфическую причину увеличения смертности среди пациентов группы интенсивного контроля. Учитывая малые различия в количестве смертей между группами, этот вопрос труден для решения, однако высказывается мнение, что нерациональное использование инсулина в группе интенсивного контроля, вызвавшее более частую (Р < 0,001) существенную прибавку в весе (более 10 кг), могло быть скорее повреждающим, чем благоприятным фактором в группе больных СД 2-го типа, которые уже имели высокий риск развития КВП (I. Idris, 2008). Следует подчеркнуть, что разработчики не считают возможным экстраполировать полученные результаты на больных СД 2-го типа, которые не имеют КВП или дополнительных кардиоваскулярных факторов риска. Вместе с тем они акцентируют внимание на том, что их результаты идентифицируют ранее не признанный вред интенсивного снижения глюкозы у больных СД 2-го типа с высоким риском и высокими уровнями HbA1c. Этот вред, по мнению разработчиков, может быть связан или с используемыми подходами к быстрому снижению уровней HbA1c, или с уровнями, которые были достигнуты.

Особого внимания заслуживают два других исследования (ADVANCE и VADT), согласно результатам которых также не наблюдалось снижения общей смертности и кардиоваскулярных событий при помощи интенсивного гликемического контроля у больных СД 2-го типа с высоким риском, однако не было и повышения смертности. Более того, результаты ADVANCE свидетельствует о снижении микрососудистых осложнений (за исключением ретинопатий) в группе интенсивного контроля.

В исследование VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) был вовлечен 1791 американский ветеран (мужчин — 97 %) в возрасте около 60 лет к началу исследования, продолжавшегося 7,5 года.

Исследованная популяция являлась популяцией с высочайшим риском относительно как уровня HbA1c (в среднем 9,5 % по сравнению с 6 % в норме), так и КВП (40,4 % пациентов имели события до начала исследования, 80 % — гипертоническую болезнь, более 50 % больных — нарушение липидного профиля, преобладающее большинство пациентов были тучными).

В исследование включены только больные СД 2-го типа, которые получали так называемую простую терапию, ставшую уже неэффективной. У них были неприемлемые уровни HbA1c на максимальных дозах по крайней мере одного перорального антидиабетического препарата и/или инсулина.

Структура важнейших конечных точек включала: инфаркт миокарда, инсульт или смерть от КВП; тяжелую застойную сердечную недостаточность; хирургическое вмешательство (реваскуляризационная хирургия) на мозге, сердце или конечностях, ампутацию в связи с сосудистой недостаточностью и неоперабельную сосудистую болезнь. В исследовании VADT не было найдено значимых преимуществ влияния контроля глюкозы на любой из отдельных компонентов, все конечные точки были похожими, за исключением кардиоваскулярной смерти, очень слабое, незначимое увеличение которой отмечалось в группе интенсивного контроля.

К началу исследования большинство пациентов получало 2–3 пероральных препарата плюс инсулин. Розиглитазон наиболее часто назначали в первый год: 85 % больных в группе интенсивного контроля и 78 % пациентов — в группе стандартной терапии, однако в связи с избыточным увеличением массы тела или развившимися отеками к третьему году его назначение было несколько уменьшено (72 % пациентов в группе интенсивного контроля и только 62 % — в группе стандартной терапии). Метформин был наиболее широко используемым препаратом у тучных пациентов (в первый год у 75 % больных группы интенсивного контроля и у 71 % — группы стандартной терапии, к пятому году его назначение уменьшалось в группах интенсивного контроля и стандартной терапии — до 60 и 55 % соответственно). Глимепирид первоначально использовался только у худых пациентов (85 % больных были тучными), но затем его использование увеличивалось: к пятому году его получали 55 % больных в группе интенсивного контроля и 45 % — в группе стандартной терапии. В целом использование инсулина и глимепирида с годами увеличивалось. Очень важно, что не отмечалось увеличения смертности, связанной с использованием любого препарата, включая розиглитазон.

После окончания исследования было отмечено значимо меньшее количество КВ-событий в обеих группах, чем прогнозировалось (650 и 700 событий соответственно), в действительности же в группах стандартной терапии и интенсивного контроля их было соответственно 263 и 231. По мнению авторов, это было связано с прекрасным контролем кровяного давления и липидного профиля в обеих группах (давление 127/70 мм рт.ст., липидный контроль на уровне рекомендаций АДА или даже ниже). Это позволило очень корректно оценить возможные выгоды интенсивного гликемического контроля (различие в уровнях HbA1c 1,5 %) и сделать вывод, что не было значимой разницы в количестве смертей между группами. С помощью интенсивного гликемического контроля у больных СД 2-го типа не достигнуто значимого уменьшения важнейших конечных точек — специфицированных для КВ-событий — в этой популяции. На основании этого сделано логичное заключение, что если уменьшены все другие факторы риска КВП, то HbA1c является более сильным маркером для микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии и невропатии), чем для макрососудистых осложнений, таких как инфаркт и инсульт.

По мнению директора отдела исследований диабета проф. C. Duckuorth, полученные результаты «не могут быть применены к ранней терапии более молодых пациентов с недавно возникшим диабетом». Проф. С. Duckuorth считает, что «для получения значимых преимуществ интенсивного контроля глюкозы относительно уменьшения кардиоваскулярного риска вы должны это делать рано. Если вы имеете дело с популяцией, в которой уже есть множественные факторы риска или предсуществующая КВП и долговременный плохой контроль глюкозы, то вы не можете ожидать преимуществ от контроля глюкозы за короткое время. Вы не можете ожидать чудес».

В исследовании ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) было показано отсутствие как благоприятного, так и неблагоприятного влияния на смертность интенсивного гликемического контроля у больных СД 2-го типа. Следует подчеркнуть широкомасштабность этого исследования: оно охватило 11 140 пациентов (мужчины — 57 %), средний возраст — 66 лет, средняя длительность диабета — 8 лет. В исходном состоянии у 32 % пациентов была макрососудистая и у 10 % больных — микрососудистая болезнь, включая макроальбуминурию, пролиферативную ретинопатию, ретинальную фотокоагуляцию или макулярный отек. Среднее артериальное давление в исходном состоянии 145/81 мм рт.ст., средний уровень HbA1c 7,5 %. Следует сказать, что в ветви исследования по изучению эффектов гликемического контроля (медиана наблюдений 5 лет) установлено следующее: в группе стандартной терапии отмечено небольшое снижение HbA1c до 7,3 % в первые 6 месяцев с отсутствием его существенных изменений в течение оставшегося периода наблюдений. Группа интенсивного контроля получала гликлазид при рандомизации, HbA1c снижался до 7,0 % в первые 6 месяцев и продолжал снижаться на протяжении 36 месяцев, достигая мишеневого уровня 6,5 %. Среднее различие в уровнях HbA1c между группой интенсивного гликемического контроля и группой стандартной терапии на протяжении периода наблюдения составило 0,7 %. Следует отметить, что использование основных классов пероральных антидиабетических препаратов было выше в группе интенсивного контроля, как и использование инсулина (табл. 1). Интенсивный контроль гликемии заметно (относительное снижение — 10 %) уменьшал частоту объединенных макро- и микрососудистых событий (18,1 vs 20,0 %; ОР 0,90; 95% ДИ 0,82–0,98; Р = 0,01). Но при этом отсутствовало влияние на главные макрососудистые события — нефатальный инфаркт и инсульт, кардиоваскулярную смерть (ОР для интенсивного контроля 0,94; 95% ДИ 0,84–1,06; Р = 0,32), как и смерть от любой причины (ОР для интенсивного контроля 0,93; 95% ДИ 0,83–1,06; Р = 0,28). Интенсивный гликемический контроль достоверно уменьшал главные микроваскулярные события (на 14 %), и, как и в ветви исследования по контролю кровяного давления, основное улучшение микроваскулярных событий было связано с уменьшением числа новых случаев нефропатии или ухудшения существовавших, новые случаи микроальбуминурии также достоверно уменьшались. Отсутствовал, однако, эффект на ретинопатию. Тяжелые гипогликемии, хотя и нечастые, были более распространены в группе интенсивного контроля (2,7 vs 1,5 %; ОР 1,86; 95% ДИ 1,42–2,40; Р < 0,001). Таким образом, стратегия интенсивного гликемического контроля, включавшего гликлазид (модифицированное выделение, а именно препарат длительного действия) и другие антидиабетические препараты, необходимые для снижения HbA1c до уровня 6,5 % (табл. 1), вызывала 10% относительное уменьшение объединенных главных макро- и микрососудистых событий, главным образом как следствие 23% относительного уменьшения нефропатии.

Особого внимания заслуживает часть исследования ADVANCE, в которой изучалось влияние дополнительного введения двух антигипертензивных препаратов (фиксированная комбинация ингибитора АПФ и диуретика — периндоприла и индапамида) в группе интенсивного контроля. Отмечено снижение систолического кровяного давления на 6 мм рт.ст. и диастолического — на 2 мм рт.ст. по сравнению с плацебо, среднее давление составило 135/85 мм рт.ст. Объединенная частота макро- и микрососудистых событий уменьшалась при использовании указанной комбинации на 9 %, при этом уменьшение этих осложнений по отдельности (соответственно 8 и 9 %) не было статистически значимым, однако кардиоваскулярная смертность и все случаи смерти уменьшались значимо. Следует отметить, что снижение числа макрососудистых событий было в основном связано с уменьшением коронарных, а не цереброваскулярных событий, а уменьшение микрососудистых событий было обусловлено уменьшением развития новых случаев нефропатии, как и ухудшения существующих, а также достоверным уменьшением новых случаев микроальбуминурии.

Результаты ADVANCE в части контроля кровяного давления очень напоминают результаты MICRO-HOPE (3577 больных СД получали рамиприл или плацебо; было показано достоверное уменьшение основных макрососудистых составляющих — инфаркта миокарда, инсульта или кардиоваскулярной смерти). Клиническая перспектива результатов ADVANCE в части контроля кровяного давления заключается в поддержке использования диуретиков как препаратов второй линии в добавление к ингибиторам АПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина ІІ у больных сахарным диабетом.

Результаты раздела ADVANCE по изучению эффектов интенсивного гликемического контроля убеждают в том, что постепенная интенсификация антидиабетической терапии, обеспечивающая снижение HbA1c от 7,5 % до целевого уровня 6,5 %, ассоциирована с уменьшением поражения почек без неблагоприятного влияния на макрососудистые события или смертность. Полученные данные дополняют результаты UKPDS. По мнению участника исследовательского коллектива ADVANCE Dr. Fisher (сентябрь 2008), возможно, разочаровывающие результаты — отсутствие снижения макрососудистых событий в группе интенсивного гликемического контроля — не исключают вероятности благоприятного эффекта при достижении больших различий в уровнях HbA1c по сравнению с группой стандартного контроля (в последней наблюдалось небольшое улучшение гликемического контроля). Можно согласиться с Dr. Fisher, что результаты ADVANCE относительно контроля кровяного давления и гликемии не являются большим научным прогрессом по сравнению с результатами вышеприведенных веховых исследований (UKPDS, MICRO-HOPE). Однако результаты ADVANCE и других исследований, обосновывающие возможность достижения новых более низких мишеневых уровней гликированного гемоглобина и кровяного давления (при условии сохранения безопасности), действительно могли бы быть большим клиническим и социальным продвижением вперед при их внедрении, особенно за счет обеспечения снижения частоты болезни почек диабетического генеза.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что отсутствие снижения кардиоваскулярных событий, верифицированное в трех исследованиях (ADVANCE, ACCORD и VADT), проведенных на больных СД 2-го типа с высоким кардиоваскулярным риском, не может быть экстраполировано на больных СД 2-го типа с небольшой длительностью последнего, как и на лиц с доклиническими стадиями заболевания, решение этих проблем требует проведения дальнейших долгосрочных исследований. В связи с этим с большим интересом ожидаются результаты проводимого сейчас исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) (n = 12 612, длительность 5 лет, 600 центров в более чем 40 странах). Это исследование является важным шагом вперед для решения многих вопросов, стоящих как перед клиницистами, так и перед медицинским сообществом, определяющим движение в эру превентивной медицины.

Объект исследования: лица с повышенным уровнем глюкозы натощак, ухудшенной толерантностью к глюкозе или ранними стадиями СД 2-го типа, имеющие повышенный риск кардиоваскулярных событий (не менее одного фактора риска к началу исследования: микроальбуминурия, левожелудочковая гипертрофия, инфаркт миокарда в прошлом).

Цели: обеспечить новые данные об эффекте базального инсулина (Лантус) относительно уменьшения кардиоваскулярного риска (инфаркт миокарда или инсульт) при безопасном достижении тощаковой нормогликемии (≤ 5,3 ммоль/л) как у больных с диабетом, так и у лиц с предиабетом; определить возможность уменьшения общей смертности, частоты диабетических микрососудистых осложнений или замедления темпа прогрессирования манифестного СД 2-го типа у лиц с повышенным уровнем глюкозы натощак или сниженной толерантностью к глюкозе. Будет также определено, можно ли с помощью этиловых эфиров ω-3-полиненасыщенных жирных кислот (омакор) уменьшить кардиоваскулярную смерть по сравнению с плацебо.

Рациональность исследования ORIGIN обосновывается доказательствами, что базальная инсулинотерапия имеет существенные метаболические преимущества за пределами гликемического контроля, включая снижение уровня свободных жирных кислот, уменьшение маркеров риска КВП и тромбогенеза, улучшение кровотока в миокарде. Гипотеза исследования ORIGIN заключается в том, что в части популяции с высоким риском КВП (дисгликемия — повышенная глюкоза натощак и нарушенная толерантность к глюкозе, СД 2-го типа короткой длительности) можеть быть достигнуто снижение риска кардиоваскулярных событий (инфаркт миокарда и инсульт) безопасно путем использования инсулина гларгин для нормализации метаболического паттерна с предположительно низким риском гипогликемий и других побочных эффектов самой терапии.

Кроме того, в исследовании ORIGIN будет определено, может ли терапия гларгином уменьшить общую смертность, частоту диабетических микрососудистых осложнений (ретино-, нефро- и невропатий), как и замедлить прогрессирование повышенного уровня глюкозы в крови натощак и нарушенной толерантности к глюкозе при манифестном диабете.


Список литературы

1. The ADVANCE Collaborative Group // New Engl. Journal Med. — 2008. — 358. — 2560-72.

2. The ORIGIN Trial Investigators // American Heart Journal. — Volume 155, № 1.

3. Dluhy, McMahon. Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials // New Engl. Journal Med. — 2008 June. — 358. — 24.

4. Harlam M. Krumholz, Thomas H. Lee. Redefining Quality — Implications of Recent Clinical Trials // New Engl. Journal Med. — 2008 June. — 358. — 24 (www.nejm.org_ <outbind://2/www.nejm.org>)

5. Intense Blood Glucose Control Yields no Significant Effect on CVD Reduction in VA Diabetes Trial. ADA 68th Annual Scientific Sessions.

6. Miles Fisher. Advance in diabetes care // Pract. Diab. Int. — 2008 September. — Vol. 25, № 7.


Вернуться к номеру